专利名称：一种注射用前列地尔冻干乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切的说是一种注射用前列地尔冻干乳剂及其制备方法。
背景技术：
前列地尔(Alprostadil)又称前列腺素E1 (prostaglandin E1, PGE1),化学名 为(1R，2R，3R) -3-羟基2- [ (E) - (3S) -3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸，分子式 C2tlH34O5,分子量 354. 48。前列地尔是一种疗效确切的化合物，经过静脉注射刺激血管壁内皮细胞作用，激 活血小板的腺苷酸化酶，促进血小板内皮CAMP含量增加，抑制血小板血栓素TAX2的生成。 临床上广泛用于治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等)引起的 四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍；脏器移植 术后抗栓治疗，用以抑制移植后血管内的血栓形成；动脉导管依赖性先天性心脏病，用以缓 解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗；还可用于慢性肝炎的辅助治疗。但是该 化合物同时也存在几个显著缺点一是水溶性差，增加了制剂的难度；二是化学稳定性差， 影响了疗效的发挥；三是临床应用于人体时具有强烈的疼痛感，往往使病人难以忍受，因此 限制了本品的临床推广。普通的注射用前列地尔冻干粉针剂，具有极强的血管刺激性和较 差的化学稳定性，患者不易耐受。而前列地尔乳剂是将前列地尔包封入直径为0. 2 μ m的 脂微球中，可选择性地在创伤部位、粗糙血管内壁、肿瘤及炎症部位蓄积，达到缓释及靶向 的作用，从而减少了用量，只需要前列地尔粉针剂1/10的用药量就可以达到非常好的疗 效，在一定程度上降低了游离前列地尔对血管的刺激性，增强了药物的稳定性，目前国内已 有该类制剂上市销售。但是前列地尔乳剂由于采用了高温灭菌工艺，致使前列地尔的含量 有所降低，而降解产物PGA1的含量则显著升高，在前列地尔注射液(乳剂，规格Iml 5 μ g ； 2ml 10 μ g)的国家药品标准WS1-(X-CMl) 2002Z中，PGA1的含量规定为不得过3. 0 μ g/ml，且 该产品的贮存条件(0 5°C )较为苛刻，有效期仅为1年。为了避免高温灭菌对前列地尔 稳定性的负面影响，同时降低产品对贮存和运输的苛刻要求，本领域的技术人员进行了前 列地尔冻干乳剂的研究，比如中国专利CN1562041A、CN1732954A、CN1195990A，采用葡萄糖、 麦芽糖等糖类物质作为冻干保护剂，将前列地尔乳剂进行冷冻干燥，可得到不易染菌的，且 稳定性有一定程度提高的产品，临床使用时病人的疼痛感也得到一定程度的缓解。另外， 中国专利CN1903206A也采用人血清白蛋白与糖类物质一起作为冻干保护剂来控制药物含 量，提高药物稳定性，但是由于人血清白蛋白为血液制品，属于高风险药品，始终无法完全 排除传染已知或未知致病因子或病毒的可能性，因此，使用人血清白蛋白作为辅料存在潜 在风险。由于前列地尔自身特殊的理化性质，在水相和油相中的溶解性均较差，因此前列地 尔乳剂中可能存在少量未包封的、游离的前列地尔，加之前列地尔本身化学稳定性极差，在 受热等条件下极易降解，因此普通前列地尔乳剂稳定性差，临床使用时疼痛的不良反应时 有发生，这些都有待得到进一步的改善。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用前列地尔冻干乳剂，它既能提高前列地尔的化 学稳定性，降低对生产、运输、贮存条件的要求，延长有效期，又能大大降低其对病人血管产 生的刺激作用，提高患者的顺应性。本发明人通过研究发现，采用环糊精类物质和糖类物质一起用作冻干保护剂，可 很好地解决以上问题。已知环糊精类物质可作为主分子与具有一定药理作用的客分子(活 性成分)按一定比例通过范德华力或氢键作用相结合形成包合物。因此，本发明利用环糊 精的包合特性，将PGE1乳剂中可能存在的少量未被包封的(游离的)PGE1包合起来，进一步 降低了注射用前列地尔冻干乳剂中游离PGE1的水平，弥补了前列地尔乳剂因游离药物的存 在而导致产品稳定性差的缺点、进一步减少了注射时引起血管刺激性的可能性，大大提高 了前列地尔的化学稳定性和患者的顺应性。