用于治疗慢性阻塞性肺病的新药物的制作方法

专利名称：用于治疗慢性阻塞性肺病的新药物的制作方法
用于治疗慢性阻塞性肺病的新药物本申请是中国发明申请(发明名称用于治疗慢性阻塞性肺病的新药物；申请日 2003年11月11日；申请号200380103094. 5)的分案申请。本发明涉及通式1化合物的用途
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其中R1，R2及R3基团可具有权利要求及说明书中所列举的意义，其用于制备治疗 COPD(慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease))的药物，以及通式 1 的新化合物及其制备方法。
背景技术：
β拟药(Betamimetics) (β -肾上腺素能物质)在现有技术中是已知的。关于这 点例如参见US 4，460，581的公开，其中建议β拟药治疗各种病症。为了对疾病进行药物治疗，通常希望制备有较长活性作用期的药物。借此可通常 保证在机体内在较长时间内提供达到治疗效果所需的活性物质的浓度，而无需太过于经 常、重复地进行给药。再者，在较长的时间间隔下施用活性物质使病人获得高度的安宁。特别希望制备一种药物，其可通过一天一次投药(单次剂量)在治疗上适当地使 用。一天一次使用药物的优点在于，病人相对快地适应在一天的确定时间规律服药。因此本发明目的是提供β拟药，其一方面在治疗COPD上发挥治疗成果，且此外特 征是有较长的活性作用期，且因此可被用来制成活性期较长的药物。本发明的特殊目的是 提供β拟药，基于其长效作用可被用来制备治疗COPD的一天给药一次的药物。除了上述 目的，本发明的另外的目标在于提供这样的β拟药，其不仅具异常强效且就β2-肾上腺素 受体而言，具有高度选择性的特性。发明详述令人惊讶地发现，上述任务可由通式丄化合物解决。
与此相应地，本发明涉及通式丄化合物的用途，
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其中η 表示 1 或 2，R1表示氢，C1-C4-烷基，卤素，OH或-O-C1-C4-烷基；R2表示氢，C1-C4-烷基，卤素，OH或-O-C1-C4-烷基；R3 表示氢，C1-C4-烷基，0Η,卤素，-O-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-亚烷基-COOH 或-O-C1-C4-亚烷基-CO-O-C1-C4-烷基；其用来制备治疗COPD的药物。优选的是通式丄化合物的用途，其中η 表示 1 或 2，R1表示氢，卤素或C1-C4-烷基；R2表示氢，卤素或C1-C4-烷基；R3 表示氢，C1-C4-烷基，0Η,卤素，-O-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-亚烷基-COOH 或-O-C1-C4-亚烷基-CO-O-C1-C4-烷基；其用来制备治疗COPD的药物。优选的是通式丄化合物的用途，其中η 表示 1 或 2，R1表示氢，氟，氯或甲基；R2表示氢，氟，氯或甲基；R3 表示氢，C1-C4-烷基，0Η，氟，氯，溴，-O-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-亚烷 基-C00H, -O-C1-C4-亚烷基-CO-O-C1-C4-烷基；其用来制备治疗COPD的药物。特别优选的是通式丄化合物的用途，其中η 表示 1 或 2，R1表示氢，甲基或乙基；R2表示氢，甲基或乙基；R3表示氢，甲基，乙基，0Η，甲氧基，乙氧基，-O-CH2-COOH, -O-CH2-CO-O-甲基 或-O-CH2-COO 乙基；其用来制备治疗COPD的药物。特别优选的是通式丄化合物的用途，其中η 表示 1 或 2，R1表示氢或甲基；R2表示氢或甲基；R3 表示氢，甲基，0Η，甲氧基，-O-CH2-COOH 或-O-CH2-COO 乙基；其用来制备治疗COPD的药物。此外依据本发明特别重要的是通式丄化合物的用途，其中η 表示 1 或 2，R1表示氢或甲基；R2表示氢或甲基；R3 表示氢，0Η，甲氧基或-O-CH2-COOH ；其用来制备治疗COPD的药物。
本发明的一个优选方面进一步涉及通式丄化合物的用途，其中η = 1，且R1，R2及 R3基团可具上述意义，用来制备治疗COPD的药物。本发明另一优选方面涉及通式丄化合物的用途，其中η=1或2，R3表示选自由氢， OH, -O-C1-C4-烷基及-O-C1-C4-亚烷基-COOH组成的组的基团，且其中R1及R2基团可具有 上述意义，用来制备治疗COPD的药物。本发明另一优选方面涉及通式丄化合物的用途，其中η = 2，R1及R2是氢，且R3基 团可具上述意义，用来制备治疗COPD的药物。 在式丄化合物中，R1及R2基，若不代表氢，其各自排列在相对于与苄基的"-CH2”基 团连接的邻位或间位上。若R1及R2基团任一者均不为氢，依据本发明优选使用这样的式1 化合物，其中R1及R2基团二者或者为邻位构型，或R1及R2 二者均为间位构型，其中R1及R2 二基团均为邻位构型的化合物的用途特别重要。在其中R1及R2之一不表示氢的式1化合 物中，其相对于与苄基“-CH2”基团的连接可在邻位或间位排列。在此例子中，依据本发明 特别优选的是式1化合物的用途，其中R1或R2基，其不表示氢，为邻位构型。
本发明另一方面涉及式丄化合物的前述用途，所述式丄化合物呈个别的光学异构 物，个别对映体的混合物或外消旋物形式。特别优选的在此是以其对映体上纯化合物形式 的式丄化合物的上述用途，其中依据本发明，式丄化合物的(R)-对映体的用途特别重要。本发明另一方面涉及上述式丄化合物的用途，以其与药理上可接受的酸形成的酸 加成盐形式，以及任选以其溶剂合物及/或水合物形式。本发明进一步涉及上述通式丄化合物的用途，用于制备一天一次治疗COPD的药 物。再者，本发明涉及治疗COPD的方法，其特征在于以治疗上有效剂量施用上述一种 或多种通式丄化合物。本发明也涉及治疗COPD的方法，其特征在于以治疗有效剂量，一天 一次施用一种或多种上述的通式丄化合物。通式丄化合物部分得知自现有技术。对此可参见US 4460581的公开。然而有些 通式1化合物并未在现有技术中公开。本发明另一方面涉及这些新的式丄化合物。与此相应地，本发明也涉及通式丄化合物
OH2
人 V^r3
I ] H3CCH3 M
hV ΤΤ^Η^^1
OH^其中η 表示 1,R1表示氢，卤素，C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；R2表示氢，卤素，C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；R3 表示 C1-C4-烷基，0Η，卤素，-O-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-亚烷基-C00H，-O-C1-C4-亚 烷基-CO-O-C1-C4-烷基，附带条件为如果R1及R2各自代表邻位-甲基，R3不可同时为0Η。
优选通式丄化合物为其中η 表示 1,R1表示氢，氟，氯，甲基或甲氧基；R2表示氢，氟，氯，甲基或甲氧基；R3 表示 C1-C4-烷基，0Η，氟，氯，溴，-O-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-亚烷 基-C00H，-O-C1-C4-亚烷基-CO-O-C1-C4-烷基，附带条件为如果R1及R2各自代表邻位-甲 基时，R3不可同时为0Η。优选通式丄化合物为其中η 表示 1R1表示氢或C1-C4-烷基；R2表示氢或C1-C4-烷基；R3 表示 C1-C4-烷基，0Η，-O-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-亚烷基-C00H 或-O-C1-C4-亚烷 基-CO-O-C1-C4-烷基，附带条件为如果R1及R2各自代表邻位-甲基，R3不可同时为0Η。优选通式丄化合物为其中η 表示 1R1表示氢，甲基或乙基；R2表示氢，甲基或乙基；R3表示甲基，乙基，0Η，甲氧基，乙氧基，-O-CH2-COOH, -O-CH2-COO甲基 或-O-CH2-COO乙基，附带条件为如果R1及R2各自代表邻位_甲基，R3不可同时为0Η。此外优选的通式丄化合物为其中η 表示 1,R1表示氢或甲基；R2表示氢或甲基；R3表示甲基，0Η,甲氧基，-O-CH2-COOH或-O-CH2-COO乙基，附带条件为如果R1及 R2各自代表邻位-甲基，R3不可同时为0Η。依据本发明优选的另外的通式丄化合物其中R3 表示甲氧基，乙氧基，-O-CH2-COOH, -O-CH2-COO 甲基或-O-CH2-COO 乙基，且R1，R2及η可有前述的意义。本发明也涉及通式丄化合物，其中η 表示 1，R1表示卤素，C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；R2表示卤素，C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；R3表示卤素，C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基。本发明也涉及通式丄化合物，其中η 表示 1，R1表示氟，氯，甲基或甲氧基；R2表示氟，氯，甲基或甲氧基；R3表示氟，氯，甲基或甲氧基。本发明的另一优选方面涉及通式丄化合物，其中η 表示 1，
R1表示氢；R2表示氢，氟，氯或甲基；R3表示甲基，乙基，异丙基，叔丁基，0H，氟，氯，溴，甲氧基，乙氧基，-O-CH2-COOH,-0 -CH2-CH2-COOH,-0-CH2-CH2-CH2-C00H，-O-CH2-COO 甲基，-O-CH2-COO 乙基，-O-CH2-CH2-COO 甲 基，-O-CH2-CH2-COO 乙基，-O-CH2-CH2-CH2-COO 甲基，-O-CH2-CH2-CH2-COO 乙基。
特别优选的是另外的通式丄化合物，其中η 表示 1R1表示氢；R2表示氢，氟，氯或甲基；R3表示0Η，氟，氯，甲基，甲氧基，乙氧基或-0-CH2-C00H。根据本发明另外特别优选的通式丄化合物，其中η 表示 1，R1表示氢；R2表示卤素，C1-C4-烷基，或-O-C1-C4-烷基，优选氟，氯，甲氧基或甲基；R3表示卤素，C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基，优选氟，氯，甲氧基或甲基。本发明另一优选方面涉及通式丄化合物，其中n=l，R1及R2表示氢，且R3基团可 具有上述意义。本发明另一优选方面涉及通式丄化合物，其中η 表示 1，R1及R2表示氢；R3表示甲基，乙基，异丙基，叔丁基，0Η，氟，氯，溴，甲氧基，乙氧基，-O-CH2-COOH,-O-CH2-CH2-COOH, -0-CH2-CH2-CH2-C00H, -O-CH2-COOH 甲基，-O-CH2-COO 乙基，-O-CH2-CH2-COO 甲基，-O-CH2-CH2-COO 乙基，-O-CH2-CH2-CH2-COO 甲基，-O-CH2-CH2-CH2-COO 乙基。特别优选的是通式丄化合物，其中η 表示 1，R1及R2表示氢；R3表示0Η，氟，氯，甲氧基，乙氧基，-O-CH2-COOH,优选0Η，氟，氯，乙氧基或甲氧基。特别优选的是通式丄化合物，其中η 表示 1，R1及R2表示氢；R3表示氟，氯，甲氧基或乙氧基。本发明涉及此外的通式丄化合物，其中η 表示 1R1表示氢，卤素，C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；R2表示氢，卤素，C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；R3表示氢。此外还优选的是通式丄化合物，其中
η 表示 1，R1表示氢，氟，氯，甲基或甲氧基；
R2表示氢，氟，氯，甲基或甲氧基；R3表示氢。本发明也涉及通式丄化合物，其中η 表示 1，R1表示氟，氯，甲基或甲氧基；R2表示氟，氯，甲基或甲氧基；R3表示氢。
