受控制的凝聚的制作方法

专利名称：受控制的凝聚的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过受控制的凝聚方法、即能够使颗粒大小受控制生长的方法制备颗 粒物的方法。该方法特别适用于制备包含水溶性较低和/或易于化学分解的治疗性和/或 预防性活性物质的药物组合物。利用该新方法，可以制备具有有关下列方面改进特性的化 合物，即体外溶解试验证明可从该组合物中释放活性物质和/或该组合物的储存期提高。本发明还涉及利用该新方法获得的颗粒物以及包含该颗粒物的药物组合物。所获 颗粒物显示优良的流动性和可压缩性，并具有优良的压片特性。
背景技术：
需要开发新的、以及改进的方法，制备供口服使用的药物组合物，能够以合适方式 从组合物中释放活性物质，以使循环系统能够吸收该活性物质。发明详述本发明提供了受控制的凝聚的方法，即颗粒物的颗粒大小受控制生长。使用制备 颗粒物的方法(见下文)提供受控制的凝聚。本发明也提供了制备颗粒物的方法，该方法包含i)将包含载体的第一组合物喷在包含固体物质的第二组合物上，其中所述载体以 液体形式存在于第一组合物中，熔点约为5°C或更高、例如约10°C或更高、约20°C或更高、 或约25°C或更高，而第二组合物的温度最高为对应于该载体和/或载体组合物熔点的温 度，例如比该载体和/或该载体组合物的熔点低至少约2°C、至少约5°C、或至少约10°C，以 及ii)利用混合或其它机械方法处理其上喷有第一组合物的第二组合物，从而获得 颗粒物。该方法能使一种载体高载量(load)掺入固体物质中，例如因其溶解性质，可以高 载量较低水溶性的治疗性和/或预防性活性物质。该载体一般为固体或半固体，一般具有 粘性、油性或蜡质的特征。但该载体也可能在室温乃至低于室温5°C下为流体，在此情况下， 期望通过冷却第二组合物来完成该方法。利用该新型受控制的凝聚方法，可以制备高载量 载体的颗粒物，所得颗粒物呈现固体形式的颗粒状粉末。利用该新方法获得的颗粒物在流 动性、体积密度、可压缩性方面具有优良特性，因而适用于制备例如片剂。尽管该颗粒物可 能高荷载相当粘性特征的载体，但所制备的颗粒物即便有也是极少附着于压片器和/或于 片剂制备过程中损失(dies)。制备粒状产品的方法描述于EP-A-0306465 (Lejus MedicalAktiebolag)、JP 60184378 (Takeda)以及WO 01/22941 (H. LundbeckA/S)。然而，这些文件均未描述下列制备 颗粒物的方法，该方法可以掺入如下定义的较大量的载体，并同时控制所获颗粒的大小。载体及载体组合物如上所示，本发明颗粒物制备方法的重要步骤是加入载体或载体组合物。该载体 为熔点至少约25°C的类型，例如至少约30°C、至少约35°C、或至少约40°C。出于实际原 因，熔点不可能太高，因此载体熔点一般至多约为300°C，例如至多约250°C、至多约200°C、至多约150°C、或至多约100°C。若熔点较高，则在载体传递到喷雾装置的过程中很难保证 维持所需的足够高的温度，以提供喷雾物形式的熔化载体(或载体组合物)。另外，在例如 载体组合物中包括治疗性和/或预防性活性物质的情况下，较高温度可能促进如氧化或其 它类型的物质分解。本文利用DSC (Differential Scanning Calorimetry，差异扫描量热法)测定熔 点。将线性增加的DSC曲线与温度轴相交的温度确定为熔点(细节见图8)。合适的载体通常是这样的物质，其在药物制备中用作所谓的熔融的粘合剂(melt binders)或固体溶剂(以固体剂型)、或助溶剂或局部使用的药物成分。载体可能是亲水性、疏水性和/或可能具有表面活性特性。一般而言，亲水性和/ 或疏水性载体适用于制备包含水溶性较低的治疗性和/或预防性活性物质的药物组合物， 和/或设计为即刻或非控性(non-modified)从药物组合物中释放活性物质的情况下。另 一方面，疏水性载体通常用于制备控释(modified realease)的药物组合物。简述以上考 虑来说明一般原则，但很多情况涉及其它载体组合及其它目的，因此上述例子不应以任何 方式限制本发明。合适载体的例子有亲水性载体、疏水性载体、表面活性剂或其混合物。典型的合适亲水性载体可选自聚醚二醇(polyether glycol)，例如聚乙二醇、聚 丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆(poloxamer)及其混合物，或选自木糖醇、山梨糖 醇、酒石酸钠钾、蔗糖三山嵛酯(tribehenate)、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山嵛酸(behenic acid)、氢醌单甲醚、乙酸钠、富马酸乙酯、肉豆蔻酸、柠檬酸、Gelucire 50/13、其它 Gelucire 类型，例如 Gelucire 44/14 等、Gelucire 50/10、Gelucire 62/05、Sucro—ester 7、Sucro-ester 11、Sucro-ester 15、麦芽糖、甘露醇及其混合物。