综合性能改善的片剂及其制备方法

专利名称：综合性能改善的片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种综合性能改善的片剂。更具体地说一种机械性能被进一步强化的 孔隙率较高的耐候性较好的亲水性的片剂。本发明还涉及该片剂的制备方法。
背景技术：
片剂的孔隙率与机械强度在片剂起非常重要的作用。高的孔隙率有利于片剂中的 药物，尤其是难溶性药物的溶出释放，特别是口腔内迅速崩解/溶解片剂。高的机械强度有 利于片剂在生产、运输等过程中维护其形态，保证单个剂量的准确，从而保证用药安全。然而，片剂高的孔隙率常常导致片剂的机械强度不足等问题，如硬度不高、脆碎度 不好，从而可能出现载药量(单个剂量)下降、裂片、碎片等质量问题，并进一步加剧湿气、 空气(氧气)及光等对片剂的影响，降低其稳定性；而片剂高的机械强度又常常导致片剂的 孔隙率不足，片剂崩解或药物溶出变慢等问题。近年来，已有人们发明了一些获得较高孔隙率的片剂技术。例如，特开平11-35451 所揭示的口腔内溶解型片剂药效成分、糖类等和聚乙二醇类、脂类如羊毛脂、羊毛脂醇，天 然蜡类如巴西棕榈蜡等低熔点物质混合，该混合物低压下压片，所得的片剂在熔融该低熔 点物质的温度下加温，之后自然冷却为特征的口腔内溶解型片剂及其制造方法。再如，US5853758揭示了一种多孔的片剂此片剂在制备时，使用脂类如羊毛脂、 羊毛脂醇，天然蜡类如巴西棕榈蜡，天然或合成聚合物如PEG200 20000，麦芽糊精，糖类 如葡萄糖等热熔固化作为交接剂或粘合剂及碳酸氢铵、樟脑等挥发或可分解的成分作致孔 剂；其制作过程如下(a)将可熔化性粘合剂、至少一种赋形剂及医药的活性剂组合在片剂 中，(b)将前述的可熔化性粘合剂在上述片剂中使其熔化及(c)使上述可熔化性粘合剂凝 固。上述技术在实际应用中，均不同程度地表现出机械强度不够理想的缺点，如硬度 不够高、脆碎度不够好，在生产及运输等过程中易出现裂片、碎片等问题。其机械性能仍有 较大的改善余地。此外，由于一股所揭示的亲水性较好的可熔化性粘合剂熔点较低，使用该 熔点为粘合剂的制剂在没充分配备夏季空调设备的室内保存情况下，粘合剂可能熔化，片 剂变软，使片剂强度及口腔内崩解时间等发生变化，耐候性或耐较高气温的能力变差。而所 用熔点相对较高的亲脂性的可熔化性粘合剂亲水性不好，制备的上述制剂崩解或药物溶出 相对较慢。亲水性与耐候性在此常常不是有机统一的，而是相互矛盾的。因此，现实中还需要机械性能被进一步强化的孔隙率较高的耐候性较好的亲水性 的片剂。发明目的本发明的目的之一，提供一种机械性能被进一步强化的孔隙率较高的耐候性较好 的亲水性的片剂及其制备方法。其他目的见下面的说明书及实施例。

发明内容
为了达到上述目的，本发明者进行了深入的研究，结果发现，多孔的片剂的机械性能与下列这个因素有较大关系，1)、被可熔化的粘合剂粘合的颗粒物自身的机械性能；2)、 可熔化的粘合剂自身的机械性能；3)、被可熔化的粘合剂粘合的颗粒物与可熔化的粘合剂 间的粘附力或亲合性；4)、被可熔化的粘合剂粘合的颗粒物与可熔化的粘合剂间的比例及 被可熔化性粘合剂粘合的颗粒物在整个片剂中所占的比例。其中，被可熔化的粘合剂粘合 的颗粒物及可熔化的粘合剂的亲水性对制剂的亲水性起重大甚至决定性的关系，可熔化的 粘合剂的融变性决定或主要影响制剂的耐候性。经本发明者进行了深入的研究，结果还发现较低熔点的亲水性的聚乙二醇酯或 醚类表面活性剂及糖酯类表面活性剂等物质(以下简称熔融粘合剂，此类物质通常具有较 好的亲水性及亲脂性)分别与较高熔点的亲脂性的物质(以下简称机械性能增强剂)熔融 后再冷却，固化后的熔融物的机械性能有较大幅度的提高，以熔融粘合剂与机械性能增强 剂的比例为横坐标与以测得的机械性能参数值为纵坐标绘制而成的比例_机械性能参数 (如硬度或硫碎度)相图通常可得上凸或下凹的曲线；此等处理后，较低熔点的亲水性的聚 乙二醇酯或醚类表面活性剂及糖酯类表面活性剂等物质的耐候性或耐较高气温的能力被 提尚。在此基础上，本发明人把一定量的亲水性的原辅料特别可溶于水的结晶态的辅料 如糖类物质(结晶态颗粒物或粉未机械性能一股较无定型粉未好)，及上述两种可熔融的 成分掺和到片剂原、辅料中，在较低压力下压片或不进行压片，然后加热使上述两种可熔融 的成分熔化，再冷却，使上述两种可熔融的成分的熔融固化物在上述亲水性的原辅料特别 可溶于水的结晶态的辅料如糖类物质颗粒间形成交联。