在式丄化合物中，R1及R2基团若不代表氢，各自可排列在相对于与苄基的“_CH2” 基团的连接的邻位或间位。若R1及R2任一者均不表示氢，则其中R1及R2 二基团或在邻位 构型或，R1及R2均在间位构型这样的式1化合物为优选，其中以R1及R2基均在邻位构型的 化合物为特别重要。在式1化合物中，其中R1及R2基团之一不表示氧，其相对于与苄基的“_CH2”基团 的连接可呈邻位或间位排列。在此例中，特别优选这样的式1化合物，其中R1或R2基团，其 不表示氢，为邻位构型者。也特别优选的通式丄化合物，其选自由下列组成的组-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙氨基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-羟基-8- {1-羟基-2- [2- (4_苯氧基-乙酸乙酯)_1，1_ 二甲基-乙氨基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-羟基-8-{l-羟基-2-[2-(4_苯氧基-醋酸)-1，1_ 二甲基-乙氨基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8-{2-[l，l-二甲基-2-(2，4，6_三甲基苯基)_乙氨基]羟基-乙基}_6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-羟基-8-{l-羟基-2-[2-(4_羟基-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-羟基-8-{l-羟基-2-[2-(4_异丙基-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8- {2- [2- (4-乙基-苯基)-1，1- 二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基} _6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8- {2- [2- (4-氟-3-甲基-苯基)-1，1- 二甲基-乙氨基]羟基-乙基} _6_羟 基-4H-苯并[1，4噁嗪-3-酮；-8- {2- [2- (4-氟-2-甲基-苯基)-1，1- 二甲基-乙氨基]羟基-乙基} _6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2，4_ 二氟-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3，5_ 二氟-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙氨基]羟基-乙基}_6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-8- {2- [2- (3，5- 二甲基-苯基)-ι，1- 二甲基-乙氨基]羟基-乙基} _6_羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-4-(4-{2-[2-羟基 _2-(6_ 羟基-3-氧代 _3，4_ 二氢 _2H_ 苯并[1，4]噁 嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸；-8-{2-[2-(3，4_ 二氟-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8- {2- [2- (2-氯-4-氟-苯基)-1，1- 二甲基-乙氨基]羟基-乙基} _6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8- {2- [2- (4-氯-苯基)-1，1- 二甲基-乙氨基]羟基-乙基} _6_羟基_4H_苯 并[1，4]噁嗪-3-酮；-8- {2- [2- (4-溴-苯基)_1，1_ 二甲基-乙氨基]羟基-乙基} _6_羟基_4H_苯 并[1，4]噁嗪-3-酮；-8- {2- [2- (4-氟-苯基)-1，1- 二甲基-乙氨基]羟基-乙基} _6_羟基_4H_苯 并[1，4]噁嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4_氟-2，6_ 二甲基-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8- {2- [2- (4-氯-2-甲基-苯基)-1，1- 二甲基-乙氨基]羟基-乙基} _6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8- {2- [2- (4-氯-3-氟-苯基)-1，1- 二甲基-乙氨基]羟基-乙基} _6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8- {2- [2- (4-氯-2-氟-苯基)-1，1- 二甲基-乙氨基]羟基-乙基} _6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8- {2- [2- (3-氯-4-氟-苯基)-1，1- 二甲基-乙氨基]羟基-乙基} _6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙氨基]羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙氨基]羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4_氟-3，5_ 二甲基-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3，5_ 二氯-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； -8- {2- [2- (4-氯-3-甲基-苯基)-1，1- 二甲基-乙氨基]羟基-乙基} _6_羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟 基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3-甲基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙氨基]羟基-乙基} _6_羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及-8-{2-[2-(3，4_ 二氯-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6_羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；本发明的另一方面涉及上述新的式丄化合物，所述式丄化合物呈个别光学异构物， 个别对映体的混合物或外消旋物形式。特别优选的式1化合物是对映体上纯的化合物形 式，其中式丄化合物的R-对映体依本发明为特别重要。将外消旋物拆分成各个对映体的 方法是现有技术中已知的，且可以类似的方式用于制备式丄化合物的对映体上纯的R-及 S-对映体。本发明的另一方面涉及上述式丄化合物，所述式丄化合物呈与药理上可接受的酸 形成的酸加成盐形式，以及任选地呈溶剂合物及/或水合物形式。本发明的另一方面，涉及上述新式丄化合物用作药物的用途。本发明进一步涉及 上述新的通式丄化合物的用途，用来制备治疗COPD的药物。本发明进一步涉及上述新的通 式1化合物的用途，用来制备一天一次治疗COPD的药物。再者，本发明涉及治疗COPD的方法，其特征在于以治疗有效剂量施用一种或多种 上述新的通式丄化合物。本发明也涉及治疗COPD的方法，其特征在于以治疗有效剂量一天 一次施用上述新的通式1化合物。与药理上可接受的酸形成的酸加成盐此外意指如选自由下列组成一组的盐氢氯 化物，氢溴化物，氢碘化物，硫酸氢盐，磷酸氢盐，氢甲磺酸盐，氢硝酸盐，氢马来酸盐，氢醋 酸盐，氢苯甲酸盐，氢柠檬酸盐，氢延胡索酸盐，氢酒石酸盐，氢草酸盐，氢琥珀酸盐，氢苯甲 酸盐及氢-对-甲苯磺酸盐，优选氢氯化物，氢溴化物，氢硫酸盐，氢磷酸盐，氢延胡索酸盐 及氢甲磺酸盐。在上述酸加成盐中，依据本发明以盐酸，甲磺酸，苯甲酸及醋酸的盐为特别优选。为了依据本发明进行使用时，通式丄化合物可任选以其个别的光学异构物，个别 对映体的混合物或消旋物形式使用。若使用对映体上纯形式的化合物，优选使用R-对映 体。除非另有所示，烷基可为具有1至4个碳原子的支链或直链烷基。例如可列举甲 基、乙基、丙基或丁基。任选也用缩写Me、Et、Prop或Bu表示甲基、乙基、丙基或此外丁基基 团。除非另有说明，丙基及丁基的意义包括该基团的所有可能的异构形式。因此如丙基包 括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基，仲丁基及叔丁基等。除非另有所示，亚烷基可为具有1至4个碳原子的支链及直链的双键烷基桥。例 如可列举亚甲基、亚乙基、正亚丙基或正亚丁基。除非另有所示，烷氧基(或-0-烷基)表示具有1至4个碳原子的支链及直链的烷 基，其经由氧原子连结。例如可列举甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。缩写MeO-，EtO-, PropO-或BuO-，任选用于表示甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。除非另有说明，丙氧基及 丁氧基的意义包括所有该基团的可能的异构形式。因此，如丙氧基包括正丙氧基及异丙氧 基，丁氧基包括异丁氧基，仲丁氧基及叔丁氧基等。任选地，在本发明范围内，也使用烷氧基 这一称呼来代替烷基氧基这一称呼。因此，任选地，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基可用来 表示甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。卤素在本发明范围内表示氟、氯、溴或碘。除非另有所示，氟、氯及溴被视为优选卤O依据本发明的化合物，可类似现有技术中已知的方法制备。适合的制法知自如US 4460581，其全文在此列为参考文献用。下述的实施方式用以对现有技术中已知的化合物进一步举例说明，其相应地令人 惊讶地是依据本发明可用于治疗C0PD。实施例1 :6_羟基-8-丨1_羟基-2-Γ2- (4~羟基_2,6_ 二甲基-苯基),二甲 某乙氡某1-乙某丨-4H-苯并「1，41噁嗪-3-酮
<formula>formula see original document page 13</formula>该化合物知自US 4460581中。实施例2 :8_ {2-「1,1-二甲基-3-苯基-丙胺基1-1-羟基-乙基丨-6-羟基-4H-苯 并「1,41噁嗪-3-酮
0Y" f H Jfl
L J H3C CH3
OH该化合物知自US 4460581中。以下所述的合成实施例用以更完整地说明依据本发明的新化合物。这只是用来做 为示例性的操作以更完全地解释本发明，而不是将发明限制于下面所示例性描述的主题。实施例3 :6_羟基-8-U-羟基-2-「2-(4_甲氧基-苯基),二甲基-乙氨 基1 -乙基丨-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮
<formula>formula see original document page 13</formula>a) 8- {2-「1,1- 二甲基-2- (4~甲氧基-苯基)-乙氨基1 -1-羟基-乙基丨-6-苄氧 基-4Η-苯并「1,41噁嗪-3-酮将7. 5克的(6-苄氧基-4Η-苯并[1，4]噁嗪_3_酮)-乙二醛水合物在70°C下加 至由100毫升乙醇中的3. 6克1，1- 二甲基-2- (4-甲氧苯基)-乙胺所形成的溶液中，并搅 拌15分钟。然后在10-20°C下，于30分钟内加入1克氢硼化钠。混合物搅拌1小时，混入 10毫升丙酮并再搅拌30分钟。反应混合物以150毫升乙酸乙酯稀释，以水洗，硫酸钠干燥并蒸发至干。残留物溶于50毫升甲醇及100毫升乙酸乙酯中，再以浓盐酸酸化。加入100 毫升二乙醚后，产物可沉淀析出。滤出晶体，洗涤，在50毫升乙醇中再结晶。产率7克(68%，盐酸盐)；熔点=232-234°C。b)8-{2_「l,l-二甲基-2_(4-甲氧基-苯基)-乙氨基1 羟基-乙基丨羟 基-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮6. 8克得自上述的苄基化合物在125毫升甲醇中在加有1克Pd/C(5% )下、室温 及常压下氢化。滤出催化剂，并将滤液从溶剂中分出。残留物在50毫升丙醇及一些水中再 结晶后，可得固体，将其滤出并洗涤。产率5.0克(89% ；盐酸盐)；熔点=155_160°C。实施例3的(R)-及(S)-对映体可利用如手性HPLC得自外消旋物(如柱子 Chirobiotic T,250X22. 1毫米，由Astec公司出品)。移动相可以利用其中加有0. 05%三 乙胺及0.05%醋酸的甲醇。硅胶的颗粒大小为5微米，其中并以共价键与糖蛋白游壁菌素 连接，可被用作柱子材质。滞留时间(R-对映体)=40. 1分钟，滞留时间(S-对映体)=45. 9分钟。依据 此方法得到自由碱性形态的二种对映体。依据本发明，实施例3的R-对映体异常重要。实施例4 6~羟基-8-丨1-羟基-2-「2_ (4~苯氧基-乙酸乙酯),二甲基乙氨 基1 -乙基丨-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮
OH Η
H3C CH31I^A0Z-YOC2H5
OHO￡1)8-{2-「1,1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基1-1-羟基-乙基丨-6-苄 氢某-4H-苯并「1，41噁嗪-3-酮以类似实施例3a中所述的方法，从15克(6_苄氧基_4H_苯并[1，4]噁 嗪-3-酮)_乙二醛水合物及11. 8克1，1- 二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙胺盐酸 盐，可得标题化合物。产率16·5 克(69%，盐酸盐)；熔点=212_214°C。13)8-{2-「1,1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基1-1-羟基-乙基丨-6-羟 基-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮取8克上面得到的苄醇溶于100毫升乙醇，100毫升甲醇及10毫升水中，再于1克 Pd/C(5%)存在下氢化。当理论计算量的氢被吸收后，滤出催化剂，并将滤液蒸干。当溶剂 蒸馏干时产物可结晶析出，再吸过滤并洗涤产物。产率5.5克(81% ；盐酸盐)；熔点=137-1400C ο这一实施例的(R)-及(S)-对映体可由外消旋物拆分而得，类似现有技术中已知 的目前的外消旋解离方法。实施例5 :6_羟基-8-U-羟基-2-「2-(4_苯氧基-醋酸)-1,1_ 二甲基-乙氨基1 -乙基丨-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮
<formula>formula see original document page 15</formula>将11克的8- {2-[1，1- 二甲基_2_ (4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]羟基-乙 基}-6_苄氧基-4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮盐酸盐(实施例4a)溶于125毫升甲醇中，再 于1克Pd/C(5%)存在下氢化。当理论计算量的氢吸收后，滤出催化剂。溶于20毫升水的 2. 6克氢氧化钠，加至滤液中。混合物回流30分钟，滤出甲醇并混合以10毫升水，20毫升 正丁醇及3. 9毫升醋酸。沉淀出的固体吸空过滤，再以二乙醚洗涤。产率7克(87% )。自0. 5摩尔浓度盐酸中再结晶得到盐酸盐。熔点=152°C。此实施例的(R)-及(S)-对映体可由类似于现有技术中已知的常用的外消旋解离 方法，由外消旋物拆分而得。实施例6 :8-{2-「1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)_乙氨基羟基-乙 基1 -6-羟基-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮
<formula>formula see original document page 15</formula>&)1-(6-苄氧基_4!!-苯并「1,41 噁嗪 酮)-2_「l, 二甲基-2-(2,4,6_ 三甲 ；gas某)-乙某亚氡某ι-乙酮7. 2克(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪_3_酮)-乙二醛水合物及3. 6克1，1_ 二 甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙胺于100毫升乙醇中加热至70°C 1小时。冷却后，滤出 沉淀出的晶体，并以乙醇及二乙醚洗涤。产率8.6克(94%)；熔点=175°C。b) 8- {2-「1,1- 二甲基-2- (2,4,6-三甲基苯基)-乙氨基1 -1-羟基-乙基丨_6_苄 氧基-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮依方法6a)获得的8. 6克的席夫(Schiff)碱，溶于100毫升乙醇及20毫升THF 中，于10-20°C下在30分钟内混合0. 7克氢硼化钠，并搅拌1小时。加入10毫升丙酮后，混 合物搅拌30分钟，再以乙酸乙酯及水稀释。滤出以浓盐酸酸化而结晶析出的产物，并洗涤。产率7.4克(80%，盐酸盐)；熔点=235°C (分解)。c) 8- {2-「1,1- 二甲基_2_ (2,4,6-三甲基苯基)-乙氨基1 -1-羟基-乙基丨-6-羟 基-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮7.4克于步骤b)中所得到的苄基化合物，在加有1克Pd/C(5%)的125毫升甲醇 中，在室温及常压下氢化。紧接着滤出催化剂，且滤液蒸干。当加入丙酮而结晶析出产物后， 吸空过滤，再以丙酮及二乙醚洗涤。产率5克(78%，盐酸盐)；熔点160°C (分解)。这一实施例的(R)-及(S)-对映体可类似现有技术中已知的外消旋物解离法，由外消旋物拆分而得。实施例7 6~羟基-8-丨1-羟基-2-「2_ (4~羟基-苯基)-1,1- 二甲基-乙氨基1 -乙基丨-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮
<formula>formula see original document page 16</formula>a)8-{2_「l, 1- 二甲基-2_(4_羟基-苯基)-乙氨基羟基-乙基丨苄氧 基-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮标题化合物制备自10克(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪_3_酮)-乙二醛水合 物及4. 6克1，1- 二甲基-2-(4-羟基-苯基)_乙胺，类似实施例3a)的方法。产率=9.O 克(64%，盐酸盐)；熔点=255_258°C。b)8-{2_「l,l-二甲基-2_(4-羟基-苯基)_乙氨基1 羟基-乙基丨羟 基-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮5. 7克由上面所得到的偶合产物在0. 6克Pd/C(5% )存在下于100毫升甲醇中氢 化。在吸收理论计算量的氢后，滤出催化剂，且除去滤液中的溶剂。残留物在加热下溶于乙 醇，再与二乙醚混合。沉淀出的产物吸空过滤，并在水中再结晶一次。产率3.6 克(72%，盐酸盐)；熔点=159_162°C。此实施例的(R)-及(S)-对映体可以类似现有技术中已知的常用的外消旋物解离 法，由外消旋物拆分而得。实施例8 :6_羟基-8-U-羟基-2-「2-(4_异丙基-苯基)-1,1_ 二甲基-乙氨 基1 -乙基丨-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮
<formula>formula see original document page 16</formula>a) 1-(4-异丙基-苯基)~2~甲基-丙醇格利雅化合物，制备自20克(119毫摩尔)4_异丙基苄基氯，与11. 4毫升(155毫 摩尔)丙酮反应，可生成目的化合物，呈无色油状。产率13.0克(57% )；质谱[M+H]+ = 193。b) N-「2-(4-异丙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基1-乙酰胺以10. 2克(53毫摩尔)1_ (4_异丙基-苯基)_2_甲基-丙_2_醇进行Ritter反 应，方式如实施例9b)所述。反应混合物倒入冰水上，再以氢氧化钠溶液调成碱性，于是可 沉淀出固体。将其吸空过滤并干燥。产率9.90 克(80% )；质谱[M+H]+ = 234。
c)2-(4_异丙基-苯基)-l,l-二甲基-乙胺9. 80克(42毫摩尔)N-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1_ 二甲基-乙基]-乙酰胺类似 实施例9c)的方法进行反应。产率:7·00 克(71 %，盐酸盐)；熔点 202-206°C。d) 6-苄氧基-8-丨1-羟基-2-「2- (4~异丙基-苯基)-1,1- 二甲基-乙氨基1 -乙 基丨-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮2. 18克(6. 1毫摩尔)苄氧基_8_ (2_乙氧基_2_羟基-乙酰基)_4H_苯并[1，4] 噁嗪-3-酮及1. 1克(5.8毫摩尔)2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在40毫升 乙醇中，于50-80°C下搅拌1小时。冷却至环境温度后，加入0. 24克(6. 3毫摩尔)氢硼化 钠。混合物搅拌1小时，以5毫升丙酮稀释，再搅拌30分钟。反应混合物以盐酸酸化，混合 100毫升水及80毫升乙酸乙酯，再以氨水调成碱性。分离出有机相，以硫酸钠干燥，再除去 溶剂。残留物溶于20毫升乙酸乙酯及10毫升水中，用浓盐酸调成酸性，再以二乙醚稀释。 在加入结晶助剂(Kristallisationshilfe)后，沉淀出的固体吸空过滤再洗涤。得白色固 体。产率1.7克(52%，盐酸盐)；熔点 220_222°C。e)6~羟基-8-丨1_羟基_2-「2-(4_异丙基-苯基)_1,1- 二甲基-乙氨基乙 基丨-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮1.6克(3.0毫摩尔)6-苄氧基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1_二甲 基-乙氨基]-乙基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，溶于甲醇，再以Pd/C作为催化剂在正常 压力及环境温度下氢化。吸滤掉催化剂，溶剂蒸馏干，残留物自异丙醇中结晶出。可得白色 固体。产率1.1 克(85%，盐酸盐)；熔点 248-2500C ；质谱[M+H]+ = 399。此实施例的(R)-及(S)-对映体可类似于现有技术中已知的常用的外消旋物解离 方法，由外消旋物拆分而得。实施例9:8-{2-「2-(4-乙基-苯基)-1，1_二甲基-乙氨基1-1-羟基-乙 基丨-6-羟基-4H-苯并「1，41噁嗪-3-酮
0V^O OH IlIH