本发明方法使用的疏水性载体可能选自直链饱和烃、失水山梨糖醇酯、石蜡；脂 肪和油脂，例如可可油、牛脂、猪油、聚醚二醇酯；高级脂肪酸例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈 酸，高级醇例如十六烷醇、十八烷醇、低熔点蜡例如单硬脂酸甘油、氢化脂、肉豆蔻醇、十八 烷醇、取代和/或非取代的甘油单酯、取代和/或非取代的甘油二酯、取代和/或非取代的 甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、野漆树蜡(japan wax)、乙酰甘油单酯、NVP 聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物、或其混合物。在一个引人关注的实施方案中，该载体为平均分子量约400-约35，000的聚乙二 醇，例如约800-约35，000、约1，000-约35，000，例如聚乙二醇1，000、聚乙二醇2，000、聚 乙二醇3，000、聚乙二醇4，000、聚乙二醇5，000、聚乙二醇6，000、聚乙二醇7，000、聚乙二醇 8，000、聚乙二醇9，000、聚乙二醇10，000、聚乙二醇15，000、聚乙二醇20，000、或聚乙二醇 35，000。某些情况下可能使用分子量约35，000-约100，000的聚乙二醇。在另一引人关注的实施方案中，该载体为分子量约2，000-约7，000, 000的聚环氧 乙烧(polyethylene oxide)，例如约 2，000-约 100，000、约 5，000-约 75，000、约 10，000-约 60，000、约 15，000-约 50，000、约 20，000-约 40，000、约 100，000-约 7，000，000，例如约 100，000-约 1，000，000、约 100，000-约 600，000、约 100，000 -约 400，000、或约 100，000-约 300，000。在另一实施方案中，该载体为聚羟体(poloxamer)，例如Poloxamerl88、 Poloxamer 237、Poloxamer 338或Poloxamer 407、或氧化乙烯和氧化丙烯的其它嵌段共聚物，例如Pluronic 和/或Tetronic 系列。合适的Pl uroni C 系列嵌段共聚
物包括分子量约3，000或更多的聚合物，例如约4，000-约20，000和/或粘度(Brookfield) 约 200-约 4，ooocps，例如约 250-约 3，ooocps。合适的例子包括 PluroniC F38、P65、 P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、 17R8、25R5、25R8等。合适的Tetronic @系列嵌段共聚物包括分子量约8，000或更多的 聚合物，例如约9，000-约35，000和/或粘度(Brookfield)约500-约45，OOOcps，例如约 600-40，OOOcps。室温为膏状的物质于60°C测定上述粘度，室温为固体的物质则于77°C测 定。该载体还可能是失水山梨糖醇酯(sorbitan ester)，例如失水山梨糖醇二异硬脂 酸酯、失水山梨糖醇二油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单异硬脂酸酯、失 水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇 倍半异硬脂酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、失水山梨糖醇三 异硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇三硬脂酸酯或其混合物。该载体组合物当然可能包含不同载体的混合物，例如亲水性和/或疏水性载体的 混合物。在另一引人注目的实施方案中，该载体是表面活性剂或具有表面活性特性的物 质。可以预料，此类物质参与湿润例如轻微可溶的活性物质，从而有助于提高该活性物质的 溶解性特征。下文给出了表面活性剂的例子。为了适合用作载体，必需满足此处所述熔点和/ 或粘度的条件。然而，下文所列一般包括表面活性剂，因为也可能将表面活性剂以药物可接 受的赋形剂形式加入载体组合物中。在本发明的方法中，可能就其本身或以载体组合物的形式使用载体。载体组合物 包含一种或多种载体，可选连同一种或多种其它成分。