专利名称：治疗脾肾两虚型糖尿病肾病的中药组合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制剂，特别是涉及一种治疗脾肾两虚型糖尿病肾病的中药组合物及其制备方法与应用。
背景技术：
糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的并发症，是糖尿病(DM)全身性微血管病变表现之一，临床特征为蛋白尿，渐进性肾功能损害，高血压，水肿，晚期出现严重肾功能衰竭，是糖尿病患者最主要的死亡原因之一。近年来随着我国人口人均寿命延长，生活饮食习惯， 结构的改变，糖尿病的患病率呈直线上升趋势，而肾脏及其它并发症也急剧增加。据最新统计，我国目前约有6000万人正面临着糖尿病的威胁。在美国，糖尿病肾病占终末期肾功能衰竭(ESRD)的首位，约为35%-38%。1型糖尿病发生糖尿病肾病比例较高，约为 35% -50%，2型的发生率约15% -60%。由于糖尿病患者中，DN的发生较为隐蔽，常为人们所忽视，但在临床一旦发生，肾脏损害发展速度较快，即出现持续性蛋白尿、高血压、水肿及肾功能不全表现，此时肾病已属不可逆变。该病目前尚缺乏有效治疗手段，绝大多数患者都在较短时间内进入ESRD。因此防治糖尿病肾病的研究已成为了这一领域中重大课题，特别是如何在糖尿病患者肾脏损伤的早期阶段及时的发现并予以防治是极为重要的课题，而相对于尚无有效西药治疗药物的状况，中医药的早期防治因其确切的疗效而更具其特殊的意义。中医称糖尿病肾病为“肾消、虚劳、水肿”等，悠久的历史积累了丰富的辨治理论和实践经验，但限于当时的历史条件，其认识尚为粗浅，晚近的研究亦多限于肾虚或脾肾两虚、蒸腾气化不利、升清降浊失职等病机理论。我们在总结前人经验的基础上经大量的临床和实验方面研究，进一步探索其机理并发现在糖尿病肾病的发生发展过程中，高血糖(浊热)作为起始因素并贯穿病变的始终，并累及肾脏病变。在早期阶段消渴之燥热内伤，耗脾劫肾，多致脾气不足，肾阴亏虚，加之病久入络伤肾，阴损及阳，并因虚而化生瘀浊内扰，致摄纳封藏不固则精微漏下，开阖失司则尿频或水肿。因此如果将脾失统摄，肾失固藏作为DN 病变之本，那么因虚所化生的瘀浊，是使其迁延不愈的症结所在。据此总结出益肾健脾，固精化瘀浊为主的治疗法则，并筛选出具此功效的《和剂局方》中之古方·玄菟丹化裁，经大量临床观察研制出肾消颗粒。《和剂局方》中之古方 玄菟丹为治疗消渴的经典方剂，由菟丝子、白茯苓、干莲肉、 五味子等组成，治法以补肾摄精为主，兼以健脾利湿，主治消渴、遗精、白池，肾水枯竭，心火上炎，津液不生，消渴诸证；肾气虚损，目眩耳鸣，四肢倦怠，遗精尿血，心腹胀满，脚膝痠痿， 股内湿痒，小便滑数，水道涩痛，时有遗浙等证；下焦虚而不能摄水，以致小便多而有降无升。近年来，中医对本病的研究，在病因病机、诊治规律、药物及动物实验方面取得了长足的进展。但晚近的研究亦多限于肾虚或脾肾两虚、蒸腾气化不利、升清降浊失职等病机理论。在药物研究方面，对于糖尿病肾病，根据目前临床患者的发病特点，多依据祖国医学整体观念下的辨证论治，采用补肾摄精为主，兼以健脾利湿居多。现有中成药对糖尿病肾病的治疗，或健脾利湿、或补肾摄精等等，治疗各有侧重，但均有不尽人意之处。
发明内容
本发明目的在于提供一种治疗脾肾两虚型糖尿病肾病的中药组合物及其制备方法与应用，该组合物是临床预防和治疗糖尿病肾病的中药组合物，该制备方法克服了汤剂等传统剂型的弊端，以期改善糖尿病肾病患者的临床症状，以利于降低糖尿病肾病患者的