结果发明，上述孔隙率较高的亲水 性的片剂的机械强度、耐候性可大幅度地提高。在上述片剂中，亲水性及亲脂性较好的聚乙 二醇酯或醚类表面活性剂及糖酯类表面活性剂一端较好粘附亲水性的原辅料特别可溶于 水的结晶态的辅料如糖类物质，另一端较好地粘合较高熔点的亲脂性的物质。在上述基础上，本发明人制造出机械性能被进一步强化的孔隙率较高的耐候性较 好的亲水性的片剂，并完成了本发明。具体说来，一方面，本发明涉及一种机械性能被进一步强化的孔隙率较高的耐候 性较好的亲水性的片剂，该片剂包含1)、一种活性成分；2)、一种药学上可接受的、可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂；3)、一种可熔融的粘合剂，该可熔融的粘合剂为药学上可接受的、熔点较上述可溶 于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂低的更佳地还较上述活性成分低的、常温下为固 体(熔点不低于25°C )且可溶于水的可熔融的表面活性剂；4)、一种可熔融的机械性能增强剂，该可熔融的机械性能增强剂为药学上可接受 的、熔点不低于45°C且较上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂低更佳地还较 上述活性成分的熔点低但较上述可熔融的粘合剂的熔点高的、脂溶性的且不可溶于水的可 熔融的物质；和/或无5)、一种药学上可接受的添加剂；其中，上述的可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂和/或上述的活性成 分被上述的可熔融的粘合剂及上述的机械性能增强剂的固化熔融物粘合桥连；且上述组分 用量满足下列关系上述机械性能增强剂的重量/ (上述可熔融的粘合剂的重量+上述机械性能增强剂的重量)位于0.25至0.70之间(含端点)(此处“/”表示比例关系，等同于 “ + ”)，且上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量/(上述可熔融的粘合 剂的重量+上述机械性能增强剂的重量+上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释 剂的重量)位于0. 40至0. 93之间(含端点)(此处“/”表示比例关系，等同于“ + ”)；且 上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量占整个片剂总重量的比例为不 低于25% ；且上述的熔融粘合剂与上述的机械性能增强剂的重量和占整个片剂总重量的比 例不低于5% ；当上述活性成分和/或上述药学上可接受的添加剂为可溶于水的结晶态的 颗粒状或粉未状的物质时，其重量合计于上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释 剂的重量，并以此合计重量计算上述相关比例；当上述活性成分和/或上述药学上可接受 的添加剂为可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的物质且用量满足上述关系时，上述可溶 于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂用量可以为0。另一方面，本发明涉及一种机械性能被进一步强化的孔隙率较高的耐候性较好的 亲水性的片剂的制备方法，该方法包含三个基本的工序(1)、如下所述的成形工序为了 将含有活性成分、药学上可接受的可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂、可熔融 的粘合剂、可熔融的机械性能增强剂和/或无药学上可接受的添加剂的片剂原料在制药 上呈基本均一分散的状态并使其具有药学上可接受的空间形态(片剂)即维持片剂形式 的工序，其中，上述的可熔融的粘合剂为药学上可接受的、熔点较上述可溶于水的结晶态的 颗粒状或粉未状的稀释剂低的更佳地还较上述活性成分低的、常温下为固体(熔点不低于 250C )且可溶于水的可熔融的表面活性剂；上述的可熔融的机械性能增强剂为药学上可接 受的、熔点不低于45°C且较上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂低更佳地还 较上述的活性成分的熔点低但较上述可熔融的粘合剂的熔点高的、脂溶性的且不可溶于水 的可熔融的物质；且上述组分用量满足下列关系上述机械性能增强剂的重量/(上述可熔 融的粘合剂的重量+上述机械性能增强剂的重量)位于0. 