因此，载体组合物可能包含亲水性和 /或疏水性载体、和/或表面活性剂的混合物。载体组合物可能还包含一种或多种治疗性和 /或预防性活性物质、和/或一种或多种药物可接受的赋形剂。用于载体组合物(以及_如上所述_载体本身)的合适赋形剂为表面活性剂，例 如Lipocine，Inc名下的WO 00/50007所公开的亲水性和/或疏水性表面活性剂。合适的 表面活性剂的例子有i)聚乙氧基化脂肪酸，例如聚乙二醇的脂肪酸单酯或双酯、或其混合物，例如聚乙 二醇的月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸单酯或双酯，聚乙二醇可能选自PEG 4、 PEG 5、PEG 6、PEG 7、PEG 8、PEG 9、PEG 10、PEG 12、PEG 15、PEG 20、PEG 25、PEG 30、PEG 32、PEG 40、PEG 45、PEG 50、PEG 55、PEG 100、PEG 200、PEG400、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 2000、PEG 3000、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、PEG 7000、PEG 8000、PEG 9000、 PEG 1000、PEG 10，000、PEG 15，000、PEG 20，000、PEG 35,000,ii)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即类似于如上所述的酯，但为各脂肪酸的甘油酯形 式；iii)例如植物油如氢化蓖麻油、扁桃油、棕榈仁油、蓖麻油、杏仁油、橄榄油、花生 油、氢化棕榈仁油等的甘油、丙二醇、乙二醇、PEG或山梨糖醇酯，iv)聚甘油化脂肪酸，例如聚硬脂酸甘油酯、聚油酸甘油酯、聚蓖麻油酸甘油酯、聚亚油酸甘油酯，ν)丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇单月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯等，vi)单和双甘油酯，例如甘油单油酸酯、甘油双油酸酯、甘油单和/或双油酸酯、甘 油辛酸酯、甘油葵酸酯等；vii)甾醇及甾醇衍生物；viii)聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯(polyethylene glycolsorbitan fatty acid esters) (PEG-失水山梨糖醇脂肪酸酯)，例如上述各种分子量的PEG与各种TVeen 系列的酯；ix)聚乙二醇烷基醚，例如PEG油基醚和PEG月桂基醚；χ)糖酯，例如蔗糖单棕榈酸酯和蔗糖单月桂酸酯；Xi)聚乙二醇烷基酚，例如Triton x或N系列；xii)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，例如Pluronic 系列、Synperonie
系列、Emkalyx 、Lutrol 、Supronic 等。这些多聚物的一般术语为”泊洛沙
姆”，在本文中的相关例子有 Poloxamer 105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、 188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、 403 和 407 ；xiii)失水山梨糖醇脂肪酸酯，如Span 系列或Ariaeel 系列，例如失水山 梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单硬 脂酸酯等；xiv)低醇脂肪酸酯，例如油酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯。xv)离子表面活性剂，包括阳离子、阴离子和两性离子表面活性剂，例如脂肪酸盐、 胆汁盐、磷脂、磷酸酯、羧酸酯、硫酸酯和磺酸酯等。如果载体组合物中存在表面活性剂或其混合物，则表面活性剂的浓度一般约 0. 1-75% w/w，例如约 0. 1-约 20% w/w、约 0. 1-约 15% w/w、约 0. 