OHa) 1-(4~乙基-苯基)2_甲基-丙醇14. 8克(90毫摩尔)的1_(4-乙基-苯基)-丙_2_酮，溶于二乙醚中，逐滴加入 39毫升的于二乙醚中的3摩尔浓度的甲基镁化溴溶液中，同时以冰浴冷却，要使温度不超 过30°C。一旦加完，反应混合物回流1.5小时，再以10%的氯化铵溶液水解。有机相移去 后，水相以二乙醚萃取。合并的醚相以水洗，以硫酸钠干燥并蒸干。如此获得的油再进一步 直接反应。产率15.5 克(90% )。
b)N-「2_(4-乙基-苯基)-l,l-二甲基-乙基]-乙酰胺6. 2毫升浓硫酸于15分钟内逐滴加入于4. 8毫升(91毫摩尔)乙腈及15毫升冰醋酸中的15. 5克(87毫摩尔)1- (4-乙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇中，此时温度会上升 至65°C。之后搅拌1小时，以冰水稀释，再以浓氢氧化钠溶液调成碱性。又再搅拌30分钟 后，沉淀的固体吸空过滤，再以水洗。粗制产物溶于乙酸乙酯中，以硫酸钠干燥，再蒸干。留 下的油以石油醚混合，于是沉淀出的固体可滤出并干燥。产率16·3 克(85% )；熔点 90-920C0c)2-(4~乙基-苯基)-l,l-二甲基-乙胺16. 3克(74毫摩尔)N- [2~ (4_乙基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙基]-乙酰胺及8. 0 克氢氧化钾，在60毫升乙二醇中回流加热15小时。反应混合物与冰水混合，再以二乙醚萃 取三次。合并的有机相以水洗，硫酸钠干燥再除去溶剂。为制备盐酸盐，粗制产物溶于乙腈， 再相继加入乙醚性盐酸及二乙醚。沉淀出的固体吸空过滤并干燥。产率11.0克(69%，盐酸盐)；熔点 165_167°C。d) 6-苄氧基-8-{2-「2-(4-乙基-苯基),二甲基_乙氨基1 羟基-乙 基丨-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮目标化合物的制备类似实施例8d)的方法，始自2.14克(6.0毫摩尔)6_苄氧 基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及1.0克(5. 6毫摩 尔)2-(4_乙基-苯基)-1，1- 二甲基-乙胺。为白色固体。产率1.7克(54%，盐酸盐)；熔点 210_214°C。θ)8-{2-Γ2-(4-乙基-苯基)_1，二甲基_乙氨基1 羟基-乙基丨羟 基-4Η-苯并「1，41噁嗪-3-酮1. 45克(2. 75毫摩尔)6_苄氧基-8-{2-[2-(4_乙基苯基)_1，1_ 二甲基-乙氨 基]-1-羟基-乙基}-4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，依实施例Se)的方法氢解可生成标题化 合物，呈白色固体。产率1.07克(92%，盐酸盐)；熔点 266-269°C ；质谱[Μ+Η]+ = 385。此实施例的(R)-及(S)-对映体可类似现有技术中已知的常用的外消旋物解离方 法，由外消旋物拆分而得。实施例10 8~ {2- Γ2- (4~氟-3-甲基-苯基)，二甲基-乙氨基1 羟基-乙 基} -6-羟基-4Η-苯并「1，41噁嗪-3-酮
<formula>formula see original document page 18</formula>a) 1-氟-2-甲基(2~甲基-丙烯基)-苯100毫升0. 5摩尔浓度的于THF中的4_氟_3_甲基-苯基镁化溴溶液，于30分钟 内混合4. 7毫升(50毫摩尔)异丙醛，同时温度可上升至45°C。混合物搅拌30分钟，回流 1小时，再以10%的氯化铵溶液水解。分出有机相，再以二乙醚萃取。有机相合并，干燥并蒸干。如此获得的醇溶于100毫升甲苯，混合1克对-甲苯磺酸一水合物，再利用水分离器回流加热3小时。反应混合物倒入水中，以浓氢氧化钠溶液调成碱性。分出有机相后，以水 洗，以硫酸钠干燥并除去溶剂。残留物分馏可生成产物，呈无色液体(沸点80-85°C /10毫 巴)。产率4.1 克(50% )。b) N-「2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1,1-二甲基-乙基]-甲酰胺4. 9毫升浓硫酸，在5_15°C下逐滴加至5毫升冰醋酸之中的1.5克(31毫摩尔)氰 化钠。之后混合物混合溶于10毫升冰醋酸中的3. 9克(24毫摩尔)1-氟-2-甲基-4- (2-甲 基-丙烯基)_苯，再于50-60°C下搅拌1小时。反应混合物以冰水稀释，用氢氧化钠溶液调 成碱性，再以二氯甲烷萃取。有机相以硫酸钠干燥，并于真空下除去溶剂。如此得到的浅黄 色油，再进一步直接反应。产率4.3 克(87% )。c)2-(4_氟-3-甲基-苯基),二甲基-乙胺4. 3克(20. 6毫摩尔)N-[2- (4_氟_3_甲基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙基]-甲酰 胺，20毫升浓盐酸及20毫升水，回流加热2小时。反应混合物以水稀释，再以浓氢氧化钠溶 液调成碱性，再以二氯甲烷萃取。有机相以硫酸钠干燥并蒸干。残留物溶于乙酸乙酯，混合 乙醚性盐酸，再予以冷却。沉淀出的晶体吸空过滤，再以二乙醚洗涤及干燥。为白色固体。产率3.9克(87%，盐酸盐)；熔点 196_198°C。d)6-苄氧基-8-{2-「2_(4-氟-3-甲基-苯基)_1,1- 二甲基-乙氨基羟 基-乙基丨-4H-苯并「1，41噁嗪-3-酮1. 10克(3. 1毫摩尔)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H_苯并[1，4] 噁嗪-3-酮及0. 50克(2. 8毫摩尔)2- (4-氟-3-甲基-苯基)-1，1- 二甲基-乙胺以类似 实施例8d)的方法反应并处理。为白色固体。产率0.75 克(47%，盐酸盐)；熔点 228-2300C0θ) 8-{2-「2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1_二甲基-乙氨基1-1-羟基-乙基丨-6-羟 基-4H-苯并「1，41噁嗪-3-酮0.70 克(1.4 毫摩尔)6_ 苄氧基-8-{2-[2-(4_ 氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲 基_乙氨基]-1-羟基_乙基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮氢化，可生成目的化合物为白色 固体。产率0.50 克(87%，盐酸盐)；熔点 278-280°C ；质谱[M+H]+ = 389。此实施例的(R)-及(S)-对映体由类似现有技术中已知的常用的外消旋物解离方 法，由外消旋物拆分而得。实施例11 8~ {2- Γ2- (4~氟-3-甲基-苯基)，二甲基-乙氨基1 羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并「1，41噁嗪-3-酮<formula>formula see original document page 20</formula>
a) 1-(4-氟_2_甲某-苯某)甲某-丙某醋酸酯500毫升0. 5摩尔浓度的4_氟_6_甲基苯基镁化溴溶液及23. 2毫升(260毫摩 尔)异丙醛，类似实施例IOa)般反应。以10%的氯化铵溶液水解后，水相分出，再以二乙 醚萃取。合并的有机相以硫酸钠干燥再蒸干。如此获得的醇溶于50毫升醋酐，混合1毫 升浓硫酸，再回流搅拌3小时。反应混合物倒入水中，再搅拌1小时并调成碱性。以二氯 甲烷萃取，有机相以硫酸钠干燥，且溶剂蒸干。残留物分馏可生成产物，呈无色液体(沸点 105-110°C /8 毫巴)。产率29· O 克(52% )。b) N-「2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1,1-二甲基-乙基]-甲酰胺29. O克(130毫摩尔)1_(4_氟_2_甲基-苯基)_2_甲基-丙基醋酸酯以类似实 施例IOb)般反应及处理。为黄色油。产率27. O克(99% )。c)2-(4_氟-2-甲基-苯基),二甲基-乙胺为了制备胺，27. 0克(130毫摩尔)N- [2~ (4_氟_2_甲基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙 基]-甲酰胺，如实施例IOc)所述的方法般反应。为白色固体。产率15.5克(55%，盐酸 盐)；熔点 277-280°C。d) 6-苄氧基-8- {2-「2- (4-氟-2-甲基-苯基)，二甲基-乙氨基1 羟乙 基丨-4H-苯并「1，41噁嗪-3-酮类似实施例8d)的方法制备，始自0.95克(2. 66毫摩尔)苄氧基_8_(2_乙氧 基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，及0. 43克(2. 37毫摩尔)2- (4-氟-2-甲 基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺。产率0.75 克(55%，盐酸盐)；熔点 233_236°C。θ) 8-{2-「2-(4-氟-2-甲基-苯基)-l，l-二甲基-乙氨基1-1-羟基-乙基丨-6-羟 基-4H-苯并「1，41噁嗪-3-酮0.70 克(1.36 毫摩尔)6_ 苄氧基-8-{2-[2-(4_ 氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲 基_乙氨基]-1-羟基_乙基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮进行去苄基作用，可生成目的化 合物呈白色固体。产率0. 50克(87%，盐酸盐)；熔点278-280°C ；质谱[M+H]+ = 389。此实施例的(R)-及(S)-对映体可由类似现有技术中已知的常用外消旋物解离方 法，由外消旋物拆分而得。实施例12 :8-{2-「2-(2，4-二氟-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基1-1-羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并「1，41噁嗪-3-酮<formula>formula see original document page 21</formula>a) 1-(2,4-二氟-苯基)-2-甲基-丙 醇11. O毫升丙酮，以50毫升二乙醚稀释，于20分钟内逐滴加至500毫升0. 25摩尔 浓度的于二乙醚中的2，4_二氟苄基镁化溴溶液。混合物再回流搅拌1. 5小时，之后以10% 的氯化铵溶液水解。乙醚相分出，以水洗，以硫酸钠干燥，并蒸干。残留物分馏可生成醇，为 无色液体(沸点70-73°C /2毫毫巴)。产率20. 0克(86% )。b)N-「2_(2,4-二氟-苯基)-1,1_ 二甲基-乙基1-甲酰胺依据实施例IOb)所述方法，以20克(110毫摩尔)1_(2，4-二氟-苯基)-2-甲 基-丙-2-醇进行Ritter反应。可得黄色油。产率22. 0克(94% )。c)2-(2,4_ 二氟-苯基)-1,1_ 二甲基-乙胺22. 0克(100毫摩尔)N- [2~ (2，4_ 二氟-苯基)_1，1_ 二甲基-乙基]-甲酰胺，以 类似实施例IOc)中的方法般反应。产率16.0 克(72%，盐酸盐)；熔点 201_203°C。d) 6-苄氧基-8- {2- Γ2- (2,4_ 二氟-苯基),二甲基-乙氨基1 羟基-乙 基丨-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮0.89克(2. 49毫摩尔)苄氧基_8_ (2_乙氧基_2_羟基-乙酰基)_4H_苯并[1， 4]噁嗪-3-酮及0. 40克(2. 16毫摩尔)2-(2，4_ 二氟-苯基)-1，1_ 二甲基-乙胺，以实施 例8d)所描述的方法反应。产率0.80 克(62%，盐酸盐)；熔点 245_247°C。e) 8- {2- [2~ (2，4_ 二氟-苯基)，二甲基-乙氨基1 羟基-乙基丨~6~羟 基-4H-苯并「1，41噁嗪-3-酮0. 70 克(1. 35 毫摩尔)6_ 苄氧基 _8_ {2_ [2_ (2，4_ 二氟-苯基)_1，1_ 二甲基-乙 氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮进行氢解反应，可生成标题化合物为白 色固体。产率0. 48克(83%，盐酸盐)；熔点279-2800C ；质谱[M+H]+ = 393。此实施例的(R)-及(S)-对映体，可由类似现有技术中已知的常用的外消旋物解 离法，由外消旋物拆分而成。实施例13 :8-{2-「2-(3，5-二氟-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基1-1-羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并「1，41噁嗪-3-酮