本发明所述注射用前列地尔冻干乳剂，其组成包含活性成分前列地尔，还包括油 性溶剂、乳化剂、助乳化剂、冻干保护剂、等渗调节剂、PH调节剂，按冷冻干燥前或复溶后，每 IOOOml药液中以质量体积百分比计算，各组分的含量分别为前列地尔0. 0001 0. 01 %油性溶剂0.5 30%乳化剂0.1 10%助乳化剂0.0001 冻干保护剂2. 0001% 60. 3%等渗调节剂0.1 10%pH调节剂用量至药液PH4 10所述冻干保护剂由糖类物质和环糊精类物质两部分组成，糖类物质选自葡萄糖、 乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、麦芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚 乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上按任意比例的混合物，其在体系中的用量为2% 60% (W/V% )；环糊精类物质选自α -环糊精、β-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-β-环糊精及其 衍生物中的一种或一种以上按任意比例的混合物，其用量为0. 0001 0. 3% (ff/V% )，优选 环糊精类物质与前列地尔的重量比为1 30 1。以上所述糖类与环糊精类物质一起作为 冻干保护剂。所述油性溶剂选自植物油、动物油、中性类脂物(甘油一、二、三脂)、合成油脂、甾 醇衍生物等。植物油可以是大豆油、茶油、橄榄油、蓖麻油、橄榄油、红花油、棉籽油、玉米油 等。动物油可以是鱼油、海狗油、海狸油等。实际应用时，可以是任何种类油中的一种或一 种以上按任意比例的混合物，其中优选大豆油、橄榄油或中链甘油三酸酯中的一种或一种 以上按任意比例的混合物，冷冻干燥前及复溶后的药液中油性溶剂的含量一般在0.5% 30%范围内，其中优选 10% (ff/V% )。上述乳化剂可以是大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆 磷脂、氢化蛋黄磷脂、聚乙二 醇-磷脂酰胆碱(PEG-PC)、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰 胆碱(PEG-DSPC)、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯，Polyethylene glycol 660 hydroxy stearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐温类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、胆固醇等药学上可接受的乳化剂中的一种或一种以上按任意比例的混合物，其中优选大豆卵 磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、吐温和泊洛沙姆中的一种或一种以 上按任意比例的混合物，乳化剂在体系中的用量为0. 1 10% (ff/V% )，其中优选0. 5% 5%。所述助乳化剂可以是胆固醇、无水亚硫酸(氢)钠、油酸、油酸钠、胆酸或脱氧胆酸 及其钠盐等中的一种或一种以上按任意比例的混合物，优选油酸、油酸钠、胆酸或脱氧胆酸 及其钠盐中的一种或一种以上按任意比例的混合物，用量为0. 0001 (ff/V% )。等渗调节剂可以是甘油、葡萄糖、氯化钠等中的一种或一种以上按任意比例的混 合物，用量为0. 1 10% (ff/V% )。pH调节剂可以是氢氧化钠、磷酸钠、枸橼酸钠、盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸中的一种 或一种以上按任意比例的混合物，pH范围是4 10，其中优选6 8。