5-约 10% w/w，或者另 外若作为载体或载体组合物的一部分，则为约20-约75% w/w，例如约25-约70% w/w、约 30-约 60% w/w ο载体组合物中的其它合适赋形剂可能是溶剂或半固体赋形剂，例如丙二醇、聚乙 二醇化(polyglycolised)甘油酯包括Gelucire 44/14，植物来源的复合脂肪物质包括可 可油、巴西棕榈蜡，植物油例如扁桃油、椰子油、玉米油、棉籽油、芝麻油、大豆油、橄榄油、蓖 麻油、棕榈仁油、花生油、油菜油、葡萄籽油，氢化植物油例如氢化花生油、氢化棕榈仁油、氢 化棉籽油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、氢化椰子油；动物来源的天然脂肪物质包括蜂蜡、羊 毛脂，脂肪醇包括十六烷基、十八烷基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂脂肪醇，酯 类包括硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯；液体相互酯化半合成 甘油酯包括Miglycol 810/812 ；酰胺或脂肪酸醇酰胺(alcolamides)包括硬脂酰胺乙醇 (stearamide ethanol)、脂肪椰子酸的二乙醇胺等。载体组合物中的其它添加物可能有抗氧化剂，例如抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、 丁基化羟基苯甲醚、丁化羟基甲苯、次磷酸(hypophosphorous acid)、单硫代甘油、焦亚硫 酸钾、掊酸丙酯、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、乙酸生育
7酚、生育酚半琥珀酸酯、TPGS或其它生育酚衍生物等。载体组合物也可能包含例如稳定剂。 载体组合物中的抗氧化剂和/或稳定剂浓度一般为约0. 1% w/w-约5% w/w。在使用载体组合物的情况下，上述对熔点的要求通常也适于载体组合物，特别是 在载体组合物中包括少量水的情况下。但是如果将载体组合物加热，则该载体组合物可能 处于两相或多相形式(例如两个分离的液相、或包含例如散布其中的活性物质的液相)。在 这种情况下，熔点并非真实的熔点，而只是在载体组合物变成液体形式、而适合喷雾装置使 用时的加热点。这种加热点为了应用目的对应于载体本身的熔点。载体组合物中载体的总浓度一般为约5-约100% w/w,例如约10-约99. 5% w/w, 约 15-约 99% w/w、约 15-约 98% w/w、约 15-约 97% w/w、约 20-约 95% w/w，例如至少约 25% w/w、至少约30% w/w、至少约35% w/w、至少约40% w/w、至少约45% w/w、至少约50% w/w、至少约55% w/w、至少约60% w/w、至少约65% w/w、至少约70% w/w、至少约75% w/ w、至少约80% w/w、至少约85% w/w、至少约90% w/w、至少约95% w/w、或至少约98% w/
Wo如上文所说明，在本发明的方法中，通过将载体和/或载体组合物加热到使其熔 解的温度，从而使载体或载体组合物成为液体形式，再将液体形式(即溶液或分散液)的载 体喷雾到第二组合物上。如上所述，将熔解的或液体形式的载体或载体组合物喷雾到第二组合物上。因此， 该载体或载体组合物应当具有合适的粘度。若粘度过高，则载体或载体组合物将会太”粘”， 并趋于附着在喷嘴上，导致通过啧嘴的传递停止。为此目的，如果在最高100°c温度下的粘 度(Brookfield DV-111)至多约为800mPas，例如至多700、至多600、至多500mPas，则该载 体和/或载体组合物的粘度合适。在载体或载体组合物的熔点超过约80°C的情况下，上述 粘度值位于熔点以上约40°C的温度下。在利用本发明方法获得的颗粒物中，载体浓度约5-约95% w/w，例如约5-约90% w/w、约 5-约 85% w/w、约 5-约 80% w/w、约 10-约 75% w/w、约 15-约 75% w/w、约 20-约 75 % w/w、约 25-约 75 % w/w、约 30-约 75 % w/w、约 35-约 75 % w/w、约 25-约 70 % w/w、 约 30-约 70% w/w、约 35-约 70% w/w、约 40-约 70% w/w、约 45-约 65% w/w、或约 45-约 60% w/w。在第二组合物包含颗粒密度较高的药物可接受的赋形剂的情况下，利用本发明方 法所得颗粒物中的载体浓度优选为约5-约95% v/v，例如约5-约90% ν/ν、约5-约85% ν/ν、约 5-约 80% ν/ν、约 10-约 75% ν/ν、约 15-约 75% ν/ν、约 20-约 75% ν/ν、约 25-约 75% ν/ν、约 30-约 75% ν/ν、约 35-约 75% ν/ν、约 25-约 70% ν/ν、约 30-约 70% ν/ν、约 35-约 70% ν/ν、约 40-约 70% ν/ν、约 45-约 65% ν/ν 或约 45-约 60% ν/ν。以下给定计算实例从％ w/w重新计算％ ν/ν (占总组合物)乳糖颗粒密度1. 56g/cm3无水磷酸氢钙的颗粒密度2. 