专利名称：用于缓解唾液分泌过少和提供口腔舒适的组合物和方法
技术领域：
本发明的技术领域为缓解或治疗与唾液分泌过少相关的症状和/或提供口腔舒适的组合物和方法。
背景技术：
唾液分泌过少和口腔干燥(通常称为“ 口干”)在多类人群中较为普遍，且尤其在服用多种药物(例如，化学治疗剂、抗组胺剂、抗抑郁剂、利尿剂，等)的老年患者和饮用过多咖啡或酒精的个体中。口腔干燥还经常在患有内分泌病症，营养不良，脸、颈和头的神经损伤，甚至紧张的患者中出现。最典型地，诊断为患有口腔干燥的患者，包括患有Sjogren's 综合征的患者，将具有显著减少的唾液流量(flow)和体积，通常也与唾液的化学变化相关，这些都经常表现出多种症状，包括口臭，粘稠和线状唾液，，味觉改变，和在一些情况下讲话困难或吞咽困难。在更严重的情况下，口腔干燥也与口腔感染、溃疡或沿着嘴角的组织破裂相关。非Sjogren’ s或类风湿性/炎性疾病患者更有可能具有与显著的唾液缺乏相关的间断不适。所有唾液分泌过少情形中有80%直接归因于使用已知与中枢神经系统相互作用的处方药物或非处方药物(over the counter medications)。然而，甚至健康个体也经历唾液分泌过少，其通常与高压力、身体疲劳，或激素的日间作用相关。例如，许多个体在睡眠时经历唾液分泌过少，因为咀嚼和对唾液腺的一般刺激在此时减少。尽管大多数人忽视暂时的唾液分泌过少，但如果可能的话优选避免这种情况。总体口腔舒适与充足的唾液相关， 以产生软组织的湿润、润滑、水合的感觉，且能够移动舌和讲话、吞咽和咀嚼却没有不适。健康成年人的平均流速通常公认为约每分钟1. 5ml。当个体的唾液排出量下降至他们正常流量的约50%时，他们更可能觉察唾液分泌过少及其对他们口腔舒适的影响。已知有许多组合物和方法用于治疗口腔干燥。例如，美国专利4，980，177教导了使用进一步包含亲水性化合物的咀嚼胶的机械刺激。类似的，美国专利4，997，654教导了具有较高木糖醇含量的咀嚼胶制剂促进唾液分泌，美国专利6，656，920教导了在组合物中使用二糖以治疗口腔干燥。或者，如美国专利4，820，506所述，使用有机酸化剂和甜味剂以促进唾液产生和/或流量。类似的，WO 89/09594教导了在控释咀嚼胶制剂中使用有机酸， 且美国专利申请2006/0204551教导了食用酸和麻刺感觉的协同组合以促进唾液分泌。尽管这些组合物会对患者提供至少一些缓解，但仍存在一些缺点。例如，通常不建议使用咀嚼胶过夜，因此经常限制为白天使用。而且，尤其当使用酸时，延长的接触时间会导致至少部分牙齿脱矿质。为避免至少一些这些问题，在营养上可接受的和化学限定的化合物可如美国专利申请2007/0128284所述给药，其中含硫抗氧化剂如N-乙酰基半胱氨酸与聚合碱(polymeric base)组合，或如美国专利申请2004/0076695所述，其中在多种组合物中使用 ω_3脂肪酸。在其他已知组合物中，使用过氧化的脂质(典型为植物油)和二氧化硅缓解口腔干燥，如美国专利申请2006/0078620中教导。在其它已知方法中，可使用甘油以改善口干症状，如美国专利申请2009/(^63467Α1所述。其他已知组合物包括以下那些，其中使用一些植物提取物以配制组合物治疗口腔干燥，如美国专利4，938，963(北美圣草(Yerba Santa)提取物)和6，746，697 (Heliopsis Longipes提取物)所述。其它已知组合物和方法描述于 WO 2007/092811。尽管至少一些组合物会提供患者的暂时缓解，但仍存在缺点。例如，一些化合物 (甚至一些植物提取物)的化学稳定性存在问题。