25至0. 70之间(含端点)(此 处“/”表示比例关系)，上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量/(上述 可熔融的粘合剂的重量+上述机械性能增强剂的重量+上述可溶于水的结晶态的颗粒状或 粉未状的稀释剂的重量)位于0. 40至0. 93之间(含端点)(此处“/”表示比例关系)；且 上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量占整个片剂总重量的比例为不 低于25% ；且上述的熔融粘合剂与上述的机械性能增强剂的重量和占整个片剂总重量的比 例不低于5% ；当上述活性成分和/或上述药学上可接受的添加剂为可溶于水的结晶态的 颗粒状或粉未状的物质时，其重量合计于上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释 剂的重量，并以此合计重量计算上述相关比例；当上述活性成分和/或上述药学上可接受 的添加剂为可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的物质且用量满足上述关系时，上述可溶 于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂用量可以为0 ； (2)、如下所述的加热工序将由 工序(1)得到的片剂成形物加热到上述可熔融的机械性能增强剂的熔融温度以上(含熔融 温度)的温度使上述粘合剂(C)及上述机械性能增强剂(D)熔化的工序；(3)、如下所述的 冷却工序将由工序(2)得到的片剂成形物中的熔化的上述粘合剂(C)及上述机械性能增 强剂⑶凝固的工序。本发明使用的术语“片剂”是指含一种或一种以上的活性成分的经加压或其他非 加压工艺制成的扁平或上下面稍为凸起的圆片状、棒状、支状、丸状、块状、锥状、或其他药学上可接受的形状的内部各成分分散基本均勻的主要供内服、也可以外用的固体剂型以及 在此基础上进一步处理制成的胶囊剂及其他药学上可接受的剂型，在本发明中，“片剂”较 佳地为口腔内迅速崩解/溶解片剂。本发明使用的术语“口腔内迅速崩解/溶解片剂”是指为服用片剂不摄取水，在口 腔内基本上只用唾液于1分以内(较佳地在约30秒以内，更佳地在约10秒以内)崩解/ 溶解的片剂。本发明使用的术语“多孔”是指片剂的多孔性结构，通常其孔隙率是约10至约 95%，满意的是约20至约80%，更满意的是约30至约50%的意思。本发明使用的术语“孔隙率(Porosity) ”是指片剂中微粒内孔隙及微粒间空隙所 占客积与片剂容积之比，通常用百分数表示。本发明使用的术语“熔点”是指物质从固态转化为液态的温度，当熔点用熔程表示 时，特别是比较两种物质的熔点大小时，在本发明中是特指熔程的起点值与终点值的算术 平均值(中点值)。本发明使用的术语“可熔融的，，指物质能在不高于温度150°C，尤其是不高于温度 120°C，特别是不高于温度100°C的条件下熔化的意思。本发明使用的术语“机械性能增强剂”是指可以改善固态熔融物或片剂机械性能 如提高硬度(Hardness)、拉伸强度(tensile strength)或推片力(Ejection Force)，降低 硫碎度(Friability)等的物质。本发明使用的术语“机械性能参数”是指反映片剂的机械性能的参数，包括但 不限于硬度(Hardness)、硫碎度(Friability)、拉伸强度(tensile strength)、推片力 (EjectionForce)。本发明使用的术语“可溶于水的”或“水溶性的”是指物质在水(温度25°C )或温水 (温度37°C )中的平衡溶解量不低于33mg/Iml (溶解质/水)，较佳地不低于IOOmg/Iml (溶 解质/水)，更佳地不低于200mg/lml (溶解质/水)，最佳地不低于500mg/lml (溶解质/ 水)。