死亡率。为实现上述目的，本发明采用的技术方案是提供一种治疗脾肾两虚型糖尿病肾病的中药组合物，其中按重量份包括有以下药味构成菟丝子200-400、酒五味子100-300、地黄100-300、黄芪100-300、炙淫羊藿 50-250、石莲子100-300、丹参50-250、盐车前子50-200，还有药用辅料。同时提供一种治疗脾肾两虚型糖尿病肾病的中药组合物的制备方法，用于治疗糖尿病肾病。本发明的效果是该中药组合物克服了汤剂等传统剂型的弊端，采用水提取的方法，保留了组合物中具有临床疗效有效成分，采用高效动态循环提取设备，最大限度的提取出有效成分，保证了其临床疗效。对糖尿病肾病脾肾两虚型的预防和治疗作用明显优于同类药物。临床疗效结果表明，服用该中药组合物后，其对中医症候腰膝酸软，尿频或混浊， 乏力纳呆，口干不欲饮，心烦寐差，肢体皮肤暗斑或浮肿，舌黯红，或舌尖红，或紫嫩，苔白或微黄而干，脉沉细或濡，符合脾肾不足、气阴两虚兼瘀浊证诸项指标均具显效；舌质、舌苔、 脉象诸项指标组内自身比较均有明显改善；中医证候诸单项指标治疗后与对照组比较，治疗组总有效率和愈显率均明显优于对照组。治疗后糖尿病肾病总有效率和愈显率治疗组均高于对照组，疗后中医证候总有效率和愈显率治疗组明显高于对照组。说明该中药组合物其临床治疗效果明显优于已有同类药物。该中药组合物的安全性和不良反应方面，动物实验和临床疗效观察均显示，该中药组合物安全可靠、无不良反应。该中药组合物是治疗糖尿病肾病脾肾两虚型的有效而安全的内服中药制剂，对患者的临床所见腰膝酸软，尿频或混浊，乏力纳呆，口干不欲饮，心烦寐差，肢体皮肤暗斑或浮肿，舌黯红，或舌尖红，或紫嫩，苔白或微黄而干，脉沉细或濡，符合脾肾不足、气阴两虚兼瘀浊证等症状有明显的改善和治疗作用，降低了致残率，提高了患者的健康质量。
具体实施例方式结合实施例对本发明的治疗脾肾两虚型糖尿病肾病的中药组合物及其制备方法与应用加以详细说明。临床前药效学实验研究揭示了该中药组合物预防和治疗糖尿病肾病的机理中药组合物浸膏预防给药、治疗给药对四氧嘧啶性高血糖大鼠和自发性高血糖大鼠的血糖有明显的降低作用；灌胃给药，能明显缓解药物加食物诱发的胰岛素抵抗大鼠的胰岛素抵抗；静脉注射给药，在5分钟内，明显降低肾小球的滤过率；中药组合物浸膏多次灌胃给药可显著降低尿微量白蛋白、Cystatin C含量，同时对肾脏形态学也有显著影响，但肾消组的疗效要明显优于依那普利组；该中药组合物浸膏多次灌胃给药在降糖、降低糖化血清蛋白、减少早期DN大鼠肾组织中TGF-β 1的分布(P < 0. 01)和RAGEs mRNA水平(P < 0. 05)等方面也有显著性作用。总之，该中药组合物可能通过改善血流动力学，减轻肾小球的三高状态从而能减轻肾小球的高滤过，并具有较好的膜保护和减缓早期DN膜的病变的作用，从而延缓 DN病变过程。本发明是依据中医传统理论，剖析糖尿病肾病的症状由于糖尿病患者中DN的发生较为隐蔽，常为人们所忽视，但在临床一旦发生，肾脏损害发展速度较快，即出现持续性蛋白尿、高血压、水肿及肾功能不全表现。中医称糖尿病肾病为“肾消、虚劳、水肿”等。在糖尿病肾病的发生发展过程中，高血糖(浊热)作为起始因素并贯穿病变的始终，并累及肾脏病变。在早期阶段消渴之燥热内伤，耗脾劫肾，多致脾气不足，肾阴亏虚，加之病久入络伤肾，阴损及阳，并因虚而化生瘀浊内扰，致摄纳封藏不固则精微漏下，开阖失司则尿频或水肿。因此如果将脾失统摄，肾失固藏作为DN病变之本，那么因虚所化生的瘀浊，是使其迁延不愈的症结所在。据此总结出益肾健脾，固精化瘀浊为主的治疗法则，并筛选出具此功效的 《和剂局方》中之古方 玄菟丹，结合多年临床经验加减化裁成此中药组合物“肾消颗粒”。本品根据目前临床常见糖尿病肾病脾肾两虚型致病特点，以脾失统摄，肾失固藏为主，兼顾因虚所化生的瘀浊贯穿始终。