本发明还提供了前列地尔冻干乳剂的制备工艺，工艺步骤如下1、将主药前列地 尔溶解于油性溶剂中作为油相；2、将等渗调节剂溶于水中作为水相；3、乳化剂和助乳化剂 既可分散于水相也可分散于油相，还可将乳化剂和助乳化剂分成两部分同时溶于水相和油 相；4、将油相在搅拌的条件下加入水相中或水相在搅拌的条件下加入油相中，在0 90°C 的恒温水浴条件下初乳化，并调节PH在4 10之间，得到初乳；5、将初乳通过均质机均质， 得到均勻的乳状液，将该乳状液与环糊精类物质搅拌混合，得到溶液I ；6、将糖类冻干保护 剂用水溶解得到溶液II ；7、将溶液I与溶液II混合，定容，经冷冻干燥去除水分，得干燥的 前列地尔冻干乳剂。所得冻干乳剂复溶之后的平均粒径在50nm 500nm之间。将制得的冻干乳剂按需要量加注射用水、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳 或其它水溶液，水合振荡后复原成乳剂，供肌内注射或静脉输注。本发明实现了前列地尔冻干乳剂的以下优点1、利用环糊精类物质和多糖类物质 联合作为冻干保护剂，将前列地尔乳剂中可能存在的游离PGE1包合，所得到的产品是一种 含极低游离前列地尔水平或不含游离前列地尔的注射用冷冻干燥制剂。2、该制剂的特点是 在含极低游离前列地尔水平或不含有游离PGE1的前提下，提高了前列地尔的化学稳定性和 生理活性，降低了对生产、运输、贮存条件的要求，延长了有效期，同时避免了注射过程中局 部红肿和疼痛的不良反应。
具体实施方案实施例1 1、将6. 7mg主药前列地尔溶解于5g橄榄油中作为油相；2、将1. Og大豆磷脂分散于水中，并加入5g甘油作为水相；3、将油相在搅拌的条件下加入水相，在20°C高速搅拌使其初乳化，并用0. lmol/L 的NaOH溶液调节pH至8. 0，得到初乳；4、初乳通过均质机均质，得到均勻的乳状液，将该乳状液与67mg α -环糊精溶解 并搅拌得到溶液I ；5、将400g蔗糖用适量水溶解得到溶液II ；6、将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至1000ml，并经过0. 22 μ m滤器进行 无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例2 1、将IOOmg主药前列地尔溶解于IOOg大豆油中作为油相；2、将20g蛋黄磷脂分散于水中，并加入2g甘油作为水相；3、将油相在搅拌的条件下加入水相，在40°C高速搅拌使其初乳化，并用0. lmol/L 的柠檬酸钠缓冲液调节PH至7. 5，得到初乳；4、初乳通过均质机均质，得到均勻的乳状液，将该乳状液与Igβ _环糊精溶解得 并搅拌到溶液I ；5、将IOOg葡萄糖用适量水溶解得到溶液II ；6、将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至1000ml，并经过0. 22 μ m滤器进行 无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下 完成。实施例3 1、将Img主药前列地尔和25g蛋黄磷脂溶解于300g注射用大豆油中作为油相；2、将25g大豆磷脂分散于水中，再加入2. Og氯化钠和Ig油酸钠作为水相；3、将水相在搅拌的条件下加入油相，在90°C高速搅拌使其初乳化，并用0.5mol/L 的柠檬酸缓冲液调节PH至4. 0，得到初乳；4、初乳通过均质机均质，得到均勻的乳状液，将该乳状液与Img Y-环糊精溶解并 搅拌得到溶液I ；5、将200g麦芽糖用适量水溶解得到溶液II ；6、将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至1000ml，并经过0. 22 μ m滤器进行 无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下 完成。实施例4 1、将50mg主药前列地尔和12g大豆磷脂溶解于50g鱼油中作为油相；2、将2g甘油溶于水中作为水相；3、将水相在搅拌的条件下加入油相中，在70°C高速搅拌使其初乳化，并用 0. 5mol/L的NaOH溶液调节pH至10. 0，得到初乳；4、初乳通过均质机均质，得到均勻的乳状液，将该乳状液与0. 05g羟丙基-β -环 糊精溶解并搅拌得到溶液I ；5、将20g甘露醇用适量水溶解得到溶液II ；6、将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至1000ml，并经过0. 22 μ m滤器进行 无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下 完成。实施例5:1、将20mg主药前列地尔与18g氢化蛋黄磷脂溶于25g大豆油与25g中链甘油三 酸酯的混合物中作为油相；2、将5g大豆磷脂和0. 5g吐温分散于水中，并加入3g甘油和0. Ig油酸钠作为水 相；
