专利名称：一种马尼地平冻干粉针的制备方法
技术领域：
本发明涉及包含水不溶性马尼地平的药物组合物，具体地说，是涉及含有马尼地平的冷冻干燥药物组合物及其制备方法，属于药物技术领域。
背景技术：
高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一。根据国家卫生部2004年10月12 日公布的最新统计结果表明，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8%，估计全国患病人数1.6亿多。与1991年相比，患病率上升31%，患病人数增加约7000多万人。农村患病率上升迅速，城乡差距已不明显。大城市、中小城市、一至四类农村高血压患病率依次为20. 4%、18. 8%、21.0%、19. 0%、20. 2%和12.6%。另外在我国数量庞大的高血压患者群中，高血压知晓率为30. 2%，治疗率为24. 7%，控制率仅为6. ；与1991年的沈.6%、 12. 2%和2. 9%相比有所提高，但仍处于较差水平。高血压是引起脑卒中、冠心病和肾功能衰竭的重要危险因素，在临床试验中，抗高血压治疗平均可以降低35-40%的脑卒中发生， 20-25%的心肌梗死，和超过50%的心力衰竭。由此可见，研究抗高血压新药市场潜力非常巨大。钙通道拮抗剂通过选择性阻断电压依赖性钙通道，松弛血管平滑肌，降低血压。第一代钙通道拮抗剂为短效化合物，易引起折返室速以及交感活性；如硝苯地平；第二代钙通道拮抗剂为血浆半衰期延长的化合物，如氨氯地平；第三代钙通道拮抗剂为高度亲脂性化合物，很强的膜结合性，缓慢释放到钙通道，起效缓慢而持久。马尼地平是一种亲脂性的，第三代双氢毗陡类钙通道拮抗剂，对血管平滑肌具有高度选择性，因此可以显著地诱导外周血管舒张，而心脏抑制作用却很轻微。此外，马尼地平不会显著影响去甲肾上腺素水平，表明其不会影响交感神经系统。该药物服用后作用持久，可以每日只服用一次。马尼地平可以舒张肾脏输出和输入动脉，对肾脏有一定益处，而对肾脏的作用和其抗高血压作用并不相关。日服一次马尼地平对轻到中度高血压病人有效而且耐受性良好。值得注意的是，在一项大规模的双盲临床试验中，马尼地平组发生脚踩水肿的病人要显著少于氨氯地平组。马尼地平对有合并症的高血压病人也适用，例如2型糖尿病和肾功能损害。马尼地平可以提高胰岛素敏感性而不影响代谢功能。简而言之，马尼地平可以作为原发性轻到中度高血压的一线用药使用。马尼地平口服片剂有广泛的首过肝代谢，且代谢后迅速失活，药理作用随之下降。 因此，注射剂型比门服剂型存在不可替代的优势。马尼地平为类白色至微黄色结晶性粉末，熔点为208. 9 211. 9°C (分解)，在二甲基亚砜中溶解，在甲醇中略溶、在乙腈中极微溶解，在水、0. lmol/LHCl溶液、0. Imol/ LNaOH溶液中几乎不溶。因此，马尼地平水溶性差的问题直接干扰了注射剂剂型的开发。通常，输液中含有20% (V/V)以上的乙醇作为溶剂，而小水针中的乙醇量则更大，在实际临床使用过程中对病人的刺激性和副作用(如疼痛、脉管炎等)也随之增加，并且与乙醇不相容的药物不能一并加入到同一个输液瓶中，使用极其不便。冻干制剂可以很好的解决马尼地平的水不溶性问题，本发明中的良好的助溶手段及制备工艺可以使产品复溶迅速澄清。
发明内容
采用冷冻干燥工艺进行粉针剂的制备。马尼地平冻干制剂中，为了能更好的解决其水不溶性的问题，需要加入其它附加剂，或表面活性剂，经冷冻干燥可制得稳定的冻干制品，在使用时加入药用水性稀释剂，即可迅速重建成胶体分散体或溶液。本发明的一个目的是提供含有磷脂的马尼地平冻干组合物。磷脂具有两亲性，使其特别适于配制本发明水不溶性马尼地平，可以改善其溶解性和体内作用时间。磷脂优选为卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、磷脂酸、二棕榈酸磷脂酰胆碱、氢磷脂酰乙醇氨、磷脂酰丝氨酸以及它们的混合物。采用本领域常规方法，例如薄膜法、反相蒸发法或冷冻干燥法，对磷脂的用量加以调整，制成脂质体或脂质复合物，优选为脂质复合物，再经冷冻干燥制成稳定的粉末，所得冻干制品经适量药用水性稀释剂后可迅速重建成胶体分散体。马尼地平与磷脂的重量比例为1 1-1 150，优选为1 1-1 100。本发明的另一个目的是提供含有环糊精的马尼地平冻干组合物。难溶性药物马尼地平经环糊精包合后，可显著改善物化性质。包合温度、分散力大小和搅拌速度等条件， 可采用常规方法来设计选择。环糊精及其衍生物选自β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β -环糊精以及它们的衍生物，其中马尼地平和环糊精及其衍生物的比例为 1:1-1: 50，优选为 1 1-1 40。本发明的另一个目的是提供含有表面活性剂的马尼地平冻干组合物。本发明通过使用表面活性剂增溶马尼地平，促进其快速溶解，同事避免刺激性溶剂的使用。工艺中，优选为吐温-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油以及它们组成的混合体系。 