89g/cm3PEG 6000 颗粒密度1· 17g/cm3对于乳糖50%PEG 6000/(乳糖 +PEG 6000)的 w/w 比值等于 56%的％ ν/ν对于无水磷酸氢钙50% PEG 6000/(无水磷酸氢钙+PEG 6000)的w/w比值等于71%的％ ν/ν在许多情况下，适合将治疗性和/或预防性活性物质溶解或分散于载体或载体组 合物中。合适的治疗性和/或预防性活性物质如下所述。在本发明的方法中，不必需利用水或含水介质例如连同结合剂，来建立合适大小 的凝聚物。凝聚作用适合在无水或基本无水的条件下发生。因此，在利用对水敏感(例如在 有水条件下降解)的活性物质或其它成分时，该方法也很有用。但是如果需要，当然可能将 水或含水介质掺入载体组合物中。尽管载体组合物通常基本不含水，但是水可能在某种程 度上存在，则载体组合物中水的浓度至多约20% w/w水，例如至多约15% w/w、至多约10% w/w、至多约5% w/w、或至多约2. 5% w/w。治疗性和/或预防性活性物质在本发明优选实施方案中，利用本发明方法获得的颗粒物包含治疗性和/或预防 性活性物质。该颗粒物也可能或另外包含化妆用活性物质(即用于化妆品组合物的物质)。 在本发明的方法中，该活性物质可能包括于载体组合物和/或第二组合物中。本文中治疗性和/或预防性活性物质包括对动物、例如哺乳动物比如人具有功能 的任何生物学和/或生理学活性的物质。该术语包括药品物质、激素、基因或基因序列、含 抗原物质、蛋白质、肽、营养素例如维生素、矿物质、脂质以及碳水化合物及其混合物。因此， 该术语包括用于治疗和/或预防感染动物或人的疾病或病症，或用于调节任何动物或人的 生理状态的物质。该术语还包括在给予有效剂量时可作用于活细胞或生物体的任何生物学 活性物质。许多活性物质、并预计许多未来的药用物质具有所不希望有的特性，特别是关于 水溶性和口服生物利用度。因此，极其需要可特别使治疗性和/或预防性活性物质以相对 容易方式传到体内、同时获得所需治疗性和/或预防性反应的新技术。利用本发明的方法，预期许多这类物质可实现此目的，尤其考虑到本发明人在比 格犬(Beagle dos)的研究中获得了有希望的结果。因此，本发明人在利用本发明方法制备 包含极低水溶性活性物质的颗粒物时，已经获得了有关生物利用度的有希望的结果。本发 明的方法因而特别适用于制备包含活性物质的颗粒物，该活性物质在25V、pH7. 4的水溶 性至多约3mg/ml，例如至多约2mg/ml、至多约lmg/ml、至多约750μ g/ml、至多约500 μ g/ ml、至多约250 μ g/ml、至多约100 μ g/ml、至多约50 μ g/ml、至多约25 μ g/ml、至多约 20μ g/ml、或至多约10μ g/ml。在特定实施方案中，该活性物质的溶解性可能极低，例如至 多约1 μ g/ml、至多约100ng/ml、至多约75ng/ml、至多约50ng/ml。如上所述，本发明的方法可能不利用水或含水介质而有利进行。因此，该方法特别 适用于可受水降解、分解或其它影响的活性物质。适合用于本发明颗粒物的活性物质的例子原则上为任何活性物质，例如可自由溶 于水、以及较轻微溶于水或不溶的活性物质。因此，适合使用的活性物质的例子有，例如抗 菌物质、抗组胺剂和减充血剂、抗炎剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、局部麻醉剂、抗真菌剂、杀阿 米巴剂或杀毛滴虫剂(trichomonocidal agents)、止痛剂、抗焦虑药、抗栓剂、抗关节炎药、 平喘药、抗关节炎药、抗凝血剂、抗惊厥剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗青光眼药、抗疟药、抗 微生物药、抗肿瘤药、抗肥胖药、精神抑制药、抗高血压药、镇咳药、自身免疫性疾病药物、抗 阳痿药物、抗帕金森氏病药物、抗阿兹海默氏病药物、退热剂、抗胆碱能药、抗溃疡药、减肥剂、阻断剂、β _2激动剂、β激动剂、降血糖药物、气管扩张剂、作用于中枢神经系统的 药物、心血管药、认知增强药、避孕药、降胆固醇药物、细胞抑制剂、利尿剂、杀菌剂、Η-2阻断 齐U、激素性药物、催眠药、收缩剂、肌肉松驰剂、肌肉紧张剂、心理兴奋剂、镇静剂、拟交感神 经药、血管舒张药、血管收缩药、安定药、电解质添加剂、维生素、抗刺激剂、刺激剂、抗激素 药、药物拮抗剂、脂质调节剂、促尿酸排除剂、强心苷、祛痰剂、泻剂、造影剂、放射性药剂、成 像齐IJ、肽、酶、生长因子等。特定例子包括，例如抗炎药，例如布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、萘普生(naproxen)、 烯丙吗啡(nalophine)；抗帕金森氏病药物，例如溴隐亭(bromocriptine)、biperidin、苯海索 (benzhexol)、苯扎托品(benztropine)等。