<formula>formula see original document page 21</formula>a) 1-(3, 5-二氟-苯基)-2-甲基-丙 醇
目标化合物的获得是将由25. 0克(121毫摩尔)3，5_ 二氟苄基溴制成的格利雅化 合物，与12. 6毫升(171毫摩尔)丙酮反应而得。为黄色油。产率13. 5克(60%)。b)2-(3,5_ 二氟-苯基)-1,1_ 二甲基-乙胺5. 5克(29. 5毫摩尔)1_ (3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙_2_醇与1. 8克氰化钠 进行Ritter反应，可生成7. 0克甲酰胺，其以盐酸处理除去甲酰基。为浅黄色油。产率4.6 克(75% )。c) 6-苄氧基-8- {2-「2- (3, 5- 二氟-苯基)-1,1- 二甲基-乙氨基1 羟基-乙 基丨-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮制备自1. 73克(4. 84毫摩尔)苄氧基_8_ (2-乙氧基_2_羟基-乙酰基)_4H_苯 并[1，4]噁嗪-3-酮及0. 80克(4. 32毫摩尔)2-(3，5_ 二氟-苯基)-1，1_ 二甲基-乙胺， 以通常方式进行。产率1.50克(58%，盐酸盐)；熔点 240-244°C。d)8-12-Γ2-(3,5- 二氟-苯基),二甲基-乙氨基1 羟基-乙基丨~6~羟 基-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮1. 30 克(2. 43 毫摩尔)6_ 苄氧基 _8_ {2_ [2_ (3，5_ 二氟-苯基)_1，1_ 二甲基-乙 氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮进行氢解作用可生成标题化合物，呈白 色固体。产率0. 90克(86%，盐酸盐)；熔点150-158°C ；质谱[M+H]+= 393。此实施例的(R)-及(S)-对映体可由类似现有技术中已知的常用外消旋物解离方 法，由外消旋物拆分而得。实施例14 :8-{2-Γ2~(4-乙氧基-苯基),二甲基_乙氨基1 羟基-乙 基1 -6-羟基-4Η-苯并「1,41噁察-3-酮
<formula>formula see original document page 22</formula>a)「2-「4-乙氧某-苯某1 -1，1- 二甲某-乙某1 -氡某甲酸苄酯15.0克(50毫摩尔)[2-(4-羟基-苯基)-1，1_ 二甲基-乙基]氨基甲酸苄酯，与 7. 5毫升(92毫摩尔)乙基碘及21克(150毫摩尔)碳酸钾在90-100°C下共搅拌10小时。 反应混合物混合乙酸乙酯，以水洗二次再以硫酸钠干燥。溶剂蒸馏除去，留下黄色油(15.0 克，92% )，其可直接进一步反应。b) 2~ (4~乙氧基-苯基)-1, 1- 二甲基-乙胺15.0克(49毫摩尔)于100毫升冰醋酸中的[2_(4_乙氧基-苯基)_1，1_ 二甲 基-乙基]_氨基甲酸苄酯溶液，混合2克Pd/C(10% )，再于5巴及40-50°C下氢化。滤出 催化剂，且滤液除去溶剂。残留物溶于少量水中，以浓氢氧化钠溶液调至碱性，再以乙酸乙 酯萃取。有机相以水洗，以硫酸钠干燥再蒸干。粗制产物溶于乙腈中，再以乙醚性盐酸酸化。 加入二乙醚后沉淀的固体吸空过滤再干燥。产率:8·8 克(盐酸盐，84% )；熔点 198-2000C0
c)6~苄氢基-8-{2-「2-(4-乙氧基-苯基),二甲基_乙氨基1 羟基-乙 基丨-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮2. 14克(6.0毫摩尔)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H_苯并[1， 4]噁嗪-3-酮及1. 0克(5. 2毫摩尔)2- (4-乙氧基-苯基)-I，1_ 二甲基-乙胺，在40毫 升乙醇中以50-80°C搅拌1小时。于冷却至环境温度时，加入0. 23克(6.0毫摩尔)氢硼化 钠，且混合物再搅拌1小时。反应混合物混合5毫升丙酮，搅拌30分钟，以冰醋酸酸化再蒸 干。残留物与水及乙酸乙酯混合，再调至碱性。分出有机相，以水洗，以硫酸钠干燥再于真 空下除去溶剂。残留物再次溶于乙酸乙酯及水中，混合浓盐酸，再以二乙醚稀释。沉淀出的 固体吸空过滤，再以二乙醚洗涤。可得白色固体。产率2.0克(61%，盐酸盐)；熔点 214_216°C。d)8-{2-「2_(4-乙氧基-苯基),二甲基_乙氨基1 羟基-乙基丨羟 基-4Η-苯并「1,41噁嗪-3-酮
1.5克(2. 8毫摩尔)在80毫升甲醇中的6_苄氧基-8-{2-[2-(4_乙氧基-苯 基)-1，1- 二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基} -4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，以250毫克Pd/ C(10%)为催化剂，在环境温度及正常压力下氢化。催化剂吸空过滤，滤液再蒸干。残留物 在加热中溶于5毫升乙醇中，加入晶种再以乙酸乙酯稀释。沉淀的固体滤出再洗涤，为白色 固体。产率1.0克(83%，盐酸盐)；熔点 232-235°C，质谱[M+H]+= 401。此实施例的(R)-及(S)-对映体，可由类似现有技术中已知的常用外消旋物解离 法，由外消旋物拆分而得。实施例15 :8_ {2-「2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基1-1-羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并「1，41噁嗪-3-酮
0c^O OH
OH‘a) 1-(3, 5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙 醇由(3，5_ 二甲基-苯基)醋酸乙酯与甲基镁化溴反应而得。b) 2-(3, 5-二甲基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺用6. 00克(34毫摩尔)1_ (3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙醇_2_醇与2. 00克 (41毫摩尔)氰化钠以Ritter反应进行反应，可得2. 40克2- (3，5- 二甲基-苯基)-1，1- 二 甲基-乙基甲酰胺(35%产率)。为释出胺，甲酰胺(2. 40克，11. 7毫摩尔)以盐酸处理。 类似实施例IOc)般的方法进行及处理。可生成油。产率1. 70克(82% )；质谱[M+H]+ = 178(；)6-苄氧基-8-{2-「2-(3,5-二甲基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基1-1-羟基-乙 基丨-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮类似实施例8d)的方法，制备自1.47克(4. 1毫摩尔)的苄氧基_8_(2_乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及0.65克(3. 7毫摩尔)2-(3，5-二甲 基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺。产率1.1克(51%，盐酸盐)；熔点 220_222°C。d) 8-12-「2- (3, 5- 二甲基-苯基)-1,1- 二甲基-乙氨基1 羟基-乙基丨_6_羟 基-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮
0. 90克(1. 71毫摩尔)6_苄氧基_8_ {2_ [2_ (3，5_ 二甲基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙 氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮氢解，并自异丙醇中再结晶粗制产物 后，可得目的化合物。为白色固体。产率0.50克(69%，盐酸盐)；熔点235-238°C;质谱 [M+H]+ = 385。此实施例的(R)-及(S)-对映体，可由类似现有技术中已知的常用外消旋物解离 法，由外消旋物拆分而得。实施例16 :4-(4-{2-「2-羟基-2-(6_ 羟基-3-氧代-3,4-二氢-2Η-苯并「1,41 噁嗪-8-某)-乙氡某1 -2-甲某-丙某丨-苯氧某)-丁酸
<formula>formula see original document page 24</formula>a) 4-「4_ (2_氡某_2_甲某-丙某)-苯氧某1 - 丁酸乙酯4. 5克(15. O毫摩尔)[2-(4-羟基-苯基)-1，1_ 二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯， 2. 3毫升(16. O毫摩尔)4-溴-丁酸乙酯，2. 3克(16. 6毫摩尔)碳酸钾及0. 3克(1. 8毫 摩尔)碘化钾于20毫升二甲基甲酰胺中，加热至120°C历13小时。反应混合物以乙酸乙 酯稀释，再以水，氢氧化钠溶液及水相继洗涤。有机相以硫酸钠干燥，再蒸干。残留物以层 析纯化(洗脱液环己烷/乙酸乙酯=9 1)。可分离出5. O克的黄色油。其溶于50毫 升醋酸中，再以1.0克Pd/C为催化剂，于40°C及3巴下氢化。滤出催化剂，滤液除去溶剂。 残留物溶于二乙醚中，再以乙醚性盐酸混合。沉淀出的固体吸空过滤再干燥。产率2.9克(66%分二个阶段，盐酸盐)；熔点=103_105°C。b) 4-(4-{2-「2-(6-苄氧基-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并「1,41 噁嗪 基)_2_ 羟 某-乙氡某1 -2-甲某-丙某丨-苯氧某)-丁酸乙酯1. 20克(3. 36毫摩尔)苄氧基_8-(2_乙氧基_2_羟基-乙酰基)_4H_苯并[1， 4]噁嗪-3-酮及0. 90克(3. 22毫摩尔)4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸 乙酯以如实施例8d)所描述的方式反应。粗制产物溶于10毫升乙酸乙酯及10毫升水中， 并在搅拌下与草酸混合。溶液以二乙醚稀释，且沉淀出的固体吸空过滤，再以二乙醚洗涤。 产率1.20克(54%，草酸盐)；熔点223-227°C。c) 4-(4-{2-「2-(6-苄氧基-3-酮-3,4-二氢-2H-苯并「1,41 噁嗪 基)_2_ 羟 某-乙氡某1 -2-甲某-丙某丨-苯氧某)-丁酸1.00克(1.73毫摩尔)于25毫升甲醇中的4-(4-{2-[2-(6_苄氧基_3_氧_3， 4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯溶液，混合2. 5毫升IN氢氧化钠溶液，回流30分钟，再以IN盐酸中和。溶液蒸干， 残留的油以加热溶于5毫升正丁醇中。于加入结晶助剂后，沉淀出固体，吸空过滤，再以丙 酮及二乙醚洗涤。产率0.75 克(79% )；熔点 216_218°C。d)4-(4-{2_「2-羟基 _2-(6_ 羟基 _3_ 氧代-3,4- 二 氢 _2H_ 苯并「1,41 噁 嗪-8-某)-乙氡某1-2-甲某-丙某丨-苯氧某)-丁酸0.70 克(1. 28 毫摩尔)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1， 4]噁嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)_ 丁酸，溶于25毫升甲醇及 2毫升冰醋酸中，再于150毫克Pd/C(10%)存在下于环境温度及正常压力下氢化。滤出催 化剂，使滤液除去溶剂。自甲醇/丙酮混合物中结晶可得产物。产率0.40克(68%)；熔 点:201-204°C ；质谱[M+H]+ = 459。此实施例的(R)-及(S)-对映体可由类似现有技术中已知的常用外消旋物解离方 法，由外消旋物拆分而得。实施例17 :8-{2-「2-(3,4-二氟-苯基)-1,1_ 二甲基-乙氨基1-1-羟基-乙 基1 -6-羟基-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮
0V^xO OH I I 丨 H
OHa) 1-(3,4-二氟-苯基)-2-甲基-丙 醇自23. O克(111毫摩尔)3，4_ 二氟苄基溴可制备格利雅试剂，其随后与11. 6毫升 (158毫摩尔)丙酮反应。生成浅黄色油。产率9. 7克(47%) ;&值0. 55(乙酸乙酯/石油醚=1 3)。b)N-「2_(3,4-二氟-苯基)-1,1_ 二甲基-乙基1-甲酰胺目的化合物由4. O克(21. 5毫摩尔)1_ (3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙_2_醇进 行Ritter反应而得。为浅黄色油。产率4.O 克(87% )；质谱[M+H]+ = 214。c)2-(3,4_ 二氟-苯基)-1,1_ 二甲基-乙胺4. 00克(18. 5毫摩尔)N-[2_(3，4-二氟-苯基)-1，1_ 二甲基-乙基]-甲酰胺 溶于乙醇，混合以浓盐酸，再回流加热过夜。反应溶液倒入冰水中，以氢氧化钠调成碱性，再 以叔丁基甲基醚萃取。有机相以水洗，以硫酸钠干燥再蒸发至干。为黄色油。产率3.2克 (92% )；质谱[M+H]+ = 186。d)8-12-Γ2-(3,4- 二氟-苯基),二甲基-乙氨基1 羟基-乙基丨~6~羟 基-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮357毫克(1毫摩尔)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H_苯并[1， 4]噁嗪-3-酮及185毫克(1毫摩尔)2- (3，4- 二氟-苯基)-1，1- 二甲基-乙胺，在5毫升 四氢呋喃中于环境温度下搅拌30分钟。冷却至0°C，于氩气氛下，逐滴加入1. 5毫升2摩尔浓度的在四氢呋喃中的硼氢化锂溶液。混合物在环境温度下搅拌30分钟，混合10毫升 二氯甲烷及3毫升水，再搅拌1小时，再经Extrelut 过滤。从含乙醇胺的洗脱液中除去溶 齐U。残留物溶于甲醇中，再以Pd/C(10%)为催化剂，于2. 5巴及环境温度下氢化。再分出 催化剂，且粗制产物以层析纯化。为白色固体。产率31毫克(6%，三氟醋酸乙酯)；质谱 [M+H]+ = 393。此实施例的(R)-及(S)-对映体，可由类似现有技术中已知的常用外消旋物解离 法，由外消旋物拆分而得。实施例18 :8_丨2-「2_ (2~氯-4-氟-苯基),二甲基-乙氨基1 羟基-乙 基1 -6-羟基-4Η-苯并「1,41噁嗪-3-酮
<formula>formula see original document page 26</formula>a) 1-(2-氯 _4_ 氟-苯基)_2_ 甲基-丙 _2_ 醇类似实施例8a)的方法，制备自20克(97毫摩尔)(2_氯_4_氟-苯基)-醋酸甲 酯及98毫升3摩尔浓度的甲基镁化溴溶液。b) N-「2-(2-氯-4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基1-甲酰胺7. 5克(37毫摩尔)1_(2_氯_4_氟-苯基)_2_甲基-丙_2_醇依实施例IOb) 所述方法反应及处理。如此获得的油在短硅胶柱上层析进一步纯化(石油醚/乙酸乙酯= 9:1)。呈油状。产率7. 4 克(87% )；质谱[M+H]+ = 230/232。c) 2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1_ 二甲基-乙胺7.4克(32毫摩尔川-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]_甲酰胺，如 实施例17c)所述的方法反应。为棕色油。产率5. 14克(79% )；质谱[M+H]+ = 202/204。d) 8-12-「2- (2-氯-4-氟-苯基),二甲基-乙氨基1 羟基-乙基丨_6_羟 基-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮357毫克(1毫摩尔)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H_苯并[1， 4]噁嗪-3-酮及202毫克(1毫摩尔)2-(2-氯_4_氟-苯基)_1，1- 二甲基-乙胺与硼氢 化锂，以类似实施例IOd)的方法般反应。如此获得的乙醇胺，为去苄基化可将其溶于3毫 升二氯甲烷，并冷却至_78°C。在此温度下，逐滴加入2毫升1摩尔浓度三溴化硼/ 二氯甲 烷溶液，且令混合物缓缓加温至环境温度。反应混合物混合10毫升二氯甲烷及3毫升水， 再经Extrelut 过滤，使洗脱液除去溶剂，且残留物以层析纯化。为白色固体。产率70毫克(13%，三氟醋酸乙酯)；质谱[M+H]+= 409/11。此实施例的(R)-及(S)-对映体可由类似现有技术中已知的常用外消旋物解离 法，由外消旋物拆分而得。实施例19 :8_丨2-「2_ (4_氨-苯基),二甲基-乙氨基1 羟基-乙基丨_6_羟 基-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮
<formula>formula see original document page 27</formula>
300毫克(0.91毫摩尔)在3毫升乙醇中的6-苄氧基-8_(2，2-二羟基-乙酰 基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及200毫克(1.09毫摩尔)2-(4_氯-苯基)-1，1_ 二甲 基_乙胺溶液，与分子筛混合再于80°C下搅拌90分钟。令其冷却至环境温度，加入35毫克 (0. 91毫摩尔)硼氢化钠，且混合物搅拌1小时。之后反应混合物混合碳酸氢钠溶液，再以 乙酸乙酯萃取。合并的有机相除去溶剂，残留物层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯/甲醇)， 其中可生成305毫克乙醇胺。此溶于3毫升二氯甲烷，再于氩气氛下冷却至-78°C。逐滴 加入3毫升1摩尔浓度的于二氯甲烷中的三溴化硼溶液，且混合物在_78°C下搅拌1小时， 及在环境温度下搅拌20分钟。之后，在-78 °C下逐滴加入3毫升浓氨水，且混合物搅拌5分 钟。反应混合物混合氯化铵溶液，再以乙酸乙酯萃取。合并的有机相蒸干，且残留物以层析 进一步纯化(硅胶；洗脱液二氯甲烷/甲醇+1%氨)。呈米色固体93毫克(26% )；质 谱:[M+H]+ = 391。此实施例的(R)-及(S)-对映体可由类似现有技术中已知的常用外消旋物解离方 法，将外消旋物拆分而得。实施例20 :8_丨2-「2- (4~溴-苯基)-1,1- 二甲基-乙氨基1 -1-羟基-乙基丨_6_羟 某-4H-苯并「1，41噁嗪-3-酮
<formula>formula see original document page 27</formula>始自300毫克(0.91毫摩尔)6-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)_4!1-苯并[1， 4]噁嗪-3-酮及250毫克(1. 09毫摩尔)2- (4-溴-苯基)-1，1- 二甲基-乙胺，如实施例 19所述的方式进行乙醇胺制备及去苄基化作用。为本色固体。产率54毫克(14% )；质谱[M+H]+ = 435，437。此实施例的(R)-及(S)-对映体可由类似现有技术中已知的常用外消旋物解离方 法，由外消旋物拆分而得。实施例21 :8_ {2-「2- (4_氟-苯基),二甲基-乙氨基1 羟基-乙基丨_6_羟 某-4H-苯并「1,41噁嗪-3-酮。·γ^0 OH OH300毫克(0.91毫摩尔)6-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)_4!1-苯并[1，4]噁 嗪-3-酮及183毫克(1. 09毫摩尔)2- (4-氟-苯基)-1，1- 二甲基-乙胺溶于3毫升乙醇 中。加入分子筛且混合物加热至80°C，历时30分钟。于冷却至环境温度后，加入35毫克 (0. 91毫摩尔)硼氢化钠。混合物在环境温度下搅拌1小时，再于反应混合物中加入碳酸氢 钠溶液，且以乙酸乙酯萃取。有机相蒸干，残留物层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯/甲醇)。 如此获得的乙醇胺(223毫克)溶于甲醇中以解离苄基保护基，再以150毫克氢氧化钯为催 化剂，在环境温度及正常压力下氢化。催化剂经Celite 过滤分离，滤液中除去溶剂，残留 物再层析(硅胶；洗脱液二氯甲烷/甲醇)。本色固体。产率76毫克(22% )；质谱[M+H]+ = 375。此实施例的(R)-及(S)-对映体，可由类似现有技术中已知的常用消旋物解离法， 由外消旋物拆分而得。此外，以下依据本发明的式丄化合物，可以类似上述的合成实施例获得实施例22 :8-{2-[2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙氨基]羟 基-乙基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；实施例23 :8-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟 基-乙基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；实施例24 :8-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙氨基]羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；实施例25 8- {2- [2~ (4_氯_3_氟-苯基)_1，1_ 二甲基-乙氨基]羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；实施例26 8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)_1，1_ 二甲基-乙氨基]羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；实施例27 8-{2-[2-(3-氯_4_氟-苯基)_1，1_ 二甲基-乙氨基]羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；实施例28 8- {2-[2- (2,6- 二氟_4_甲氧基-苯基)-1，1- 二甲基-乙氨基]-1-羟 基-乙基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； 实施例29 8- {2- [2- (2，5_ 二氟_4_甲氧基-苯基)-1，1- 二甲基-乙氨基]-1-羟 基-乙基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；实施例30 :8-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟 基-乙基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；实施例31 :8-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；实施例32 :8-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙氨基]羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