本发明使用的术语“脂溶性的且不可溶于水的”是指物质可溶解或分散于一种或 数种如植物油、天然脂肪、矿物油或石油醚、苯、乙醚、四氯化碳等非极性溶剂或分散剂但在 水(温度25°C )或温水(温度37°C )中的平衡溶解量低于33mg/lml (溶解质/水)，且该平 衡溶解量不超过上述可溶于水的可熔融的粘合剂在同一温度下的水中的平衡溶解量十分 之一，较佳地不超过其三十分之一，更佳地不超过其百分之一，最佳地不超过其千分之一。本发明使用的术语“平衡溶解量”是指在一定条件下如一定的温度下，物质溶解于 单位体积溶剂并达到平衡(饱和)所需的量。本发明使用的术语“溶解”是指物质以分子状态和/或离子状态或表面活性剂以 胶束状态和/或分子状态和/或离子状态分散于分散介质即溶剂的过程。本发明使用的术语“活性成分”、“生物活性成分”、“药用活性组分”、“活性物”、“活 性剂”及“生物活性物质”、“药物”等是指任何物质当其施予活体时具有可检测的生物效应 包括任何生理学的、诊断的、预防性的或药理学效应。此术语旨在包括但不限于任何药学 的、治疗学的、预防性的、营养学的物质。本发明使用的术语“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物还可以包含其他成分等类似的含义。本发明使用的术语“一种”是指至少为一种，可以为只有一种，也可以为二种或多 种。本发明涉及的“药学上可接受的，，是指在制剂中能彼此混合且相互无有害作用而 不会降低制剂稳定性和/或效力且适用于局部或全身给药的意思。发明
具体实施例方式作为本发明所用的稀释剂，要求是可溶于水(其定义见上文)的结晶态的颗粒状 或粉未状的物质，该稀释剂应易于成形处理，且制成片剂时片剂应在口腔内可迅速崩解或 溶解。用于本发明的稀释剂较佳地为方晶形或者被粉细的结晶态颗粒或粉未。用于本发明 的稀释剂较佳地为在可溶于水的结晶态的颗粒物或粉未状，更佳地为可溶于水的结晶态的 糖类物质。可用于本发明的稀释剂的实例如结晶态的糖类、氧化钠、氯化钾、可溶性氨基酸 及其混合物，其中糖类为更优选。可用于本发明的糖类包括但不限于结晶态的赤藻糖醇、葡 萄糖、异麦芽糖醇、拉克替醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、木糖醇、果糖、 棉子糖、偶联糖、低聚糖及其混合物。结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂用于本发明有利于 提高片剂的机械性能，因其具有相对较高的机械性能，特别是相对于无定型粉未。可溶于水 的稀释剂有利于其与亲水性的可熔融的粘合剂亲合性或结合力，有利于提高片剂的机械性 能。本发明所用的上述稀释剂的掺合量可以按药物的用量及/或片剂的大小进行适 当的调整，但一股上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂通常占整个片剂的比 例不低于25% (wt/wt)，更佳地不低于34% (wt/wt)且不高于80% (wt/wt)，最佳地不低于 40% (wt/wt)且不高于70% (wt/wt)，以上重量百分比是基于片剂的总重量。这是因为较 高的上述稀释剂的掺合量有利于提高片剂的亲水性特别是机械性能。本发明涉及的可熔融的粘合剂(以下简称熔融粘合剂)为药学上可接受的、熔点 较上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂低更佳地还较上述的活性成分低的、 常温下为固体(熔点不低于25°C)且可溶于水的可熔融的表面活性剂。上述熔融粘合剂 的熔点较佳地比上述稀释剂更佳地还较活性成分的熔点至少低10°C (含)，更佳地至少低 200C (含)。用于本发明的可熔融的粘合剂通常是熔点为25至100°C (含端点)，优选35至 80°C (含端点)，更优选40至80°C (含端点)。上述熔融粘合剂的熔点通常不低于25°C， 因为各组分的混合通常在此温度进行并且粘合剂在此混合温度应保持固体形态。上述熔融 粘合剂的熔点温度一股不高于100°c，因为粘合剂应当在药用活性组分的活性不受不利影 响的温度下熔化。例如，粘合剂应当在低于药用活性组分以及任意含有的赋形剂分解的温 度下熔化。