专利名称：：一种治疗急性支气管炎的药物及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及于治疗急性支气管炎的药物。种以芒果苷为主要有效成分，在临床上用
背景技术：
：急性支气管炎是由病毒或细菌感染、物理或化学剌激、过敏反应对支气管粘膜造成的急性炎症，临床以咳嗽、咳痰为主要症状，还可出现发热、呼吸困难、哮鸣、胸痛、声音嘶哑、干湿喂音等症状和体征，常见于寒冷季节或气候突变时节，也可由急性上呼吸道感染迁延而来，是当今临床最为常见、发病率很高的疾病之一。急性支气管炎一般归属于中医学"咳嗽"、"喘证"及"风温"范畴，多属"实证"、"热证"。急性支气管炎迁延不愈可发展为慢性支气管炎，尤其是有慢性心、肺疾病者，流感病毒引起的急性支气管炎可导致严重缺氧或通气不足，对病人产生极大的危害。目前治疗急性支气管炎多采用抗生素和化学药品，但由于抗生素的不合理应用导致耐药菌株增多，及此类药物不良反应发生率较高、老年人基础情况差不能耐受等不良因素逐年增多，使本病的治疗受到很大限制，本病目前尚无理想的治疗药品。为此亟待开发一种疗效迅速、效果确实，无毒副作用，可防止复发，并可较长期服用的药物。芒果苷广泛存在于多种植物中，其中芒果、扁桃、知母中含量最多，是一种四羟基吡酮的碳糖苷，属双苯吡酮类化合物，其药理活性广泛，动物实验显示其对呼吸系统、中枢神经系统、循环系统等多个系统均有良好效果，尤其是对急性支气管炎等呼吸道感染疗效尤佳。本专利发明人经过多年的研究和试验，对芒果苷进行多方面的药理研究，发现芒果苷除具有文献报道的一些药理作用外，在抗炎、止咳、祛痰、解热等方面也具有显著的药理作用。本发明人还对其进行了毒理学、药代动力学等方面的系统研究。芒果苷片为国内外首次仅以单体化合物芒果苷为有效成分的新药，具有有效成分明了，含量确定，药理作用显著，安全性高等特点。
发明内容本发明提供一种用于治疗急性支气管炎的药物及其制备方法，其特征是以芒果苷为主要有效成分，主要用于治疗急性支气管炎引起的咳嗽、咳痰、发热等症状。芒果苷的原料来源，一般可从植物中提取，所述植物包括漆树科植物芒果叶、扁桃叶、百合科植物知母或水龙骨科植物石韦，也可以通过化学方法合成。本发明提供的药剂，是由芒果苷与一种或多种药学上可接受的载体、药物或辅料配制成药剂。药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体或辅料，例如稀释剂、赋形剂和水等，填充剂如淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、乳糖、微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如甲基淀粉钠，羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素，琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇、吐温-80、十二烷基硫酸钠；吸附载体如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇。另外，药剂中还可以含有其它辅剂如香味剂、甜味剂等。本发明制成的药剂可根据制剂要求制成各种适宜临床应用的剂型。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、胶囊、滴丸等。本发明所述及的制备方法(1)成分和重量百分比如下(以干物质计)芒果苷199%辅料199%(2)制法取芒果苷原料按制剂要求加入一种或多种适宜的辅料适量，制成相应的药物剂型，分装即得。与现有技术相比，本发明突出的实质性特点和显著的进步是1.芒果苷制剂首次在治疗急性支气管炎方面的应用。2.本发明是国内外首次使用芒果苷为主要有效成分制成制剂。3.芒果苷片具有抗炎、止咳、化痰、解热等作用，此药理作用没有文献报道过。以下为药效学和毒理学实验材料—、药效学试验1实验材料1.1药物芒果苷片，芒果苷含量0.21g/片，由广西中医学院中药药剂教研室提供，批号20061207;可待因片，青海制药有限公司生产，批号20040612，由广西民族医院提供；阿司匹林肠溶片，拜耳医药保健有限公司，批号BTA56B1;地塞米松，山西云鹏制药有限公司，批号20060401;氯化铵，河北海骅制药厂，批号050905。