其中马尼地平与表面活性剂的重量比例为1 20-1 500，优选为1 100-1 300。本发明药物组合物中可任选的加入药用冷冻干燥赋形剂。赋形剂选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖以及它们的混合物，优选甘露醇。其中马尼地平与赋形剂的重量比例为1 100-1 800，优选为1 100-1 300。以组合物的总重量计，活性物质马尼地平的用量约为lmg-50mg，优选为5-lOmg。制备时通常将均与的制剂置于10_50ml的西林瓶中，预冻温度为_20°C至_80°C， 优选为-30°C至-50°C，预冻时间为2小时-8小时，优选为4小时至5小时，升华干燥温度为-10°C至_40°C，优选为-20°C至_30°C，升华干燥时间为12小时至48小时，再干燥温度为0°C至50°C，再干燥时间为8小时-48小时。冻干组合物的最终水分含量一般低于5%， 优选为_2%。本发明马尼地平冻干组合物适于临床上应用。在使用前，可加入适量无菌药用水性稀释剂(例如注射用水、生理盐水、葡萄糖水和其他已知的水性载体)，重建成肌肉注射或静脉滴注用的胶体分散体或溶液制剂。
具体实施例方式实施例1取马尼地平5mg、磷脂IOmg和胆固醇^iig,加入无水乙醇5ml，搅拌至完全溶解，减压干燥除去溶剂，加入磷酸盐缓冲液5ml，搅拌至均勻，采用超声振荡过滤，加入甘露醇 IOOmg,至无菌西林瓶中冷冻干燥，封口。即得浅黄色马尼地平粉针剂。实施例2取马尼地平5mg、加入无水乙醇anl，搅拌至完全溶解。另取羟丙基_D_环糊精 20mg，加7ml水溶解，搅拌下加入马尼地平溶液，制成环糊精包合物。减压干燥除去乙醇，加入甘露醇300mg搅拌均勻过滤，至无菌西林瓶中冷冻干燥，封口。即得浅黄色马尼地平粉针剂。经X射线衍射法确认，实施例2制得的药物组合物为包合物形式。实施例3取马尼地平5mg、吐温-80 15mg、聚乙二醇-400 0. 5g、聚氧乙烯蓖麻油20mg和甘露醇0. 3g，加水5ml，搅拌至完全溶解，0. 22微米微孔滤膜过滤，至无菌西林瓶中冷冻干燥， 封口。即得浅黄色马尼地平粉针剂。实施例4取马尼地平5mg、磷脂5mg、吐温-80 10mg、聚氧乙烯蓖麻油10mg，加水5ml，搅拌至
完全溶解，采用超声振荡过滤，加入甘露醇200mg，至无菌西林瓶中冷冻干燥，封口。即得浅黄色马尼地平粉针剂。
权利要求
1.一种注射用冻干药物组合物，其中包括马尼地平和选自磷脂、环糊精及其衍生物或表面活性剂的药用辅料，当药用辅料为磷脂时，所述组合物是脂质体或脂质复合物。
2.如权利要求1的组合物，其中磷脂选自卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、磷脂酸、二棕榈酸磷脂酰胆碱、氢磷脂酰乙醇氨、磷脂酰丝氨酸以及它们的混合物。
3.如权利要求1或2的组合物，其中马尼地平与磷脂的重量比例为1 1-1 150。
4.如权利要求1的组合物，其中环糊精及其衍生物选自β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β -环糊精以及它们的衍生物。
5.如权利要求1或4的组合物，其中马尼地平和环糊精及其衍生物的比例为 1:1-1: 50。
6.如权利要求1的组合物，其中表面活性剂选自吐温-20、吐温-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆以及它们组成的混合体系。
7.如权利要求1或6的组合物，其中马尼地平与表面活性剂的重量比例为 1 20-1 500
8.如权利要求1-7之一的组合物，还包括可药用冷冻干燥赋形剂，选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖以及它们的混合物。
9.权利要求1-8所述的组合物，其制备的方法为，(1)将药用辅料混合均勻后，加入马尼地平，搅拌，使其溶解完全；(2)加入针用活性炭搅拌放置15-20分钟，过滤脱碳，定容，过滤除菌，灌装，冷冻干燥， 轧盖得成品。
10.权利要求9所述的制备方法中，冷冻干燥时的预冻温度为-20°c至-80°c，预冻时间为2小时至8小时，升华干燥温度为-10°C至-40°C，升华干燥时间为12小时至48小时，再干燥温度为0°C至50°C，再干燥时间为8小时至48小时。
全文摘要
本发明涉及一种马尼地平冻干粉针的制备方法。马尼地平口服制剂有广泛的首过肝代谢，且代谢后迅速失活，药理作用随之下降。因此，注射剂型比口服剂型存在不可替代的优势。本发明提供了马尼地平冻干组合物及其制备方法，满足了马尼地平的药物特性，使得到的制品有良好的溶解性和稳定性，方便制备和用药，适用于做安全、稳定的注射剂型，较好地满足了临床应用需要，利于推广应用。
文档编号A61P9/12GK102309459SQ201010211879
公开日2012年1月11日 申请日期2010年6月29日 优先权日2010年6月29日
发明者侯鹏, 周津梅, 宋志涛, 白沙沙, 石和鹏 申请人:扬子江药业集团北京海燕药业有限公司, 扬子江药业集团有限公司