以玄菟丹化裁而来，主要针对糖尿病肾病脾肾两虚型，提出“益肾健脾，固精化瘀浊”治法，其配伍合理，组方严谨，具有益肾健脾，固精化瘀浊之功效，用于糖尿病肾病，多见持续性蛋白尿、高血压、水肿及肾功能不全表现等病症。本发明的治疗脾肾两虚型糖尿病肾病的中药组合物包括有菟丝子、酒五味子、地黄、黄芪、炙淫羊藿、石莲子、丹参、盐车前子组成。本中药组合物中用大剂量菟丝子，性平微温，补肾固精，强刚益阳，止精微漏泄，为君药；五味子酸涩，功善补肾肺敛精，生津止渴；黄芪补中益气，升清利湿，留精祛浊；仙灵脾补肾助阳，并健脾运化精微，相伍则助主药益肾健脾，固摄而止肾消，三药共为臣药；石莲子清心止浊而敛精；生地滋肾阴清热养血，善疗消渴，两者相合则济寄水火， 交通心肾；丹参凉血化瘀生新血；车前子淡渗利湿，助黄芪利水消肿，共为佐药。全方八味，用大剂量菟丝子补肾固精，强刚益阳，止精微漏泄；臣、佐药用量平和； 全方配伍严谨，谨守病机，共奏益肾健脾，固精化浊之功。这种中药组合物功能益肾健脾，固精化浊。主治糖尿病肾病脾肾两虚型。症见腰膝酸痛，体倦乏力，尿频或混浊，蛋白尿或浮肿，或纳呆便溏，阳痿遗精等症。本发明的中药组合物包括有以下成分组成按重量份由以下药味构成菟丝子200-400、酒五味子100-300、地黄100-300、黄芪100-300、炙淫羊藿 50-250、石莲子100-300、丹参50-250、盐车前子50-200，还有药用辅料。所述黄芪药味能够用人参、西洋参、红参、党参、太子参、白人参、野山参之一种替代；所述淫羊藿药味能够用仙茅、巴戟天、鹿茸、杜仲、肉苁蓉、沙苑子之一种替代；所述丹参药味能够用桃仁、红花、牛膝之一种替代。本发明的中药组合物所含辅料可使用糊精、淀粉、乳糖等，最佳为糊精。本发明的中药组合物的制备方法采用的动态循环多功能提取浓缩设备，具体操作步骤如下a)水提取将上述的中药组合物置水提取罐中，按重量计加入该中药组合物的 6-10倍水量，最佳为8倍量水煎煮2次，每次1-4小时，最佳为2小时，沸腾后蒸汽压力 0. 03-0. 04Mpa,合并煎液，滤过；b)浓缩水提取滤液置浓缩罐中，浓缩至相对密度为1. 29-1. 31，温度50°C的清膏，浓缩温度40-100°C ；c)颗粒剂的制备a’ )水提取物平铺于真空干燥箱中，真空干燥，真空度-0.06--0.09Mpa，温度 40-100°C，得干膏；b，)干膏粉碎成细粉80-120目；c’ )干膏粉兑入适量糊精，过筛，混合均勻，混合时间10-50分钟；d’ )混合后的干膏粉用95%乙醇制粒，制粒时间3-10分钟；e’)将d’)项中制的湿颗粒平铺于干燥箱中，干燥，铺层厚度约2cm，干燥温度 50-100°C ；f’ )将干燥后的颗粒整粒，用目数为14目的筛网整粒；g’ )将颗粒分装，每一小袋装4_6g ；实施例1菟丝子200、酒五味子100、地黄100、黄芪100、炙淫羊藿50、石莲子100、丹参50、 盐车前子50。由以上处方比例，按照上述中药组合物的制备方法制得颗粒剂。实施例2菟丝子400、酒五味子300、地黄300、黄芪300、炙淫羊藿250、石莲子300、丹参 250、盐车前子200。由以上处方比例，按照上述中药组合物的制备方法制得颗粒剂。实施例3菟丝子300、酒五味子210、地黄210、黄芪210、炙淫羊藿150、石莲子180、丹参 150、盐车前子120。由以上处方比例，按照上述中药组合物的制备方法制得颗粒剂。实施例4菟丝子380、酒五味子270、地黄270、黄芪270、炙淫羊藿230、石莲子270、丹参 230、盐车前子180。由以上处方比例，按照上述中药组合物的制备方法制得颗粒剂。实施例5菟丝子220、酒五味子150、地黄150、黄芪150、炙淫羊藿80、石莲子130、丹参80、 盐车前子80。由以上处方比例，按照上述中药组合物的制备方法制得颗粒剂。