而且，且取决于具体制剂，所得效果相对弱，因此需要重复给药和/或高浓度的活性成分，这可能由于差的味觉或溶解性而禁止的。因此，尽管本领域已知减少口腔干燥症状的多种组合物和方法，仍然需要提供改进的组合物和方法以缓解与口腔干燥相关的症状，并促进一般人群中的总体口腔舒适/感觉。发明概述提供根据本发明的组合物和方法以减少或甚至消除一种或多种与唾液分泌过少或口腔干燥相关的症状(其可为药物诱导的，由于Sjogren' s综合征、年龄，或其它状况)，其中特别优选的组合物和方法将使用一种，且最优选至少两种植物提取物。最优选的一种提取物从果实和/或种子(例如，葡萄(grape)、蔓越莓(cranberry)、蓝莓(blue berry)、黑莓(black berry)等)分离，另一种从柑橘属水果(citrus fruit)(例如， WW (lemon)、 (orange) > (Iim) ,ff^tt (grapefruit) > (tangerine) > ttf Iil (mandarin orange)、丑橘(ugli fruit)等)分离。在特别优选的方面，这两种提取物为提取物(例如，葡萄籽提取物和柠檬提取物)的协同组合。另一方面，提出了根据本发明主题的组合物将包含有效降低与唾液分泌过少或口腔干燥相关的至少一种症状的浓度的(优选天然存在的)原花色素。因此，在本发明主题的一个方面，提供了缓解一种或多种症状(例如，口干，口臭， 唾液增稠，味觉改变，讲话困难或吞咽困难)的方法，该症状与唾液分泌过少相关，在该方法的一步中，配制用于口腔给药的局部用组合物，其中该组合物包含有效缓解症状的浓度的原花色素和/或葡萄籽提取物。在另一步骤中，得到指示原花色素和/或葡萄籽提取物缓解症状的测试结果，且在另一步骤，该组合物与该测试结果一起提供给消费者。在最优选的方面，该局部用制剂为口腔清洗剂、牙膏、溶解条(dissolving strip) 或锭剂，和/或该原花色素作为作为植物提取物(通常作为覆盆子提取物(bilberry extract)、蔓越莓提取物、黑加仑提取物(black currant extract)、红茶提取物(black tea extract)，和/或花楸果提取物(chokeberry extract)的部分)的部分掺入局部用制剂。尽管提出了原花色素和/或葡萄籽提取物的多种浓度，特别合适的浓度相对低且通常等于或小于局部用组合物的Iwt%。进一步，通常优选该局部用组合物进一步包含有机酸或柑橘属水果的提取物(例如，柠檬提取物)，其最优选以协同的量存在。关于测试结果，优选该测试结果证实原花色素和/或葡萄籽提取物的体外M3受体激动剂活性，或该测试结果证实人唾液流量的体内增加。
另一方面，本发明人还提出了口腔护理产品以向患唾液分泌过少症状(例如，口干、口臭、唾液增稠、味觉改变、以及讲话困难或吞咽困难)的人提供口腔舒适。最优选地， 该产品包括组合物，该组合物包含以有效缓解与唾液分泌过少相关的症状的浓度作为催涎活性成分的原花色素、葡萄籽提取物和/或证实具有M3受体激动剂活性的植物提取物。优选地，该组合物配制用于口腔局部给药。如上所述，通常优选该口腔护理产品配制为口腔清洗剂、牙膏、溶解条、凝胶、托盘中的凝胶(gel in a tray)、喷雾剂、非溶解条(non-dissolving strip)、贴剂、绷带 (bandage)或锭剂，和/或该原花色素作为提取物的部分掺入该组合物，该提取物选自覆盆子提取物、蔓越莓提取物、黑加仑提取物、红茶提取物和花楸果提取物。无论来源是什么，进一步优选该原花色素和/或葡萄籽提取物存在的浓度等于或小于局部用组合物的lwt%。 当需要时，该组合物可进一步包含有机酸或柑橘属水果的提取物。根据本发明的以下优选实施方案的详细描述，本发明各个目的、特征、方面和优点将是显然的。