1.2仪器与试剂EL204万分之一克电子天平，梅特勒_托利多仪器上海有限公司产品；丽S-19多路温度检测仪，上海医用仪表厂产品；TGL-16M低温超速离心机，湖南塞特湘仪有限公司产品；Agilent8453紫外分光光度仪，安捷伦中国有限公司产品；内毒素，L-2880美国sigma进口分装；其余试剂均为国产分析纯。1.3动物健康KM小鼠，清洁级，1822g，由广西医科大学实验动物中心提供，动物许可证号SCXK桂2003-0003;健康SD大鼠，SPF级，180220g，由广西壮族自治区药品检验研究所提供，动物许可证号SCXK桂2003-0001;健康新西兰种大耳白兔，1.82.5kg，由南宁市二塘兔场提供。2实验方法2.l芒果苷片的抗炎作用2.1.1芒果苷片对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响取小鼠60只，雄性，随机分为5组，每组12只，分别为空白对照组、阳性对照组、芒果苷片高、中、低剂量组。除空白组给生理盐水外，其余各组均给予相应的药物，每天灌胃给药1次，给药容量0.2ml/10g，连续5天。末次给药后45min每鼠尾静脉注射0.5%伊文斯兰0.lml/10g，同时腹腔注射0.6%醋酸溶液0.2ml/只。15min后，脱颈椎处死小鼠，立即注入6ml生理盐水冲洗腹腔，剪开腹腔，滤出腹腔洗出液，离心(2000rpm，10min)，取上清液于590nm处测定0D值。2.1.2芒果苷片对二甲苯致小鼠耳廓肿胀度的影响取小鼠60只，雄性，分组，给药同2.1.1。末次给药45min每只小鼠以0.02ml二甲苯滴于右耳致炎，15min后颈椎脱臼处死，沿耳廓基线剪下两侧耳片。用6mm直径打孔器分别在左、右耳同一部位打下圆耳片，称重。计算左右耳片重量差，做为肿胀度。2.2芒果苷片对内毒素致热家兔体温的影响取大耳白兔48只，雌雄不拘，要求雌兔无孕。随机分成6组，每组8只，即空白对照组、模型对照组、阳性对照组、芒果苷片高、中、低剂量组。除空白组、模型组给生理盐水外，其余各组均给予相应的药物。各组动物灌胃给药，给药容量为7ml/kg，1次/天，连续3天。实验前两天，家兔自由摄食饮水，常规颗粒饲料喂食，并模拟实验条件，将家兔置兔盒适应环境3-4h/d。第3天(禁食禁水1天；实验环境控制为室温23士2t:，相对湿度55%65%)将家兔置于特定的兔盒，体温基本稳定后，连续测温3次，每次间隔15min，取3次均值作为基础体温，3次平均体温波动X).5t:者剔除不用。药后45min，除空白组家兔耳缘静脉注射无菌生理盐水外，模型组及各给药组家兔耳缘静脉注射0.003g/L内毒素，给药容量为lml/kg。注射内毒素或生理盐水后，第12h每隔15min，第35h每隔30min，测体温一次。计算各组家兔不同时间点平均基础体温的温差及发热高峰均数ATmax。2.3芒果苷片的祛痰作用2.3.1芒果苷片对小鼠气管排泌酚红的影响取1822g小鼠70只，雌雄各半，随机分为5组，每组14只，分别为空白对照组、阳性对照组、芒果苷片高、中、低剂量组。除空白组给生理盐水外，其余各组均给予相应的药物。每天灌胃给药1次，O.2ml/10g，连续3天，末次药后45分钟，各组小鼠腹腔注射5%酚红，0.5ml/只，15分钟后，处死小鼠，钝性分离气管，用5%NaHC03洗涤3次，每次0.5ml，回收洗液，于紫外分光光度仪测定0D值。按1、2、4、6、8、10iig/ml浓度配制酚红标准溶液，并测其吸光度，根据标准曲线计算各组动物气道洗液的酚红浓度。2.3.2芒果苷片对大鼠痰液排泌的影响取SD大鼠60只，雌雄各半，随机分为5组，每组12只，分别为空白对照组、阳性对照组、芒果苷片高、中、低剂量组。除空白组给生理盐水外，其余各组均给予相应的药物，每天灌胃给药1次，给药容量lml/100g，连续3天，末次药后45min，分别腹腔注射10%乌拉坦lml/100g麻醉，仰位固定，解剖分离气管，插入已知重量的毛细玻璃管，管长10cm，内径O.5mm左右，使气管分泌液沿毛细管上升，60min后，将收集气管分泌引流液后的毛细管称重，计算收集引流液前后毛细管重量的差值，即气管分泌液重量。2.4芒果苷片对氨水致咳小鼠的影响取1822g小鼠60只，雌雄各半，分组同2.3.2。