示例性的合适用于本发明的可熔融的粘合剂包括但不限于下列的药学上可接受 的、常温下为固体(熔点不低于25°C)且可溶于水的可熔融的表面活性剂的实例如，但不局 限于此，聚氧乙烯烷基醚(Polyoxyethylene Alkyl Ethers)类表面活性剂、聚氧乙烯蓖麻 油衍生物(Polyoxyethylene Castor Oil Derivatives)类表面活性剂、聚氧乙烯山梨糖醇 酐脂肪酸酯(Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Esters)类表面活性剂、乙氧基化脂 肪酸如聚氧乙烯硬脂酸酯(Polyoxyethylene Stearates)类表面活性剂、乙氧基化脂肪醇 如聚氧乙烯月桂酸酯(Polyoxyethylene Stearates)类表面活性剂、聚氧乙烯-聚氧丙烯醇共聚物(泊洛沙姆)，及它们的混合物。可用于本明的聚氧乙烯烷基醚类表面活性剂的实例如商品名为下列的产品 Volpo SlO (mp，35-38 "C )、Volpo S20(mp，42-48 "C )、Volpo C20(mp，40-45 "C )、Volpo CS10(mp,35-38°C ) > Volpo CS20(mp,44°C ) > Volpo L23(mp,37°C ) > Brij 35(mp,33°C ) > Brij 56 (mp，31°C )、Bri j 58 (mp, 38°C ) >Cremophor A6 (mp，41-45°C )、Cremophor A25 (mp, 44-48 "C )、Ethylan 2560 (mp，45 "C )、Ritox 721 (mp, 35 °C )、Texofor AlP (mp，40 "C )、 Texofor AlO(mp，30°C )、Texofor A14(mp，35°C )、Texofor A30(mp,43°C )>TexoforA45(mp, 47°C ) >Texofor A60(mp,48°C )，及它们的混合物，及它们的混合物(Brij ICISurfactants 公司供应；Volpo Croda Chemicals 公司供应；Cremophor :BASF Corporation 公司供应； Ritox :Rita Corporation 公司供应)。可用于本明的聚氧乙烯蓖麻油衍生物类表面活性剂的实例如聚乙二醇(60)氢 化蓖麻油(Polyoxyl 60hydrogenated castor oil) (mp， 40°C )、聚乙二醇(40)氢化蓖麻 油(Polyoxyl40hydrogenated castor oil) (mp, ^ 30 °C ),及它们的混合物。可用于本明的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类表面活性剂的实例如聚山梨酯 61 (mp, 35-490C )、聚山梨酯65，及它们的混合物。可用于本明的乙氧基化脂肪酸或聚氧乙烯硬脂酸酯类表面活性剂的实例如聚氧 乙烯(12)硬脂酸酯(mp, ^ 370C )、聚氧乙烯(20)硬脂酸酯(mp, ^ 28°C )、聚氧乙烯(40) 硬脂酸酯(mp, ^ 380C )、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯(mp, ^ 52°C )、聚氧乙烯(100)硬脂酸酯 (mp, ^ 460C )、聚氧乙烯(32)双硬脂酸酯(mp, ^ 45°C )、聚氧乙烯(150)双硬脂酸酯(mp, ^ 53-570C )，及它们的混合物。可用于本明的乙氧基化脂肪醇或聚氧乙烯月桂酸酯类表面活性剂的实例如，聚氧 乙烯(23)月桂酸酯(mp，38 40 °C )。可用于本明的聚氧乙烯-聚氧丙烯醇共聚物(泊洛沙姆)的实例如poloxamer 188 (熔点 52 57 °C )、poloxamer 237 (熔点 49 °C )、poloxamer 338 (熔点 57 °C )、 poloxamer 407 (熔点 52 57°C )。此外，常温下为固体(熔点不低于25°C )且可溶于水的可熔融的糖酯类表面活 性剂还可用于本明，如蔗糖单硬脂酸酯(熔点53 57°C)、蔗糖单棕榈酸酯(mp，43 48 0C )。本发明涉及的可熔融的机械性能增强剂(以下简称机械性能增强剂)为药学上 可接受的、熔点不低于45°C且较上述稀释剂低更佳地还较上述的活性成分低且较上述可熔 融的粘合剂高的、脂溶性的且不可溶于水的可熔融的物质。