图1描述了局部施用根据本发明主题所选的提取物前后的体内唾液产生(按重
量)O图2描述了局部施用根据本发明主题所选的提取物前后的体内唾液产生(按体积)。图3描述了局部施用根据本发明主题所选的提取物前后的体内唾液pH。图4描述了根据本发明主题，体外使用所选的提取物对M3受体刺激的剂量-效应结果。
发明内容
本发明人已发现可向个体提供口腔舒适，且特别是向患有一种或多种与 Sjogren' s综合征、口腔干燥或唾液分泌过少相关的症状的个体提供，其通过给药组合物，该组合物包含葡萄籽提取物、原花色素和/或包含活化唾液腺中M3受体的成分的植物提取物。在本发明主题的优选方面，该原花色素作为植物提取物的部分提供，且任选将柑橘属水果提取物和/或有机酸添加至组合物。最典型地，该组合物配制用于向粘膜进行口腔局部给药。应注意本文使用的术语"唾液分泌过少"一般是指与健康人的正常唾液产生、流量和/或体积相比，唾液产生、流量和/或体积减少。本文使用的术语"口腔干燥"是指唾液分泌过少的一种特殊表现，其可能由于多种原因。例如，口腔干燥可能是由于药物治疗、 放射治疗或自身免疫性疾病(例如，Sjogren' s综合征)。还应理解尽管提出的组合物和方法特别有利于治疗唾液分泌过少，但健康人也可能由于唾液流量减少在醒的时候以及晚上经历偶尔的口干。睡觉前使用提出的方法和组合物将有助于该人群更好地睡眠且醒来时具有更清新的口腔感觉和呼吸，且还提供增加的口腔舒适。在一个特别优选的方面，用于缓解与唾液分泌过少相关的症状的组合物包含葡萄籽提取物和柠檬提取物的组合。应注意本文使用的术语"葡萄籽提取物"明确地不包括葡萄籽油。另一方面，本文使用的葡萄籽提取物表示葡萄籽的级分，其使用极性和/或亲水性 (水可混溶而没有相分离)溶剂提取。相反，葡萄籽油为葡萄籽的基本与水不混溶的脂质相，通常包含亚油酸，油酸，棕榈酸和硬脂酸。因此，葡萄籽油和葡萄籽提取物互相不包含。例如，在本发明主题一个特别优选的方面，制备局部用组合物，其包含下表1所示比例的可商购的葡萄籽提取物(N31)和柠檬提取物(N600)(均获自VDF Futureceuticals, 819 N. Dixie Hwy.，Momence，IL 60954)，数字表示制剂成分的 wt%。表 权利要求
1.缓解与唾液分泌过少相关的症状的方法，包括配制用于口腔给药的局部用组合物，该组合物包含有效缓解该症状的浓度的原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种；得到测试结果，该测试结果表明该原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种缓解所述症状；和提供与该测试结果相关的所述组合物。
2.权利要求1所述的方法，其中所述与唾液分泌过少相关的症状选自口干、口臭、唾液增稠、味觉改变、以及讲话困难或吞咽困难。
3.权利要求1所述的方法，其中所述局部用制剂选自咀嚼胶、溶解条、片剂、锭剂、口腔清洗剂、喷雾剂、牙膏、软膏、泡沫剂、唾液增量剂和任选浸渍在载体上的粉末。
4.权利要求1所述的方法，其中所述原花色素作为提取物的部分掺入局部用制剂中， 该提取物选自覆盆子提取物、蔓越莓提取物、黑加仑提取物、红茶提取物和花楸果提取物。
5.权利要求1所述的方法，其中所述原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种以等于或小于局部用组合物的的浓度存在。