实施例6菟丝子；350、酒五味子M0、地黄M0、黄芪M0、炙淫羊藿200、石莲子M0、丹参 200、盐车前子150。由以上处方比例，按照上述中药组合物的制备方法制得颗粒剂。实施例7菟丝子270、酒五味子180、地黄180、黄芪180、炙淫羊藿120、石莲子180、丹参120、盐车前子120。由以上处方比例，按照上述中药组合物的制备方法制得颗粒剂。由以上各处方比例范围，按照上述中药组合物制备方法中的a)、b)的方法提取， c)步骤中的g’ )改为装胶囊，每粒胶囊装0. 3-0. 5g ；可制成胶囊剂。按照上述中药组合物制备方法中的a)、b)的方法提取，a’)、b’)的方法真空干燥、干膏粉碎，C’ )的方法混合，加入适量适宜赋型剂，压片，可制成片剂；或直接包装制成散剂；加水配液、灌装、灭菌可制成合剂；加糖浆混和、灭菌、罐装可制成糖浆剂；加炼蜜合沱可制成蜜丸；提取物及药物细粉加水或蜜水泛丸可制成水丸、水蜜丸；或泛指制成浓缩丸、糊丸等。按照上述中药组合物的a)、b)的方法提取，c’)的方法混合，加入适量的蜂蜜混合制成煎膏剂。以上以实施例3为最佳实施方案。以最佳实施例3制备的中药组合物质量控制方法如下a)应符合颗粒剂项下有关的各项规定中国药典》2010年版一部附录IC)。b)该中药组合物每g含丹参以丹参素C9HltlO5计，不得少于0. 9mg。c)微生物限度检查符合中国药典的规定。d)在常温保存下，该中药组合物的有效期为12个月。该中药组合物的毒性试验1、急性毒性试验中药组合物浸膏按160g/kg给小鼠灌胃给药，无死亡发生，未见活动异常。相当于临床用量的2次/日，1袋/次，5g/袋，每人按50kg计算800多倍。中药组合物浸膏按 60g/kg给大鼠灌胃给药，无死亡发生，亦未见活动异常，相当于临床用量的300多倍。2、长期毒性试验中药组合物浸膏以36、16、8g/Kg/日给大鼠连续灌胃给药3个月，对血液学指标无明显影响；对血液生化指标亦无明显影响；脏器系数、病理组织学检查亦未发现明显的病理改变。以下对用上述中药组合物治疗糖尿病肾病的临床应用加以说明。通过实施国家食品药品监督管理局批复的临床试验方案，对糖尿病肾病患者进行了腰膝酸软、尿频或混浊、乏力纳呆、口干不欲饮、心烦寐差、肢体皮肤暗斑或浮肿、舌黯红或舌尖红，或紫嫩、苔白或微黄而干、脉沉细或濡、中医证候积分、中医证候单项指标、 总疗效、中医证候疗效、起效时间、血糖、胰岛素抵抗实验、肾小球滤过率、尿微量白蛋白、 CystatinC含量、糖化血清蛋白、TGF-β 1的分布和RAGh mRNA水平等项的临床观察，并用该中药组合物与对照药进行比较，按照国际通行的疗效评价标准对其评价，结果显示该中药组合物是治疗脾肾两虚型糖尿病肾病的有效而安全的内服中药制剂。采用随机双盲分层对照法，临床观察糖尿病肾病病人81例，其中治疗组45例，每次1袋，每日2次，服用四周，观察患者腰膝酸软、尿频或混浊、乏力纳呆、口干不欲饮、心烦寐差、肢体皮肤暗斑或浮肿、综合功能以及舌质、舌苔、脉象诸项指标的治疗前后变化情况， 结果显示1、病人腰膝酸软治疗后恢复到0分和1分者为36例，占80% ；尿频或混浊治疗后恢复到O分和1分者为41例，占91% ；乏力纳呆治疗后恢复到0-2分者为40例，占90% ； 口干不欲饮治疗后恢复到0-2分者占82% ；心烦寐差治疗后恢复到0-2分者占78% ；肢体皮肤暗斑或浮肿治疗后恢复到0-2分者占83% ；2、治疗前后病人综合功能水平比较，病人综合功能水平治疗后恢复到0-2分水平 者为；3、治疗前后病人舌象、脉象积分比较，舌质、舌苔和脉象三证治疗后有显著性恢 复；4、治疗后病人总疗效比较，治疗后的总有效率为91. 3%，而显效率为45% ；5、治疗后病人中医证候疗效总有效率为90. 00%，愈显率为44% ；6、治疗后病人治疗组与对照组M小时尿微量白蛋白疗效比较见表1 表1两组24h尿微量白蛋白疗效比较[例(％)]