除空白组给生理盐水外，其余各组均给予相应的药物，灌胃给药1次/天，给药容量0.2ml/10g，药后45分钟将小鼠置于浓氨水(2528%)喷雾5秒，(压力为120200W)的密闭玻璃罩内2min，记录2min内小鼠咳嗽次数和潜伏期。2.5统计学处理所有数据采用SPSS11.O进行统计学处理，计量资料用；士s表示，两组之间均数比较采用t检验，多组样本均数比较采用方差分析，两组之间率的比较采用四格表确切概率法，以P<0.05，认为有统计学差异。3实验结果3.1芒果苷片对小鼠腹腔毛组血管通透性的影响芒果苷片高、中、低剂量均能明显减少腹腔渗出的伊文斯兰，与空白组比较，有显著性差异(P<0.01)，提示其可抑制冰醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性增高。见表1表1芒果苷片对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响G±s，n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注与空白组比较，，<0.013.2芒果苷片对二甲苯致小鼠耳廓肿胀度的影响芒果苷片高、中剂量均能抑制二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀，与空白组比较(P<0.01)，有显著性差异；芒果苷片低剂量对小鼠耳廓肿胀度也有一定的抑制作用，但与空白组比较，无统计学差异(P〉0.05)。见表2表2芒果苷片对小鼠耳廓肿胀度的影响(；±s，n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注与空白组比较，，<0.013.3芒果苷片对内毒素致热家兔体温的影响芒果苷片高剂量组在给内毒素后30min210min之间各时间点，芒果苷片中剂量在给内毒素后15min300min之间各时间点，芒果苷片低剂量在给内毒素后70min300min之间各时间点，体温增高较模型组明显降低(P<0.01或P<0.05)。与模型组比较，芒果苷片高、中、低剂量均能明显降低家兔发热最高峰(P<0.01或P<0.05)。见表3、表4表3-1致热后不同时间各组家兔温差比较(；±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注与空白组比较，":P<0.01;与模型组比较，AP<0.05，AAP<0.01表3-2致热后不同时间各组家兔温差比较(；士S)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注与空白组比较，，<0.01;与模型组比较，AP<0.05，AAP<0.01表4各组家兔发热高峰比较AT(;士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注与空白组比较，，<0.01;与模型组比较，AP<0.05，AAP<0.013.4芒果苷片对小鼠气管排泌酚红的影响芒果苷片高、中、低剂量均能增加小鼠气管酚红排泌量，与空白组比较，有显著性差异(P〈0.01或P〈0.05)，提示芒果苷片有明显祛痰作用。结果见表5表5芒果苷片对小鼠气管排泌酚红的影响G±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注与空白组比较，*P<0.05，**P<0.013.5芒果苷片对大鼠痰液排泌的影响芒果苷片高、中、低剂量均能增加大鼠痰液排泌量，与空白组比较，有显著性差异(P〈0.01)，提示芒果苷片有明显祛痰作用。结果见表6表6芒果苷片对大鼠痰液排泌的影响G±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注与空白组比较，"P<0.013.6芒果苷片对氨水致咳小鼠咳嗽次数和潜伏期的影响芒果苷片高、中、低剂量均能明显减少浓氨水致咳小鼠的咳嗽次数和延长咳嗽潜伏期，与空白组比较，有显著性差异(P〈0.01)，提示芒果苷片有明显的止咳作用。