3、将油相在搅拌的条件下加入水相中，在50°C高速搅拌使其初乳化，并用 0. lmol/L的NaOH溶液调节pH至8. 5，得到初乳；4、初乳通过均质机均质，得到均勻的乳状液，将该乳状液与500mg β -环糊精溶解 并搅拌得到溶液I ；5、将150g乳糖用适量水溶解得到溶液II ；6、将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至1000ml，并经过0. 22 μ m滤器进行 无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下 完成。
实施例6 1、将IOOmg主药前列地尔和12g氢化大豆磷脂以及油酸溶解于IOOg大豆油、IOOg 橄榄油和IOOg中链甘油三酸酯三者的混合物中；2、将2. 5g甘油溶于水中作为水相；3、将水相在搅拌的条件下加入油相中，在70°C高速搅拌使其初乳化，并用 0. lmol/L HCl调节pH至5. 0，得到初乳；4、初乳通过均质机均质，得到均勻的乳状液，将该乳状液与300mg α -环糊精溶解 并搅拌得到溶液I ；5、将200g麦芽糖用适量水溶解得到溶液II ；6、将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至1000ml，并经过0. 22 μ m滤器进行 无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下 完成。实施例7 1、将40mg主药前列地尔、IOg蛋黄磷脂和Ig胆固醇溶解于200g中链甘油三酸酯 中；2、将IOg大豆磷脂分散于水中，并加入3g甘油；3、将水相在搅拌的条件下加入油相中，在0°C条件下高速搅拌使其初乳化，并 0. lmol/L柠檬酸钠缓冲液调节pH至7. 5，得到初乳；4、初乳通过均质机均质，得到均勻的乳状液，将该乳状液与0. 04ga-环糊精溶解 并搅拌得到溶液I ；5、将50g乳糖用适量水溶解得到溶液II ；6、将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至1000ml，并经过0. 22 μ m滤器进行 无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下 完成。实施例8 1、将IOmg主药前列地尔和0. 3g油酸溶解于30g大豆油和30g中链甘油三酸酯的 混合物中；2、将12g大豆磷脂分散于水中，并加入3g甘油；3、将油相在搅拌的条件下加入水相中，在50°C高速搅拌使其初乳化，并0. lmol/L HCl调节pH至6. 5，得到初乳；4、初乳通过均质机均质，得到均勻的乳状液，将该乳状液与0. 3ga _环糊精溶解并搅拌得到溶液I ；5、将IOOg乳糖用适量水溶解得到溶液II ；6、将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至1000ml，并经过0. 22 μ m滤器进行 无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下 完成。实施例9 1、将80mg主药前列地尔与50g氢化大豆磷脂溶于150g大豆油和150g中链甘油
三酸酯的混合物中。2、将Ig甘油溶于水中作为水相；3、将油相在搅拌的条件下加入水相中，在75 °C高速搅拌使其初乳化，并用 0. 5mol/LNaOH调节pH至9. 0，得到初乳；4、初乳通过均质机均质，得到均勻的乳状液，将该乳状液与240mg α -环糊精溶解 并搅拌得到溶液I ；5、将300g半乳糖用适量水溶解得到溶液II ；6、将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至1000ml，并经过0. 22 μ m滤器进行 无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下 完成。