上述机械性能增强剂在水(温 度25°C )或温水(温度37°C )中的平衡溶解量通常不超过上述可溶于水的可熔融的粘合 剂在同一温度下的水中的平衡溶解量十分之一，较佳地不高于其三十分之一，更佳地不超 过其百分之一，最佳地不超过其千分之一，这是因为二者的水溶性相差俞大，二者的亲脂性 基团的结合力俞强，俞有利于提高片剂的机械性能及耐候性。上述可熔融的机械性能增强 剂较佳地为药学上可接受的、熔点不低于50°C且较上述稀释剂低及上述的活性成分至少低 5°C (含)且较可熔融的粘合剂至少高5°C (含)的、脂溶性的且不可溶于水的可熔融的 物质。上述机械性能增强剂的熔点较佳地不低于60°C，更佳地不低于70°C，最更佳地不低 于80°C，但较佳地不高于120°C，更佳地不高于100°C ；上述机械性能增强剂的熔点较佳地至少低10°C (含)，更佳地至少低20°C (含)；上述 机械性能增强剂的熔点较佳地比上述熔融粘合剂的熔点至少高10°C (含)，更佳地至少高 20°C (含)，最佳地至少高30°C (含)。可用于本发明的可熔融的机械性能增强剂包括但不限于药学上可接受的熔点不 低于45°C的脂溶性的且不可溶于水的可熔融的动植物油脂类、半合成油脂、高级烃类、天 然或人工蜡类、高级脂肪酸、高级脂肪酸酯、高级烷基醇及其混合物，其优选的示例性的化 合物包括但不限于硬脂酸(熔点约54°C)、乙二醇单硬脂酸酯(熔点54 57°C)、二乙二 醇二硬脂酸酯(熔点54 55°C)、微晶蜡(熔点54 102°C)、甘油三硬脂酸酯(熔点 550C )、硬脂醇(熔点55 60°C )、单硬脂酸甘油酯(熔点55 60°C )、甘油单癸酸酯(熔 点56 57°C )、氢化植物油(熔点57 85°C )、白蜂蜡(熔点61 65°C )、黄蜂蜡(熔点 61 65°C)、甘油三棕榈酸酯(熔点62 68°C)、山嵛酸(熔点80°C )、巴西棕榈蜡(熔 点80 88°C )、虫白蜡(熔点81 85°C )、胆固醇硬脂酸酯(熔点82. 5°C )、氢化蓖麻油 (熔点85 88°C)、胆固醇棕榈酸酯(熔点90. 5°C)，及它们的混合物。其中，硬脂酸、氢化 蓖麻油为更优选，因为它们质地较为坚硬，有利于提高片剂机械性能，氢化蓖麻油为特别优 选，因为它还具有较高的熔点，有利于改善或提高片剂的机械性能特别是耐候性。此外，优 选的可熔融的机械性能增强剂还包括但不限于熔点不低于45°C的脂溶性的且不可溶于水 的乳酸脂肪酸丙二醇酯、乳酸脂肪酸甘油酯、脂肪酸乳酰酯，及它们的混合物，尤其优选的 是上述硬质的物质，特别是硬度不低于氢化蓖麻油的硬度的70%的上述物质。“熔融粘合剂”及“机械性能增强剂”较佳地选择比稀释剂及活性成分的熔点至少 低10°c，更佳地至少低20°C的可熔融的物质的优势在于当这些物质全部熔化时，仅小量 或微量的上述稀释剂及活性成分熔化，大量的上述稀释剂及活性成分以原来的形态存在， 这样有利于提高固体熔融物及片剂的强度，同时还不影响片剂的崩解性能。“机械性能增强剂”为熔点不低于45°C或50°C或更高且较上述可熔融的粘合剂高 的可熔融的物质，其优势在于有利于片剂能耐受更高气温及提高固体熔融物及片剂的机 械性能。“机械性能增强剂”为脂溶性的且不可溶于水的物质，不仅有利于发挥其桥连可溶 性的熔融粘合剂等作用而且有利于发挥且不降低可溶于水的可熔融的粘合剂(即可溶于 水的表面活性剂)的粘连(可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂)作用。当上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的量固定不变且熔融粘合 剂与机械性能增强剂总量固定不变，仅熔融粘合剂与机械性能增强剂间的比例变化时，以 熔融粘合剂与机械性能增强剂的比例(即机械性能增强剂的重量/(熔融粘合剂的重量+ 机械性能增强剂的重量))为横坐标与以测得的机械性能参数值为纵坐标绘制而成的比 例-机械性能参数(如硬度或硫碎度)相图通常为上凸或下凹幅度较大的曲线(参见实施 例1的附图1-2)。其中，熔融粘合剂与机械性能增强剂相溶性俞好，上述相图上凸或下凹幅 度俞大，图中出现的最值俞大(或小)(为本发明的最优选值)。由于端值如0-0. 20及0. 8-1处的机械性能参数改善幅度不如中间值的机械性能 参数好，故在本发明熔融粘合剂与机械性能增强剂间的量的比例关系取中间段的比例，而 又由于比例过高的机械性能增强剂使制剂亲脂高，亲水性不好，熔融粘合剂与机械性能增 强剂间的量的比例关系进一步取偏前段(亲水段)的比例，此外，比例过高的熔融粘合剂 又使制剂耐候性不好，因此，上述熔融粘合剂与上述机械性能增强剂间的量的比例关系较