6.权利要求1所述的方法，其中所述原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种以等于或小于局部用组合物的0. 的浓度存在。
7.权利要求1所述的方法，其中该局部用组合物进一步含有有机酸或柑橘属水果的提取物。
8.权利要求7所述的方法，其中所述柑橘属水果的提取物为柑橘提取物，且任选地，其中所述柑橘提取物和所述原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种以协同组合存在。
9.权利要求1所述的方法，其中所述测试结果为在体外证实原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种的M3受体激动剂活性的测试结果或为在体内证实人唾液流量增加的测试结果。
10.向患唾液分泌过少症状的人提供口腔舒适的口腔护理产品，其包括组合物，该组合物包含有效缓解与唾液分泌过少相关的症状的浓度的原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种作为催涎活性成分，且其中该组合物配制为用于口腔局部给药。
11.权利要求10所述的口腔护理产品，其中所述与唾液分泌过少相关的症状选自口干、口臭、唾液增稠、味觉改变、以及讲话困难或吞咽困难。
12.权利要求10所述的口腔护理产品，其中所述局部用制剂选自咀嚼胶、溶解条、片剂、锭剂、口腔清洗剂、喷雾剂、牙膏、软膏、泡沫剂、唾液增量剂和任选浸渍在载体上的粉末。
13.权利要求10所述的口腔护理产品，其中所述原花色素作为提取物的部分掺入该组合物中，该提取物选自覆盆子提取物、蔓越莓提取物、黑加仑提取物、红茶提取物和花楸果提取物。
14.权利要求10所述的口腔护理产品，其中所述原花色素和葡萄籽提取物中的至少一种以等于或小于局部用组合物的的浓度存在。
15.权利要求10所述的口腔护理产品，其进一步含有有机酸或柑橘属水果的提取物。
16.向患唾液分泌过少症状的人提供口腔舒适的口腔护理产品，其包含有效缓解与唾液分泌过少相关的症状的浓度的植物提取物作为催涎活性成分，所述植物提取物证实具有M3受体激动剂活性，且其中该组合物配制为用于口腔局部给药。
17.权利要求16所述的口腔护理产品，其中所述与唾液分泌过少相关的症状选自口干、口臭、唾液增稠、味觉改变、以及讲话困难或吞咽困难。
18.权利要求16所述的口腔护理产品，其中所述局部用制剂选自咀嚼胶、溶解条、片剂、锭剂、口腔清洗剂、喷雾剂、牙膏、软膏、泡沫剂、唾液增量剂和任选浸渍在载体上的粉末。
19.权利要求16所述的口腔护理产品，其中该植物提取物选自覆盆子提取物、蔓越莓提取物、黑加仑提取物、红茶提取物和花楸果提取物。
20.权利要求16所述的口腔护理产品，其进一步含有有机酸或柑橘属水果的提取物。
全文摘要
本发明提供了用于缓解一种或多种与唾液分泌过少或口腔干燥相关的症状的多种组合物和方法。优选的组合物和方法使用有效减少或消除该症状的浓度的一种或多种植物提取物和/或原花色素。特别优选的提取物从果实和/或种子(例如，葡萄，蔓越莓，蓝莓，黑莓，等)分离，且当存在第二提取物时，该提取物优选从柑橘属水果(例如，柠檬，橙，青柠，葡萄柚，桔子，柑橘，丑橘，等)分离。
文档编号A61K31/353GK102448437SQ200980154433
公开日2012年5月9日 申请日期2009年11月13日 优先权日2008年11月13日
发明者兹比格尼夫.佩特兹科夫斯基, 戴维.哈姆琳, 萨特亚纳拉亚纳.玛耶蒂 申请人:Vdf未来制剂公司, 奇尔罗斯制药有限责任公司