实施例10 1、将6. 7mg主药前列地尔和50g大豆磷脂溶解于50g橄榄油和IOOg中链甘油三 酸酯三者的混合物中；2、将3g氯化钠、1. Og油酸钠溶于水中作为水相；3、将油相在搅拌的条件下加入水相中，在70°C高速搅拌使其初乳化，并调节 0. lmol/L柠檬酸钠缓冲液调节pH至7. 5，得到初乳；4、初乳通过均质机均质，得到均勻的乳状液，将该乳状液与6. 7mga-环糊精溶解 并搅拌得到溶液I ；5、将IOOg右旋糖酐用适量水溶解得到溶液II ；6、将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至1000ml，并经过0. 22 μ m滤器进行 无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下 完成。实施例11 1、将6. 7mg主药前列地尔溶解于30g大豆油中；2、将25g蛋黄卵磷脂分散于水中，并加入15g甘油和0. 2g油酸钠；3、将2在搅拌的条件下加入1中，在室温条件下高速搅拌使其初乳化，并用枸橼酸 钠和盐酸适量调节PH至7. 5，得到初乳；4、初乳通过均质机均质，得到均勻的乳状液，将该乳状液与33. 5mg a -环糊精溶 解并搅拌得到溶液I ；5、将125g乳糖用适量水溶解得到溶液II ；6、将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至1000ml，并经过0. 22 μ m滤器进行 无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例12 1、将6. 7mg主药前列地尔和50g大豆磷脂溶解于25g中链甘油三酸酯中；2、将50g蛋黄磷脂、2. 5g甘油溶于水中作为水相；3、将油相在搅拌的条件下加入水相中，在0°C高速搅拌使其初乳化，并调节pH至 8. 8，得到初乳；4、初乳通过均质机均质，得到均勻的乳状液，将该乳状液与201mgi3 -环糊精溶解 并搅拌得到溶液I ；5、将600g麦芽糖用适量水溶解得到溶液II ；
6、将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至1000ml，并经过0. 22 μ m滤器进行 无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下 完成。实施例13 1、将6. 7mg主药前列地尔和15g蛋黄磷脂、Ig胆固醇以及0. 3g油酸溶解于50g大 豆油与50g中链甘油三酸酯的混合物中；2、将IOOg甘油溶于水中作为水相；3、将2在搅拌的条件下加入1中，在70°C高速搅拌使其初乳化，并调节pH至10.0， 得到初乳；4、初乳通过均质机均质，得到均勻的乳状液，将该乳状液与6. 7mg羟丙基-β -环 糊精溶解并搅拌得到溶液I ；5、将400g乳糖用适量水溶解得到溶液II ；6、将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至1000ml，并经过0. 22 μ m滤器进行 无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下 完成。试验结果A、以上13个实施例制备出的样品测定粒径分布情况表1前列地尔冻干乳剂冻干前后粒径变化情况 以上试验结果采用Malvern Zetasizer nano-ZS型粒度测定仪测得。以上试验结果表明，实施例1 13制得的冻干乳剂用注射用水复乳后，粒径均符 合要求，且样品冻干前后平均粒径大小和粒径分布范围均没有明显改变，另外冻干品外观 性状、复溶情况均较理想。B、冻干乳剂(实施例11)的稳定性数据
表2注射用前列地尔冻干乳剂长期稳定性试验结果(温度25°C，湿度60% ) 注人pd工p。lydiSperSi。n indeX多分散指数(是用于衡量粒度分布范围的指标)
2、PGAl的含量为每瓶注射用前列地尔冻干乳剂(规格5 u g)中PGAl的含量。
以上试验结果表明，本发明制得的前列地尔冻干乳剂在25°C储存两年，产品质量稳定，PGA1W水平远低于目前已上市的前列地尔注射液(乳剂)国家药品标准的限度要求， 产品质量好于己上市的前列地尔注射液(乳剂)，有效期更长。
权利要求