11佳地为上述机械性能增强剂/(上述熔融粘合剂+上述机械性能增强剂)位于0. 25至 0. 70 (重量比)之间(含端点)，较佳地位于0. 35至0. 60 (重量比)(含端点)之间，更佳 地位于0. 40至0. 55 (重量比)之间(含端点)。作为本发明所用的活性成分，可以是任何药学上的或营养学上的具有治疗作用的 或预防作用的物质，就没有特别的限制。本发明可用的活性成分实例列举如下-中枢神经系统药物-中枢兴奋药艾地苯醌、苯甲曲秦、吡拉西坦、吡硫醇、长春西丁、二甲弗林、茴拉 西坦、甲氯芬酯、咖啡因、莫达非尼、戊四氮。_镇痛药布桂嗪、丁丙诺啡、二氢埃托啡、夫洛非宁、荷包牡丹碱、可待因、罗通 定、吗啡、麦角胺、美普他酚、美沙酮、奈福泮、哌替啶、匹米诺定、羟考酮、氢吗啡醇、曲马多、 舒马普坦、四氢帕马丁、右丙氧芬、右美沙芬、左啡诺、左吗拉胺。-解热镇痛药阿司匹林、对乙酰氨基酚、非那西丁、羟布宗、噻拉米特、水杨酸镁、 水杨酸咪唑、异丙安替比林。-抗炎镇痛药阿明洛芬、阿西美辛、阿扎丙宗、安吡昔康、奥古蛋白、奥沙拉秦、贝 诺酯、吡洛芬、布洛芬、布西拉明、醋氯芬酸、丁苯羟酸、二氟尼柳、芬布芬、氟比洛芬、氟芬那 酸、胍西替柳、环氯茚酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、金硫葡糖、金诺芬、来氟米特、氯芬那酸、洛 索洛芬、马兜铃酸、美洛昔康、美沙拉秦、萘丁美酮、萘普生、尼氟酸、依托度酸、扎托洛芬、愈 创蓝油烃、依托芬那酯、伊索昔康、酮洛芬、替诺昔康。-抗痛风药氨基葡萄糖、苯溴马隆、别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒、伊替马唑。_抗震颤麻痹药苯海索、比哌立登、多瑞肽、恩他卡朋、金刚烷胺、卡比多巴、喹高 利特、雷沙吉兰、美金刚、司来吉兰、托卡朋、溴隐亭、左旋多巴、莫非吉兰、莫西芬辛、帕立太 特、多奈哌齐。_抗精神病药阿立必利、阿尼哌醇、阿扎哌隆、安哌齐特、氨磺必利、奥卡哌酮、奥 沙氟嗪、奥昔哌汀、丙氯拉嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、氟哌利多、氟哌噻吨、氟司必林、利培酮、 林卡唑、硫必利、硫利达嗪、氯氮平、氯哌帕生、氯哌噻吨、氯普噻吨、洛沙平、莫沙帕明、奈莫 必利、哌泊噻嗪、匹莫齐特、普拉克索、瑞莫必利、舒必利、五氟利多、佐替平、溴哌利多、奥氮平。-抗焦虑药阿普唑仑、艾司唑仑、丁螺环酮、氟他唑仑、劳拉西泮、氯美扎酮、美他 沙酮、珠氯噻醇、依替唑仑、氟地西泮。-抗抑郁症药阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、奥匹哌醇、地昔帕明、地美替林、氟 伏沙明、氟西汀、卡匹帕明、氯米帕明、马普替林、米安色林、帕罗西汀、哌甲酯、普罗替林、曲 米帕明、舍曲林、圣 约翰草提取物片、维洛沙秦、文拉法辛、西布曲明、西酞普兰、异卡波胼。_抗癫痫药奥卡西平、贝克拉胺、苯妥英、丙戊酸及其钠、镁盐、甲乙双酮、卡马西 平、卡西尼特、拉莫三嗪、利鲁唑、扑米酮、托吡酯、依沙双酮、依他西平、乙苯妥英、乙琥胺、 唑尼沙胺、噻加宾、美芬妥英。_镇静药、催眠药、抗惊厥药及其他奥沙唑仑、巴比妥、苯巴比妥、格鲁米特、喹硫 平、尼唑苯酮、天麻素、溴米索伐、依托咪酯、乙酰天麻素、扎来普隆、佐匹克隆、唑吡坦、倍他 司汀、长春胺、氟桂利嗪、氟美烯酮、氟替尔、环扁桃酯、己酮可可碱、甲磺双氢麦角胺、利扎 曲普坦、美西麦角、那拉曲坦、尼可占替诺、尼麦角林、血管舒缓素、烟酸、伊普吲哚、依来曲
