专利名称：用于治疗细菌感染的稠合、螺环杂芳族化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型取代杂环、其药物组合物及使用方法。此外，本发明涉及治疗细菌感染的治疗方法。
背景技术：
国际微生物和感染疾病界持续表达了以下严重关注抗菌耐药性的继续演化会导致目前可用的抗菌剂对其无效的菌株。这种事件的后果能具有相当大的发病率和死亡率。 通常，细菌病原体可以分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。具有抵抗革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体两者的有效活性的抗生素化合物通常被认为具有广谱活性。革兰氏阳性病原体受到特别关注，这是因为抗性株的发展一旦形成，就难以治疗并且难以从医院环境中根除。此类菌株的实例是甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) (MRSA)、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素而才药月市炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)禾口多重而 药性獎肠球菌(Enterococcus faecium)。耐药性正在以稳定的速率提高，使得许多药剂在治疗革兰氏阳性病原体上无效。此外，对用于治疗由革兰氏阴性菌株(包括流感嗜血杆菌(H. influenzae)和卡他莫拉菌(Mcatarrhalis))引起的上呼吸道感染的诸如β _内酰胺、喹诺酮和大环内酯的药物的耐药性也在增加。此外，医院革兰氏阴性病原体如铜绿脓假单胞菌O^eudomonas aeruginosa)由于耐药性的发展而难以治疗。从而，为了克服广泛传播的多重耐药性生物体的威胁，持续需要开发新的抗菌剂。脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是控制细胞中DNA的拓扑状态的II型拓扑异构酶家族的成员(Champoux, J. J. ；2001. Ann. Rev. Biochem. 70 :369-413)。II 型拓扑异构酶利用来自三磷酸腺苷(ATP)水解的自由能来通过如下步骤改变DNA的拓扑结构在该DNA中引入瞬时双链断裂，催化链通过(strand passage)该断裂并重接该DNA。DNA促旋酶是细菌中的必需和保守酶，并在将负超螺旋引入DNA的能力方面在拓扑异构酶中是独特的。这种酶由gyrA和gyrB编码的两个亚单位组成，形成AJ2四聚复合体。促旋酶(GyrA)的A亚单位参与DNA断裂和重接并含有保守酪氨酸残基，所述保守酪氨酸残基在链通过过程中形成与DNA的瞬时共价连接。B亚单位(GyrB)催化ATP的水解，并且与A亚单位相互作用，以将来自水解的自由能翻译为酶的构象变化，所述构象变化能使链通过和DNA重接。细菌中的另一保守和必需的II型拓扑异构酶，称为拓扑异构酶IV，其主要负责分离复制中产生的相连的闭环状细菌染色体。这种酶与DNA促旋酶密切相关，并且具有由与 Gyr A和Gyr B同源的亚单位形成的类似四聚物结构。在不同细菌种类中促旋酶和拓扑异构酶IV之间的总体序列一致性高。因此，靶向细菌II型拓扑异构酶的化合物具有抑制细胞中两种靶(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)的潜力；如同现有喹诺酮抗菌剂的情形(Maxwell， Α. 1997，Trends Microbiol. 5 :102-109)。靶向DNA促旋酶的抗菌剂已在本领域中充分确定，包括实例如喹诺酮类和香豆素类。喹诺酮(例如环丙沙星)是广谱抗菌剂，其抑制该酶的DNA断裂和重接活性，并捕获与 DNA 共价复合的 GyrA 亚单位(Drlica，K. ^P X. Zhao, 1997,Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61 377-39 。这类抗菌剂的成员还抑制拓扑异构酶IV，因此，这些化合物的主要靶在不同种类中变化。虽然喹诺酮类是成功的抗菌剂，但是主要由靶(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)内突变产生的耐药性在几种生物体中正变成为越来越严重的问题，所述生物体包括金黄色葡萄球菌(S. aureus)禾口月市炎链球菌(Streptococcus pnuemoniae)在内(Hooper, D. C. , 2002, The Lancet Infectious Diseases 2:530-538)。另外，喹诺酮类作为一类化学物质，受到有毒副作用的影响，包括妨碍其用于儿童的关节病(Lipsky，B. A.和Baker，C. Α. , 1999, Clin. Infect. Dis. 28 :352-364)。此外，已援引心脏毒性的可能性(如由QTc间隔延长所预测的)作为喹诺酮类的毒性考虑。存在DNA促旋酶的几种已知天然产物抑制剂，所述抑制剂与ATP竞争以结合GyrB 亚单元(Maxwell, Α.