实施例33 :8-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)_1，1- 二甲基-乙氨基]羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；实施例34 8-{2-[2-(3-甲基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙氨基]羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；实施例35 :8-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙 基} -6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；通式丄化合物可单独，或与其它根据本发明的式丄活性物质组合，用于根据本发明 的用途。通式丄化合物也可任选地与其他具药理活性的物质组合使用。其在此特别涉及抗 胆碱能药，任选其他的β拟药，抗过敏药物，PDE-IV抑制剂，PAF-拮抗剂，白三烯-拮抗剂 及皮质类固醇以及其活性物质的组合。
优选的抗胆碱能药物实例，可提及的为异丙托品(Ipratropium)，乙东碱 (Oxitropium)及泰欧托品(Tiotropium)盐。药物组合除依据本发明的式丄化合物之外，还 含有上面所列举的盐类，优选含有异丙托品、乙东碱或泰欧托品的这种盐，其中的阴离子选 自由氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸 盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐组成的组，任选 以其溶剂合物或水合物之一的形式。在本发明范围内，任选可与式丄的化合物联合使用的皮质类固醇被理解 为选自由氟尼缩松(flunisolide)，丙酸氯地米松(beclomethasone)，氟羟氢化 泼尼松(triamcinolone)，布地奈德(budesonide)，氟地松(fluticasone)，莫美 达松(mometasone)，环缩松(ciclesonide)，罗凡奈德(rofl印onide)及地塞米松 (dexamethasone)组成的组的化合物。任选地在本专利申请的范围内，名称“类固醇”也可 代替名称“皮质类固醇”被使用。在本发明范围内，对于类固醇的任何参考包括对可由类固 醇形成的盐或衍生物的参考，作为可能的盐或衍生物可例如列举钠盐、磺基苯甲酸盐、磷 酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。任选地，皮 质类固醇也可以其水合物形式存在。在本发明范围内，任选地可与式丄化合物联合使用的多巴胺激动剂被理解为选 自由下列组成的组的化合物溴麦角环肽(bromocriptine)、卡麦角林(cabergolin)， α _ 二M麦角 β急亭 (alpha—dihydroergocryptine)，麦角乙月尿(Iisuride)，普果立得 (pergolide)，派拉米苏(pramipexol)，罗新朵(roxindol)，累匹利洛(ropinirol)，他利克 索(talipexol)，特哥来(tergurid)及非欧桑(viozan)。对前面列举的多巴胺激动剂的 参考，在本发明范围内也包括对任选存在的药理上可接受酸加成盐及任选的其水合物的参 考。可由前面列举的多巴胺激动剂产生的生理上可接受的酸加成盐可例如理解为药学上 可接受的盐，所述药学上可接受的盐选自盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，冰醋酸，延胡索 酸，琥珀酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸及马来酸的盐。作为根据本发明可与式丄化合物联合使用的抗过敏药物的例子可列举依匹那丁 (epinastin)、西替禾丨J嗪(cetirizin)、氮卓司丁(azelastin)、费索芳定(fexofenadin)、 左卡司汀(Ievocabastin)、诺那他定(Ioratadine)、咪唑斯汀(mizolastin)、酮替芬 (ketotfen) ^ j^^^JtT (emeckstin)、口比 目月安(dimetinden) Λ ^ ^Τ (clemastine) Λ E 米品(bamipin)、西氯非尼拉敏(cexchloropheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氣芬欧明(chlorophenoxarnine)、乘晕宁(dimenhydrinate)、苯 海拉明(diphenhydramine)、异丙嗪(promethazine)、艾巴斯啶(ebastin)、戴斯罗西汀 (desloratidine)及敏克静(meclizine)。对于上述抗过敏药的任何参考，在本发明范围内 包括对任选的存在的任何药理上可接受酸加成盐的参考。 作为根据本发明可与式丄化合物联合使用的PDE-IV抑制剂的实例为所列举的 选自由下述组成的组的化合物恩普菲林(enprofylline)、罗非密拉(rofIumilast)， 亚瑞弗(ariflo), Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591)，V-11294A 及 AWD-12-281。对上述PDE-IV抑制剂的任何参考在本发明范围内也包括对任选的存在的药 理上可接受的酸加成盐的参考。可由前面列举的PDE-IV抑制剂产生的所谓生理上可接受 的酸加成盐根据本发明可理解为选自下列的药学上可接受的盐盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸， 甲磺酸，醋酸，延胡索酸，琥珀酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸或马来酸的盐。依据本发明，在本文 中优选的是选自由下列组成的组的盐醋酸盐、氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐及甲磺 酸盐。适宜的式丄化合物给药制剂为例如片剂，胶囊剂，栓剂，溶液剂及散剂等。药学上 活性化合物的含量应在总成分的0. 05-90wt%范围内，优选0. l-50wt%。相应的片剂可例 如通过将活性物质混合已知赋形剂，例如惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩散剂如 玉米淀粉或藻酸，黏合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石及/或用来达到缓释效 应目的的制剂，如羧甲基纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙烯醋酸酯而得到。片剂也可 由数层组成。相应地糖衣药丸也可由涂布类似片剂而制备的内核而制备，使用糖衣常用的物 质，例如可力酮(collidone)或虫胶，阿拉伯胶，滑石，二氧化钛或糖。为达到缓释或避免不 相容，内核也可由数层组成。同样地，糖衣可由数层组成，以达到缓释，其可利用上面在片剂 中所提到的赋形剂。含有依据本发明的活性物质或活性物质组合的糖浆剂，另外可含有甜味剂，如糖 精，环己烷氨基磺酸盐，甘油或糖，及味道改善剂，例如芳香剂如香草或橘子浸膏。其也可含 有悬浮助剂或厚厚剂，如羧甲基纤维素钠，润湿剂如脂肪醇及环氧乙烷的缩合产物，或保存 剂如对-羟基苯甲酸酯。溶液可以一般方法制备，如加有等渗剂，保藏剂如对-羟基苯甲酸酯或稳定剂如 乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选地利用乳化剂及/或分散剂，其中例如以水为稀释剂，则任 选地有机溶剂可作为增溶剂或助溶剂被使用、制备和装入注射小瓶或安瓿或输注瓶内。含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊剂，其制备例如可将活性物质与 惰性载体混合，所述惰性载体如乳糖或山梨醇，并包装入明胶胶囊。也可制备适合的栓剂，例如混合以为此目的而提供的载体，如中性脂质或聚乙二 醇或其衍生物。作为赋形剂可提及例如水，药理上可接受的有机溶剂，如石蜡(如石油馏份)，植 物油(如花生或芝麻油)，单-或多官能醇(如乙醇或甘油)，载体，如天然矿物质粉末(如 高岭土，黏土，滑石，白垩)，合成的矿物质粉末(如高度分散的硅酸及硅酸盐)，糖类(如蔗 糖、乳糖及葡萄糖)，乳化剂(如木质素，亚硫酸盐废液，甲基纤维素，淀粉及聚乙烯吡咯烷 酮)及润滑剂(如硬脂酸镁，滑石，硬脂酸及十二烷基硫酸钠)。
口服时，片剂除了所列举的载体外，还可明显地含有，添加物如柠檬酸钠，碳酸钙 及磷酸二钙，加上不同的添加物，如淀粉，优选土豆淀粉，明胶及其他。此外，润滑剂如硬脂 酸镁，十二烷基硫酸钠及滑石也可用于片剂。在水性悬液剂例子中，活性物质可与除上述赋 形剂以外的不同味道改善剂或着色剂一起使用。在根据本发明利用式丄的化合物以治疗COPD时，特别优选使用可吸入施用的给药 形式或药学制剂。作为可吸入的给药形式，包括可吸入的散剂，含有推进气(Treibgas)的 计量气溶胶(Dosieraerosole)，或无推进气的吸入溶液剂。在本发明范围内，无推进气的可 吸入溶液的概念也包括浓缩液或无菌的即可使用的吸入溶液剂。在本发明范围内可使用的 给药形式，详述于说明书的随后部分。依据本发明可使用的吸入散剂，可含有丄本身或其混合以适合的生理上可接受的 赋形剂。若活性物质丄以混合生理上可接受的赋形剂存在，则可使用以下生理上可接受的 赋形剂来制备依据本发明的吸入散剂单糖(如葡萄糖或阿拉伯糖)，双糖(如乳糖，蔗糖， 麦芽糖)，寡糖及多糖(如葡聚醣)，多元醇(如山梨醇，甘露醇，木糖醇)，盐(如氯化钠，碳 酸钙)或这些赋形剂彼此的混合物。优选使用单或双糖，而以使用乳糖或葡萄糖特别地，但 非唯一地以其水合物形式为优选。在本发明的意义下，乳糖为特别优选，而最优选乳糖单水 合物。在依据本发明吸入散剂范围内，赋形剂呈现高达250微米的最大平均粒子大小， 优选在10及150微米之间，特别优选15及80微米之间。任选地在上述赋形剂中加入平均 粒子大小在1至9微米内的较细的赋形剂部分，这似乎是适当的。最后所列举的较细的赋 形剂也同样可选自前面所列举的可使用的赋形剂组。最后，为了制备依据本发明的吸入散 齐U，可在赋形剂混合物中加入微粒化的活性物质1，优选具有平均粒子大小0. 5-10微米，特 别优选由1至5微米。通过研磨及微粒化，以及最后将组份混合来制备根据本发明的吸入 散剂的方法在现有技术中是已知的。依据本发明的吸入散剂，可借助现有技术中已知的吸入器施用。依据本发明含有推进气的吸入气溶胶，可含有溶于推进气中，或呈分散形式的化 合物丄。在此，化合物丄可被包含于分别的给药剂型中，或在共同的给药剂型中，其中化合物 丄可或均溶解，均分散或在各例中仅一组分溶解而另一组分分散。可用来制备吸入气溶胶的 推进气可由现有技术中得知。适合的推进气，选自由碳氢化物，如正丙烷，正丁烷或异丁烷， 及卤代碳氢化物，如甲烷，乙烷，丙烷，丁烷，环丙烷或环丁烷的氟化衍生物组成的组。上述 推进气在此可单独或混合在一起使用。特别优选的推进气为卤化的烷衍生物，选自TG134a 及TG227及其混合物。含推进气的吸入气溶胶可还含有其他组分，如共溶剂，稳定剂，表面活性剂，抗氧 化剂，润滑剂及PH调节剂。所有这些组分均是现有技术中已知的。