抗抑郁药，例如丙咪嗪(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、普拉替林 (pritiptyline)等。抗生素，例如氯洁霉素(clindamycin)、红霉素(erythromycin)、梭 链？包酸(fusidic acid)、庆大霉素(gentamicin)、莫匹罗星(mupirocine)、安 福霉素(amfomycin)、新霉素(neomycin)、甲硝唑(Metronidazol)、磺胺甲二 唑(sulphamethizole)、杆菌妝(bacitracin)、新霉素 B (framnycetin) > 多粘菌素 (polymyxin) B、acitromycin 等，抗真菌剂，例如咪康唑(miconazol)、酮康唑(ketoconaxole)、克霉唑 (clotrimazole)、两性霉素 B (amphotericin B)、制霉菌素(nystatin)、美吡拉敏 (mepyramin)、益康唑(econazol)、氟康唑(fluconazol)、氟胞啼唆(flucytocine)、 灰黄霉素(griseofulvin)、联苯苄唑(bifonazole)、阿莫罗芬(amorofine)、制霉 菌素(mycostatin)、伊曲康唑(itrconazole)、特比萘芬(terbenafine)、特康唑 (terconazole)、托萘酉旨(tolnaftate)等。抗微生物药，例如甲硝哒唑(metronidazole)、四环素(tetracyclines)、土霉素 (oxytetracylines)、青霉素(penicillins)等。止呕剂，例如甲氧氯普胺(metoclopramide)、氟哌利多(droperidol)、氟哌啶醇 (haloperidol)、异丙嗪(promethazine)等。抗组胺剂，例如扑尔敏(chiorpheniramine)，特非那定(terfenadine)、曲普利啶 (triprolidine)等。抗偏头痛药，例如二氢麦角胺(dihydroergotamine)、麦角胺(ergotamine)、苯噻 唆(pizofylline)等。冠状、中枢或外周血管扩张剂，例如硝苯地平(nifedipine)、地尔硫卓 (diltiazem)等。抗心绞痛药，例如硝化甘油(glyceryl nitrate)、二硝化异山梨醇(isosorbide dinitrate)、吗多明(molsidomine)、维拉帕米(verapamil)等。钙通道阻断剂，例如维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、地尔硫卓 (diltiazem)、尼卡地平(nicardipine)等。激素药物，例如雌二醇、雌酮、雌三醇、聚雌二醇、聚雌三醇、双烯雌酚、己烯雌酚、黄体酮、二氢孕酮、环丙孕酮(cyprosterone)、达那唑(danazol)、睾丸激素等。避孕药，例如乙炔雌二醇、利奈孕酮(lynestrenol)、炔诺醇(etynodiol)、炔 诺酮(norethisterone)、美雌醇(mestranol)、炔诺孕酮(norgestrel)、左旋炔诺孕酮 (Ievonorgestrel)、去氧孕烯(desodestrel)、甲轻孕酮(medroxyprogesterone)等。抗血栓形成药物，例如肝素(h印arin)、华法林(warfarin)等。利尿剂，例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟桂利嗪(f lunarizine)、米诺 地尔(minoxidil)等。抗高血压药，例如心得安(propanolol)、美托洛尔(metoprolol)、可乐宁 (clonidine)、吲哚洛尔(pindolol)等。皮质激素，例如丙酸倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、 倍他米松-17-戊酸酯、二丙酸倍他米松、氯倍他索(clobetasol)、17- 丁酸氯倍他 索(betamethasone-17-butrate)、丙酸氯倍他索(clobetasol-propionate)、地奈 德(desonide)、去氧米松(desoxymethasone)、地塞米松(dexamethasone)、二 氟可龙 (diflucortolone)、二氟美松(flumethasone)、特戊酸二氟美松(flumethasone-pivalte)、 醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、氟轻松(fluocinoide)、氢化可的松 (hydrocortisone) >17- TSIS^ nT Wfev (hydrocortisone-17-butyrate)、S1UM 的丰公 丁酸酉旨(hydrocortisonebut印rate)、甲拨尼龙(methylprednisolone)、醋酸曲安缩丰公 (triamcinolone acetonide)、hacinonide、醋酸氟拨尼定(fluprednide acetate)、 阿克米松二丙酸酉旨(alklometasone-dipropionate)、氟可龙(fluocortolone)、丙 酸氣地丰公(fluticason-propionte)、莫米他丰公糖酸酉旨(mometasone-furate)、去氧