禾口 Lawson，D. Μ. 2003，Curr. Topics in Med. Chem. 3 :283-303)。香豆素是从链霉菌属(Str印tomyces spp.)分离的天然产物，其实例有新生霉素、氯新生霉素和香豆霉素Al。虽然这些化合物是DNA促旋酶的有效抑制剂，但是由于其在真核生物中的毒性和在革兰氏阴性细菌中的弱穿透，它们的治疗用途受到限制(Maxwell，Α. 1997， Trends Microbiol. 5 :102-109)。靶向GyrB亚单位的另一天然产物类化合物是环噻利定(cyclothialidines)，它是从菲律宾链霉菌(Sti^ptomyces filipensis)中分离的 (ffatanabe, J.等人，1994，J. Antibiot. 47 32-36)。尽管环噻利定对DNA促旋酶具有有效的活性，但它是仅对一些真细菌物种显示活性的弱抗菌剂(Nakada，N，1993，Antimicrob. Agents Chemother. 37 :2656-2661)。发明概述本发明涉及式(I)化合物
权利要求
1.
2.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A环为稠合的吗啉，其中所述稠合的吗啉任选被一个或多个R4取代；和 R4为 C1-6焼基。
3.权利要求1或2中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中 W 为-O-；XSC-H; Y为C-R3 ；和 R3为卤素。
4.权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1 选自 CV6 烷基、3 至 5 元碳环基、5 或 6 元杂环基、-ORla, -SRla, -N(Rla)2, -N(Rla)C(O) Rlb、-C (0) N(Rla) 2、-C (0) Rlb、-C (0) 2Rla、-C (0) N(Rla) 2、-C (0) N(Rla) (ORla)和-S (0) 2Rlb，其中所述Cp6烷基、3至5元碳环基和5或6元杂环基任选在碳上被一个或多个Rki取代，其中所述 5或6元杂环基的任何-NH-部分任选被Riw取代；Rla每次出现时独立地选自H、C1^6烷基、3至5元碳环基和5或6元杂环基，其中所述 CV6烷基、3至5元碳环基和5或6元杂环基每次出现时任选且独立地被一个或多个Rw取代，其中所述5或6元杂环基的任何-NH-部分任选被Riw取代；Rlb每次出现时独立地选自C^6烷基和4至6元杂环基，其中所述CV6烷基和4至6元杂环基任选且独立地在碳上被一个或多个Rw取代，其中所述4至6元杂环基的任何-NH-部分任选被Riw取代；R10每次出现时独立地选自卤素、-CN、C1^6烷基、3至6元碳环基、5或6元杂环基、-OR1 -SRicia、-N(Ricia) 2、-N(R10a) C (0) Ricib、-C (0) 2R10\ -C (0) N(Ricia) 2，其中所述 C1^ 烷基、3 至 6 元碳环基和5或6元杂环基每次出现时任选被一个或多个Ra取代，其中所述5或6元杂环基的任何-NH-部分任选被Ra*取代；R10*每次出现时独立地选自C1^烷基和-C (0) Rltlb ；Rltla每次出现时独立地选自H和Cp6烷基，其中所述CV6烷基每次出现时任选且独立地被一个或多个Ra取代；Rltlb为Cp6烷基；Ra每次出现时独立地选自卤素、-CN和-ORm ；其中R1如上所述，且
5.
6.权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
7.权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人内治疗细菌感染的药物中的用途。
8.在温血动物如人内治疗细菌感染的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给药至所述动物。
9.权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物如人内治疗细菌感染。
10.药物组合物，其包括权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.制备权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(Al)化合物式(Al)
12.制备权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(Α； )化合物
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、采用它们治疗细菌感染的方法及它们的制备方法。
文档编号A61K31/535GK102245605SQ200980151645
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月13日 优先权日2008年10月14日
发明者F·周, G·S·巴萨拉布, K·巴维安, M·R·高拉瓦拉姆, S·I·豪克 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司