结果见表7_表7芒果苷片对浓氨水致咳小鼠咳嗽次数和潜伏期的影响G±s，n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注与空白组比较，"P<0.01研究表明，芒果苷片对醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增加、二甲苯致小鼠耳廓肿胀均有明显抑制作用；对内毒素引起的家兔体温升高有明显抑制作用；对浓氨水引起的小鼠咳嗽有明显抑制作用；能增加小鼠和大鼠的痰液排泌量，有祛痰作用。芒果苷片对急性支气管炎所致的咳嗽、咯痰、发热等症状，有良好的抗炎、解热、止咳及祛痰等药效作用二、毒理学试验及安全性评价本发明人对芒果苷进行了一般药理学、急性毒性、长期毒性、遗传毒性、生殖毒性等毒理学研究。急性毒性试验中，小鼠最大给药量为54g/kg(相当于小鼠药效学起效剂量0.24g/kg的225倍)，未产生明显毒性反应；Beagle犬MTD>9.0g/kg(相当于小鼠药效学起效剂量0.24g/kg经体表面积转换后的约225倍)，有1/4例动物在给药次日TBIL明显升高，提示芒果苷有可能影响TBIL的代谢，但能自行恢复。长期毒性试验按0.2g/kg、lg/kg、4g/kg.bw三剂量连续给药30天，各剂量组均未见有TBIL升高，说明在4g/kg.bw剂量范围内不会升高犬TBIL。长期毒性试验中，大鼠以0.32g/ml浓度、lml/100g.bw给药体积、每天给1次，连续给药30天，大鼠出现机械性的肠道梗阻，不改变给药剂量、降低浓度至0.16g/ml、仍以lml/100g.bw给药体积、增加给药频率至每天2次后，连续给药30天，大鼠腹胀和死亡现象大大降低，说明腹胀和死亡这种毒性反应主要跟药物浓度有关，浓度越高，发生率也越高，降低浓度后就会大大改善。在犬的反复给药毒性试验中，芒果苷浓度为O.4g/ml时，也未见有机械性肠梗阻发生，说明芒果苷引起的机械性肠梗阻有种属差异，考试到大鼠和犬与人的亲缘关系以及芒果苷已有多年临床应用的基础，可以认为人服用芒果苷后引发机械性肠梗阻的可能性不大。遗传毒性试验和生殖毒性试验均未见有芒果苷引起的阳性结果，表明从动物评价的角度来看，芒果苷安全性较高，不存在有遗传毒性和生殖毒性的担忧。以上说明芒果苷片具有止咳、祛痰、解热等作用，可用于治疗急性支气管炎引起咳嗽、痰多、发热等症状，按照临床拟用剂量和治疗周期给药，具有有效、安全的特点。具体实施方式实施例1:乳糖和内加量的低取代羟丙纤维素混合均匀，按等量递增法加入芒果苷原料，混匀，加入溶有十二烷基硫酸钠的水溶液适量，制软材，过筛制湿颗粒，烘干，过筛整粒，加入外加量的低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，浅凹冲模压片，即得芒果苷片。实施例2:芒果苷，加入70%的PEG混合物，在水浴上加热并不停搅拌，使基质PEG混合物熔化与并芒果苷充分混合，待芒果苷与PEG混合均匀后，利用真空管将药物与基质的混合物吸入滴丸机内，采用液体石蜡冷凝液，进行滴丸，即得芒果苷滴丸。临床研究为验证本发明产品的治疗疗效，本发明人以芒果苷片为试验样品，对30例急性支气管炎患者进行临床预试观察，结果表明临床控制18%，有效率97%。权利要求一种治疗急性支气管炎的药物，其特征在于制成该药物的主要有效成份为芒果苷。2.如权利要求1所述的治疗急性支气管炎的药物，其特征在于组成该药物的原、辅料重量百分比为芒果苷199%辅料199%3.如权利要求l所述的芒果苷，其特征在于芒果苷是从植物中提取的有效成分，所述植物包括漆树科植物芒果叶、扁桃叶、百合科植物知母或水龙骨科植物石韦。4.如权利要求1所述的芒果苷，其特征在于芒果苷可以通过化学方法合成。5.如权利要求1、权利要求2所述的治疗急性支气管炎的药物的制备方法，其特征在于芒果苷原料按制剂要求加入一种或多种适宜的辅料适量，制成相应的药物剂型，分装即得。6.如权利要求1、权利要求2所述的治疗急性支气管炎的药物，其特征在于所述的药物可根据制剂要求制成各种适宜临床应用的剂型。全文摘要本发明涉及一种治疗急性支气管炎的药物及其制备方法。该药物以芒果苷为有效成分，临床上用于治疗急性支气管炎引起的咳嗽、咳痰、发热等症状，具有疗效确切、安全可靠、服用方便等特点。文档编号A61P11/00GK101773492SQ20101010346公开日2010年7月14日申请日期2010年2月1日优先权日2010年2月1日发明者王勤,王志萍,邓家刚,郑作文,郝二伟申请人:邓家刚