丰公(desoxymethasone) > dif lurason-diacetate> 哈 i若(halquinol) > SH M ill (cliochinol)、chlorchinaldol、醋酸氟轻松(fluocinolone-acetonide)等。皮肤病学药物，例如呋喃妥因(nitrofurantoin)、地蒽酚(dithranol)、氯碘 羟喹(clioquinol)、羟喹(hydroxyquinoline)、异维甲酸(isotretionin)、甲氧沙林 (methoxsalen)、甲MiIn^ (methotrexate) M^M (tretionin)(trioxalen) >/jC 杨酸(salicylic acid)、青霉胺(penicillamine)等。类固醇，例如雌二醇、黄体酮、炔诺酮、左旋炔诺孕酮、炔诺醇、左旋炔诺孕 酮、诺孕酯(norgestimate)、烯丙雌烯醇(gestanin)、去氧孕烯、3-酮-去氧孕烯 (3-keton-desogesterel)、地美孕酮(demegestone)、丙甲雄酚(promethoestrol)、睾酮 (testosterone)、螺内酉旨(spironolactone)及其酉旨等。硝基化合物，例如硝酸戊酯、硝酸甘油、以及硝酸异山梨醇等。 类罂粟碱，例如吗啡、丁丙诺啡、羟氢吗啡酮(oxymorphone)、二氢吗啡酮 (hydromorphone)、可待因(codeine)、曲马多(tramadol)等。前列腺素，例如PGA、PGB、PGE或PGF系列的成员，例如minoprostol、地诺前列酮 (dinoproston)、卡前列素(carboprost)、eneprostil 等。肽，例如生长激素释放因子、生长因子(例如表皮生长因子(EGF)、神经生长因子 (NGF)、TGF、PDGF、胰岛素生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(aFGF、bFGF等)、抑生长 素、降钙素、胰岛素、加压素、干扰素、IL-2等，尿激酶、释炎达(serratiop印tidase)、超氧 化剂物歧化酶、促甲状腺素释放激素、黄体素释放激素、(LH-RH)促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin releasing hormone)、生长激素释放激素(GHRH)、催产素、红细胞生成 素(EPO)、集落刺激因子(CSF)等。下表给出了略微(slightly)可溶、难(sparingly)溶或不溶于水的活性物质的引 人关注的例子表 1不易溶解的药物候选物
权利要求
通过受控制的凝聚而制备颗粒物的方法，该方法包含i)将包含载体和一种或多种治疗性和/或预防性活性物质的第一组合物喷雾在包含固体物质和一种或多种治疗性和/或预防性活性物质的第二组合物上，其中载体以液体形式存在于第一组合物中，熔点为20℃或更高并且至多150℃，而第二组合物的温度比该载体的熔点低至少10℃，以及ii)利用混合或其它机械方法处理其上喷有第一组合物的第二组合物，从而获得凝聚物形式的颗粒物，其中所述一种或多种治疗性和/或预防性活性物质在25℃、pH7.4的水溶性为至多3mg/ml且凝聚的颗粒物的几何加权平均直径dgw为30 2000μm。
2.权利要求1的方法，其中该方法在高或低剪切混合器或流化床中进行。
3.权利要求1的方法，其中该方法在流化床中进行，第一组合物以流化状态喷雾到第 二组合物上。
4.权利要求1的方法，其中通过配有温控设备的喷雾装置进行喷雾。
5.权利要求1的方法，其中所得凝聚的颗粒物的几何加权平均直径Clgw为30-700μ m。
6.权利要求1的方法，其中所得凝聚的颗粒物的几何加权平均直径Clgw为至多500μ m， 且第一组合物含有20% w/w载体。
7.权利要求1的方法，其中该凝聚的颗粒物中的载体浓度为5-95%w/w。
8.权利要求7的方法，其中该凝聚的颗粒物中的载体浓度为5-80%w/w。
9.权利要求8的方法，其中该凝聚的颗粒物中的载体浓度为10-75%w/w。