一种注射用前列地尔冻干乳剂，该冻干乳剂的成分包含活性成分前列地尔、油性溶剂、乳化剂、助乳化剂、冻干保护剂、等渗调节剂和pH调节剂，按冷冻干燥前或复溶后，每1000ml药液中以质量体积百分比计算，各组分的含量分别为前列地尔0.0001～0.01％，油性溶剂0.5～30％，乳化剂0.1～10％，助乳化剂0.0001～1％，冻干保护剂2.0001～60.3％，等渗调节剂0.1～10％，pH调节剂用量至药液pH4～10；所述冻干保护剂由糖类物质和环糊精类物质组成，其中糖类物质选自葡萄糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、麦芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上按任意比例的混合物，糖类物质在乳液中的用量以质量体积百分比计算为2％-60％，环糊精类物质选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精及其衍生物中的一种或一种以上按任意比例的混合物，其用量以质量体积百分比计算为0.0001-0.3％。
2.根据权利要求1所述的注射用前列地尔冻干乳剂，其特征在于环糊精类物质与前 列地尔的重量比为1 30 1。
3.根据权利要求1所述的注射用前列地尔冻干乳剂，其特征在于所述油性溶剂选自 植物油、动物油、中性类脂物、合成油脂、留醇衍生物中的一种或一种以上按任意比例的混 合物；其中，植物油选自大豆油、茶油、橄榄油、蓖麻油、橄榄油、红花油、棉籽油、玉米油；动 物油包括鱼油、海狗油、海狸油。
4.根据权利要求1所述的注射用前列地尔冻干乳剂，其特征在于以冷冻干燥前或复 溶后，每IOOOml药液中按质量体积百分比计算，所述油性溶剂用量为-10%。
5.根据权利要求1所述的注射用前列地尔冻干乳剂，其特征在于所述乳化剂选自大 豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、聚乙二醇_磷脂酰胆碱、聚乙二醇_磷脂 酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、维生素 E聚乙二醇琥珀酸酯、吐温、聚氧乙烯脂肪醇醚类、胆固醇中的一种或一种以上按任意比例 的混合物。
6.根据权利要求1所述的注射用前列地尔冻干乳剂，其特征在于按冷冻干燥前或复 溶后，每IOOOml药液中按质量体积百分比计算，乳化剂用量为0. 5% -5%。
7.根据权利要求1所述的注射用前列地尔冻干乳剂，其特征在于等渗调节剂选自甘 油、葡萄糖、氯化钠中的一种或一种以上按任意比例的混合物。
8.根据权利要求1-7的任一项所述的注射用前列地尔冻干乳剂，其特征在于复溶后的 平均粒径在50nm-500nm范围内。
9.一种制备如权利要求1所述注射用前列地尔冻干乳剂的方法，方法包括以下步骤1)、将前列地尔均勻分散于油性溶剂中作为油相；2)、将等渗调节剂溶于水中作为水相；3)、将乳化剂和助乳化剂分散于水相或溶于油相，或将乳化剂和助乳化剂分成两部分 同时分散于水相和油相；4)、将油相在搅拌的条件下加入水相中，或水相在搅拌的条件下加入油相中，在0-90°C 的恒温水浴条件下初乳化，并加入PH调节剂调节pH在4 10之间，得到初乳；5)、将初乳通过均质机均质，得到均勻的乳状液，将该乳状液与环糊精类物质搅拌混合，得到溶液I ；6)、将糖类冻干保护剂用水溶解得到溶液II；7)、将溶液I与溶液II混合，定容，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂。
10.根据权利要求9所述的注射用前列地尔冻干乳剂的制备方法,其特征在于在步骤4)中调节pH在6 8之间。
全文摘要
本发明涉及一种注射用前列地尔冻干乳剂及其制备方法。该冻干乳剂采用环糊精类物质和多糖类物质作为冻干保护剂，制得一种稳定性较高的注射用前列地尔冻干乳剂，提高了前列地尔的化学稳定性和生理活性，降低了对生产、运输、贮存条件的要求，延长了有效期，同时避免了注射过程中局部红肿和疼痛的不良反应，提高了临床使用过程中患者的顺应性。
文档编号A61K9/19GK101843594SQ20101016859
公开日2010年9月29日 申请日期2010年5月11日 优先权日2010年5月11日
发明者唐晓欢, 喻義, 张彦, 熊迎新 申请人:重庆药友制药有限责任公司