权利要求
1.一种治疗脾肾两虚型糖尿病肾病的中药组合物，其特征是该中药组合物按重量份包括有以下药味组成菟丝子200-400、酒五味子100-300、地黄100-300、黄芪100-300、炙淫羊藿50-250、石莲子100-300、丹参50-250、盐车前子50-200，还有药用辅料。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征是所述黄芪药味能够用人参、西洋参、 红参、党参、太子参、白人参、野山参之一种替代；所述淫羊藿药味能够用仙茅、巴戟天、鹿茸、杜仲、肉苁蓉、沙苑子之一种替代；所述丹参药味能够用桃仁、红花、牛膝之一种替代。
3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征是所述药用辅料为糊精、淀粉、乳糖之ο
4.一种治疗糖尿病肾病的中药组合物的制备方法，其方法包括以下步骤a)水提取将权利要求1所述的中药组合物置水提取罐中，按重量计加入该中药组合物的6-10倍量水煎煮2次，每次1-4小时，沸腾后蒸汽压力0. 03-0. 04Mpa,合并煎液，滤过；b)浓缩水提取滤液置浓缩罐中，浓缩至相对密度为1.29-1. 31，温度为50°C的清膏， 浓缩温度40-100°C ；c)颗粒剂的制备a，)水提取物平铺于真空干燥箱中，真空干燥，真空度-0. 06-0. 09Mpa，温度40-100°C， 制得干膏；b，)干膏粉碎成细粉80-120目；c’ )干膏粉兑入适量糊精，过筛，混合均勻，混合时间10-50分钟；d，)干膏粉用95%乙醇制粒，制粒时间3-10分钟；e’)将d’)步骤中所制的湿颗粒平铺于干燥箱中，干燥，铺层厚度l-2cm，干燥温度 50-100°C ；r )将干燥后的颗粒整粒，用目数为14目的筛网整粒；g’ )将颗粒分装，每一小袋装4-6g ；
5.根据权利要求1或4制成的中药组合物，其特征是a)应符合颗粒剂项下有关的各项规定《中国药典》2010年版一部附录IC；b)所述中药组合物每g含丹参以丹参素C9HltlO5计，不得少于0.9mg ；c)微生物限度检查符合中国药典的规定；d)在常温保存下，该中药组合物的有效期为12个月。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征是所述方法的c步骤中，能够将提取物制成丸剂、散剂、合剂、片剂、煎膏剂、胶囊剂或糖浆剂。
7.根据权利要求4所述制备方法制备的中药组合物，用于治疗糖尿病肾病。
全文摘要
本发明提供一种治疗脾肾两虚型糖尿病肾病的中药组合物，该中药组合物按重量份包括有以下药味构成菟丝子200-400、酒五味子100-300、地黄100-300、黄芪100-300、炙淫羊藿50-250、石莲子100-300、丹参50-250、盐车前子50-200，还有药用辅料。同时提供一种治疗脾肾两虚型糖尿病肾病的中药组合物的制备方法，用于治疗糖尿病肾病。本发明的效果是该中药组合物克服了汤剂等传统剂型的弊端，采用水提取的方法，保留了组合物中具有临床疗效有效成分，采用高效动态循环提取设备，最大限度的提取出有效成分，保证了其临床疗效。对糖尿病肾病脾肾两虚型的预防和治疗作用明显优于同类药物。
文档编号A61K36/804GK102293855SQ20101020548
公开日2011年12月28日 申请日期2010年6月22日 优先权日2010年6月22日
发明者吴深涛, 周静, 崔维利, 李庆书, 李进, 王斌 申请人:天津市石天药业有限责任公司