10.权利要求9的方法，其中该凝聚的颗粒物中的载体浓度为15-75%w/w。
11.权利要求1的方法，其中通过将载体加热到使载体熔解的温度而使该载体组合物 成为液体形式。
12.权利要求11的方法，其中液体形式的载体在最高100°C的温度下的粘度为至多 800mPaso
13.权利要求1的方法，其中所述载体包含至多20%w/w的水。
14.权利要求1的方法，其中所述载体的熔点为至少30°C。
15.权利要求14的方法，其中所述载体的熔点为至少40°C。
16.权利要求1的方法，其中所述载体的熔点为至多100°C。
17.权利要求1的方法，其中所述聚醚二醇选自聚乙二醇和聚丙二醇。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述载体是平均分子量为400-35，000的聚乙 二醇。
19.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述载体是聚乙二醇4，000。
20.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述载体是聚乙二醇6，000。
21.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述载体是分子量为2，000-7,000, 000的聚环氧乙烷。
22.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述载体为泊洛沙姆。
23.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述载体为泊洛沙姆188。
24.权利要求1的方法，其中所述第一组合物包含亲水性和/或疏水性载体的混合物。
25.权利要求1的方法，其中所述第一组合物包含一种或多种药物可接受的赋形剂。
26.权利要求1的方法，其中所述第二组合物包含一种或多种药物可接受的赋形剂。
27.权利要求25或26的方法，其中所述药物可接受的赋形剂选自填充剂、结合剂、崩解 齐U、助流剂、着色剂、遮味剂、调PH剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、表面活性剂、抗氧化剂。
28.权利要求1的方法，其中第二组合物包含硅铝酸镁和/或偏硅铝酸镁。
29.权利要求28的方法，其中所述硅铝酸镁和/或偏硅铝酸镁选自NeusilinSi、 Neusilin FH2, Neusilin US 2, Neusilin UFL2。
30.权利要求1的方法，其中第二组合物包含硅铝酸镁和/或偏硅铝酸镁，而所得颗粒 物的载体含量为至少30% ν/ν。
31.权利要求1的方法，其中第二组合物包含硅铝酸镁和/或偏硅铝酸镁，而所得颗粒 物的载体含量为至少50% ν/ν。
32.权利要求1的方法，其中所述药物组合物为液体、半固体或固体形式。
33.提高在25°C、pH7.4的水溶性至多3mg/ml的治疗性和/或预防性活性物质的生物 利用度的方法，该方法包含将处于第一组合物中的治疗性和/或预防性活性物质经过权利 要求1-32中任一项的方法处理。
34.权利要求1的方法，其中所述载体选自聚醚二醇；聚氧乙烯、聚氧丙烯；泊洛沙姆及 其混合物，
35.权利要求1的方法，其中所述的固体物质选自乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、低取 代的羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素多聚物、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧 甲基羟乙基纤维素、蔗糖、琼脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麦芽糖糊精、淀粉、改性淀粉、磷酸 钙、硫酸钙、碳酸钙、海藻酸钠和胶原。
全文摘要
利用受控制的凝聚方法、即能够使颗粒大小受控制生长的方法制备颗粒物的方法。该方法特别适用于制备包含水溶性较低和/或易于化学分解的治疗性和/或预防性活性物质的药物组合物。该方法包含i)将包含载体的第一组合物喷在包含固体物质的第二组合物上，其中载体以液体形式存在于第一组合物中，熔点约为5℃或更高，而第二组合物的温度最高为对应于该载体和/或载体组合物熔点的温度，以及ii)利用混合或其它机械方法处理其上喷有第一组合物的第二组合物，从而获得颗粒物。
文档编号A61K47/44GK101961317SQ20101000465
公开日2011年2月2日 申请日期2002年7月5日 优先权日2001年7月6日
发明者A·布尔, B·默尔高, J·E·霍尔姆, K·舒尔茨, M·O·埃勒玛, P·霍尔姆 申请人:生命周期药物公司