前述含推进气的吸入气溶胶可借助现有技术中已知的吸入器施用(MDIs =计量 剂量的吸入器(metered dose inhalers))。再者，依据本发明的活性物质丄，可以无推进气的吸入溶液剂及可吸入悬液剂的形 式给药。作为溶剂，对此可考虑水性或醇性的，优选乙醇溶液。溶剂可仅为水或水及乙醇的 混合物。乙醇对水的相对比例并不受限，但优选最高限度可最高70%体积百分比，特别是最高60%体积百分比，且特别优选为最高30%体积百分比。体积百分比的其余部分由水补 足。含有丄的溶液剂或悬液剂利用适合的酸调整至PH值2-7，优选2-5，用来调整pH值的酸 可选自无机或有机酸。特别适合的无机酸实例为盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸及/或磷酸。特 别适合的有机酸实例为抗坏血酸，柠檬酸，苹果酸，酒石酸，马来酸，琥珀酸，延胡索酸，冰醋 酸，甲酸及/或丙酸等等。优选的无机酸为盐酸及硫酸。也可使用已与活性物质之一形成 酸加成盐的酸。在有机酸中，抗坏血酸，延胡索酸及柠檬酸为优选。任选地也可使用上述酸 的混合物，特别在酸的例子中，那些除了其酸化特性外还具有其他特性，如香料，抗氧化剂 或络合剂，如柠檬酸或抗坏血酸。依据本发明，特别优选的是使用盐酸来调整PH值。 任选地，可自这些制剂中略去添加乙底酸(EDTA)或其已知盐之一，乙底酸钠，作 为稳定剂或络合剂。其他实施方式可合有此化合物或这些化合物。在一个这样的优选实施 方式中，以乙底酸钠为基础的含量少于100毫克/100毫升，优选少于50毫克/100毫升，特 别优选少于20毫克/100毫升。一般而言，其中乙底酸钠的含量为0至10毫克/100毫升 的吸入溶液为优选。共溶剂及/或其他赋形剂也可加至无推进气的吸入溶液剂内。优选的共溶剂为其 含有羟基或其他极性基团，如醇——特别是异丙醇，甘醇——特别是丙二醇，聚乙二醇，聚 丙二醇，乙二醇醚，甘油，聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。在本案中赋形剂及添加物表示 任何药理上可接受物质，其不是活性物质，但可与活性物质一起在药理上适合的溶剂中进 行配制，以改善活性物质配制物的定性性质。优选，这些物质不发挥药理作用，或对所要达 到的治疗而言，没有明显的、或至少不发挥不受欢迎的药理作用。赋形剂及添加物包括表面 活性剂，如大豆卵磷脂，油酸，山梨醇酯，如聚山梨酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，其他稳定剂，络合 齐 ，抗氧化剂及/或保藏剂，所述保藏剂保证或可延长已做好的药物配制物的使用寿命，香 料，维生素及/或其他现有技术中已知的添加物。添加物也包括药理上可接受的盐，如氯化 钠作为等渗剂。优选的赋形剂包括抗氧化剂，如抗坏血酸，只要其尚未被用于调整ρΗ，维生素Α， 维生素Ε，生育酚及类似的存在于人体内的维生素及维生素原。保藏剂可用于保护配制物以免于为病原体所污染。适合的保藏剂是现有技术中已 知的，特别是十六烷基氯化吡啶鐺，氯苄烷铵或苯甲酸或苯甲酸盐如苯甲酸钠，呈现有技术 中已知的浓度。上述的保藏剂优选以最高50毫克/100毫升，特别优选在5及20毫克/100 毫升之间的浓度存在。优选的配制物，除了溶剂水及活性物质丄之外，可仅含氯苄烷铵及乙底酸钠。在另一优选实施方式中则不含有乙底酸钠。依据本发明的化合物的剂量，高度依赖于给药方式及所治疗的病症。当以吸入给 药时，式丄化合物即使在微克范围剂量内也有高效力的特征。式1化合物在微克范围以上 也可有效使用。剂量可然后例如在克级范围内。本发明的另一方面涉及上述的药物配制物，其特征在于含有如此的式丄化合物， 特别优选是上述的可吸入给药的药物配制品。以下配制物实例举例说明本发明，然而不对其范围进行限制药物配制物实例A)每片
活性物质丄100毫克乳糖140毫克玉米淀粉240毫克聚乙烯吡咯烷酮 15毫克硬脂酸镁5毫克500 毫克将研细的活性物质，乳糖及一部分玉米淀粉混合在一起。混合物过筛，再以聚乙烯 吡咯烷酮于水中的溶液润湿，捏合，湿式制粒再干燥。将颗粒，其余的玉米淀粉及硬脂酸镁 过筛再彼此混合。混合物压制成适合形状及大小的片剂。B) M-^ll每片活性物质丄80毫克乳糖55毫克玉米淀粉190毫克微晶的纤维素35毫克聚乙烯吡咯烷酮15毫克羧甲基淀粉钠23毫克硬脂酸镁2毫克400 毫克研细的活性物质，一部分玉米淀粉，乳糖，微晶的纤维素及聚乙烯吡咯烷酮混合在 一起，混合物过筛再以其余的玉米淀粉及水处理以形成颗粒，之后干燥及过筛。加入羧甲基 淀粉钠及硬脂酸镁，并混合，且混合物压制成适合大小的片剂。C)安瓿溶液剂活性物质丄50毫克氯化钠50毫克注射用水5毫升活性物质在其本身的pH下，或任选在pH5. 5-6. 5下溶于水，再加入氯化钠使溶液 呈等渗。生成的溶液过滤以除去致热源，滤液再于无菌条件下灌至安瓿内，其再灭菌及热熔 封。安瓿剂含有5毫克，25毫克及50毫克的活性物质。P)计量气溶胶活性物质丄0. 005失水山梨醇三油酸酯 0. 1单氟三氯甲烷及TG134a TG2272 1 加至 100悬浮液充入有计量阀的常用气溶胶容器内。优选每次操作可释出50微升悬液。若希望时，活性物质也可以为更高的剂量。(如0. 02wt. % )。Ε)溶液剂(按毫克/100毫升计)活性物质丄333. 3毫克氯苄烷铵10. 0毫克EDTA50. 0 毫克
HCl (IN)加至 ρΗ3· 4此溶液可以一般方式制备。F)吸入散剂活性物质丄12微克
乳糖单水合物加至25毫克吸入散剂的制备是通过将个别组分混合以一般方式进行。
权利要求
通式1化合物其中n表示1；R1表示氢，卤素，C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；R2表示氢，卤素，C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；R3表示C1-C4-烷基，OH，卤素，-O-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-亚烷基-COOH，-O-C1-C4-亚烷基-CO-O-C1-C4-烷基，附带条件为当R1及R2各自代表邻位-甲基时，R3不可同时为OH。F2010100046971C00011.tif
2.根据权利要求1的通式丄化合物，其中 η表示1 ；R1表示氢，氟，氯，甲基或甲氧基； R2表示氢，氟，氯，甲基或甲氧基；R3 表示 C1-C4-烷基，0Η，氟，氯，溴，-O-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-亚烷基-C00H，-O-C1-C4-亚 烷基-CO-O-C1-C4-烷基，附带条件为当R1及R2各自代表邻位_甲基时，R3不可同时为0Η。
3.根据权利要求1的通式丄化合物，其中 η表示1 ；R1表示氢或C1-C4-烷基； R2表示氢或C1-C4-烷基；R3 表示 C1-C4-烷基，0Η，-O-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-亚烷基-COOH 或-O-C1-C4-亚烷 基-CO-O-C1-C4-烷基，附带条件为当R1及R2各自代表邻位_甲基时，R3不可同时为0Η。
4.根据权利要求1的通式丄化合物，其中 η表示1 ；R1表示氢，甲基或乙基； R2表示氢，甲基或乙基；R3表示甲基，乙基，0Η，甲氧基，乙氧基，-O-CH2-COOH, -O-CH2-COO甲基或-O-CH2-COO乙基，附带条件为当R1及R2各自代表邻位_甲基时，R3不可同时为0Η。
5.根据权利要求1至4中任一项的通式丄化合物，其中R3表示甲氧基，乙氧基，-O-CH2-COOH, -O-CH2-COO甲基或-O-CH2-COO乙基， 且R1，R2及η具有权利要求1至4中所列举的意义。
6.根据权利要求1的通式丄化合物，其中η表示1 ；R1表示卤素，C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基； R2表示卤素，C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基； R3表示卤素，C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基。
7.根据权利要求6的通式丄化合物，其中 η表示1 ；R1表示氟，氯，甲基或甲氧基； R2表示氟，氯，甲基或甲氧基； R3表示氟，氯，甲基或甲氧基。
8.根据权利要求1的通式丄化合物，其中 η表示1 ；R1表示氢；R2表示氢，氟，氯或甲基；R3表示甲基，乙基，异丙基，叔丁基，0Η，氟，氯，溴，甲氧基，乙氧基，-O-CH2-COOH, -O-C H2-CH2-COOH, -0-CH2-CH2-CH2-C00H, -O-CH2-COO 甲基，-O-CH2-COO 乙基，-O-CH2-CH2-COO 甲 基，-O-CH2-CH2-COO 乙基，-O-CH2-CH2-CH2-COO 甲基，-O-CH2-CH2-CH2-COO 乙基。
9.根据权利要求8的通式丄化合物，其中 η表示1 ；R1表示氢；R2表示氢，氟，氯或甲基；R3表示0Η，氟，氯，甲基，甲氧基，乙氧基或-0-CH2-C00H。
10.根据权利要求1的通式丄化合物，其中 η表示1 ；R1及R2表示氢；R3表示甲基，乙基，异丙基，叔丁基，0Η，氟，氯，溴，甲氧基，乙氧基，-O-CH2-COOH, -O-C H2-CH2-COOH, -0-CH2-CH2-CH2-C00H, -O-CH2-COO 甲基，-O-CH2-COO 乙基，-O-CH2-CH2-COO 甲 基，-O-CH2-CH2-COO 乙基，-O-CH2-CH2-CH2-COO 甲基，-O-CH2-CH2-CH2-COO 乙基。
11.根据权利要求10的通式丄化合物，其中 η表示1 ；R1及R2表示氢；R3表示0Η，氟，氯，甲氧基，乙氧基，-O-CH2-COOH,优选表示0Η，氟，氯，乙氧基或甲氧基。
12.根据权利要求1的通式丄化合物，其中 η表示1 ；R1表示氢，卤素，C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基； R2表示氢，卤素，C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基； R3表示氢。
13.根据权利要求12的通式丄化合物，其中 η表示1 ；R1表示氢，氟，氯，甲基或甲氧基；R2表示氢，氟，氯，甲基或甲氧基； R3表示氢。
14.根据权利要求1至13中任一项的通式丄化合物，其中式丄化合物以个别的光学异 构体、个别对映体的混合物或外消旋物形式存在，优选以对映体上纯的化合物形式存在。
15.根据权利要求1至14中任一项的通式丄化合物，其中式丄化合物以与药理上可接 受酸形成的酸加成盐形式，以及任选地以溶剂合物和/或水合物形式存在。
16.根据权利要求1至15中任一项的通式丄化合物的用途，其作为药物。
17.根据权利要求1至15中任一项的通式丄化合物的用途，用来制备治疗COPD的药物。
18.—种药学制剂，其特征在于其含有根据权利要求1至15中任一项的式丄化合物。
19.一种可吸入给药的药学制剂，其特征在于其含有根据权利要求1至15中任一项的 式1化合物。
20.根据权利要求19的可吸入给药的药学制剂，其特征在于其选自由吸入散剂，含推 进气的剂量气溶胶及无推进气的吸入溶液剂组成的组。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物，其中R1、R2及R3基团具有权利要求及说明书中所列举的意义，其用于制备治疗慢性阻塞性肺病。
文档编号A61K31/538GK101817800SQ20101000469
公开日2010年9月1日 申请日期2003年11月11日 优先权日2002年11月15日
发明者克劳斯·鲁道夫, 克劳迪娅·海因, 克里斯托弗·霍恩克, 安德烈亚斯·施纳普, 库尔特·施罗姆, 弗兰克·比特纳, 英戈·科恩茨基, 菲利普·勒斯滕伯格, 萨拜因·佩斯特尔, 蒂里·布索, 赫尔曼·斯科伦伯格 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司