12普坦、依前列醇、异丙佐罗、罂粟碱、佐米曲普坦、左乙拉西坦。-植物神经系统药物阿罗洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、苯扎托品、比索 洛尔、东莨菪碱、酒石酸美托洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、莫 西赛利、纳多洛尔、山莨菪碱、塞利洛尔、塞他洛尔、噻吗洛尔、坦洛新、索他洛尔、育亨宾、樟 柳碱、卡维地洛、坦洛新、托吡卡胺、溴丙胺太林。_循环系统药物_钙拮抗药阿尼帕米、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、地伐帕米、法利帕米、桂利 嗪、拉西地平、马尼地平、噻帕米、维拉帕米、右维拉帕米。_治疗慢性心功能不全的药物布拉地新、地高辛、地诺帕明、毒毛花苷K、多巴酚 丁胺、多卡巴胺、黄夹苷、米力农、依诺昔酮、左西孟旦、阿利非君。_抗心律失常药阿普林定、胺碘酮、吡西卡尼、丙吡胺、氟卡尼、奎尼丁、莫地卡 尼、莫雷西嗪、普鲁卡因胺、普罗帕酮、伊伐布雷定、伊曲卡尼、托西溴苄铵、美西律、司替卡 尼。-防治心绞痛药奥昔非君、单硝酸异山梨酯、川芎嗪、地尔硫卓、丁四硝酯、海索 苯定、环磷腺苷、利多氟嗪、麝香酮、双嘧达莫、戊四硝酯、硝酸甘油、伊莫拉明、依他苯酮、环 磷腺苷。-周围血管扩张药阿扑长春胺、长春胺、卩比那地尔、长春考酯、长春培醇、达加帕 米、丁咯地尔、法舒地尔、戈洛帕米、胼屈嗪、卡屈嗪、米诺地尔、尼可地尔、萘呋胺、曲匹地 尔、双胼屈嗪、乌拉地尔、溴长春胺、烟酸肌醇、依那地平、异丙地、异丙沙明、罂粟林、留伐地 尔、左依莫帕米、佐勒汀。-降血压药阿夫唑嗪、阿拉普利、阿那立肽、氨氯地平、倍他尼定、贝那普利、八厘 麻毒素、布那唑嗪、地巴唑、地拉普利、地来洛尔、丁吡考胺、多沙唑嗪、厄贝沙坦、非洛地平、 福辛普利、粉防己碱、甲基多巴、黄豆苷元、酒石酸喷托铵、卡托普利、坎地沙坦、喹那普利、 可乐定、赖诺普利、雷米普利拉、利美尼定、利舍平、螺普利、洛非西定、美卡拉明、尼伐地平、 尼卡地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、帕吉林、培哚普利、群多普利、特拉唑嗪、替莫普 利、托洛尼定、西拉普利、硝苯地平、缬沙坦、伊拉地平、依利沙坦、依那吉仑、依那普利、依那 普利拉、依普罗沙坦、喷哚拉明、左洛非西定、佐芬普禾I』、佐芬普利拉、替米沙坦。-调节血脂药及抗动脉粥样硬化药阿托伐他汀、阿昔莫司、苯丙醇胺、苯赖加压 素、苯扎贝特、吡卡酯、苄氯贝特、达伐他汀、弹性酶、多巴胺、多培沙明、非诺贝特、氟伐他 汀、环丙贝特、吉非贝齐、考来替泊、考来烯胺、克伐他汀、克利贝特、来西贝特、氯贝丁酯、氯 贝酸铝、洛伐他汀、美伐他汀、尼卡那汀、尼可贝特、普伐他汀、普罗布考、西立伐他汀、辛伐 他汀、亚油酸、益多酯、右甲状腺素钠、猪去氧胆酸。-呼吸系统药物氨茶碱、氨溴索、奥西那林、奥昔拉定、苯丙哌林、比托特罗、苯佐 那酯、吡布特罗、地布酸钠、地美索酯、地普托品、厄多司坦、非诺特罗、福尔可定、海索那林、 克仑特罗、氯丁替诺、马布特罗、孟鲁司特、匹考哌林、特布他林、愈创甘油醚、愈创木酚磺酸 钾、扎莫特罗、左丙氧芬、异米尼尔、乙酰半胱氨酸、酮替芬、特布他林、妥洛特罗、依普拉酮、 萜品醇。-消化系统药物_抗酸药及治疗消化性溃疡病药奥美拉唑、巴柳氮、奥诺前列素、恩前列素、法莫替丁、甘羟铝、枸橼酸铋钾、兰索拉唑、雷贝拉唑、硫糖铝、铝镁加、铝酸铋、铝碳酸镁、罗沙前 列醇、罗沙替丁、米索前列醇、尼扎替丁、哌仑西平、普劳诺托、泮托拉唑、曲昔派特、索法酮、 替仑西平、维生素U、伊索拉定、依卡倍特。-胃肠解痉药阿地芬宁。-助消化药奥西肽、促胰酶素淀粉酶、枸橼酸、卡尼汀、胃蛋白酶、西沙必利、胰蛋 白酶、胰酶、胰脂肪酶。_止吐药、催吐药及肠胃推动药昂丹司琼、多潘立酮、格拉司琼、甲氧氯普胺、氯 波必利、托烷司琼、伊托必利、岩白菜素、左舒必利、四羟黄酮、来立司琼、林托必利、莫吉司 坦、莫沙必利。-肝胆疾病辅助用药奥拉米特、鹅去氧胆酸、非布丙醇、茴三硫、肌醇、肌苷、联苯 双酯、亮菌甲素、硫普罗宁、硫辛酸、马洛替酯、葡醛内酯、齐墩果酸、羟甲香豆素、羟甲烟胺、 去氢胆酸、去氢胆酸钠、去氧胆酸、乳果糖、水飞蓟宾、水飞蓟素、西阿尼醇、腺苷蛋氨酸、熊 去氧胆酸、原卟啉钠。_泌尿系统药物阿米洛利、阿佐塞米、氨苯蝶啶、贝美噻嗪、泊利噻嗪、布美他尼、 吡咯他尼、呋塞米、环戊噻嗪、氯索隆、螺利酮、美替拉酮、螺内酯、美夫西特、赖氨加压素、 吲达帕胺、依匹噻嗪、依索唑胺、依他尼酸、依他尼酸钠、依托唑啉、乙噻嗪、乙酰唑胺、异丙 碘铵、异波帕胺、去氨加压素、双氯非那胺、替普瑞酮、美替拉酮。_影响血液及造血系统的药物沙格雷酯、乙双香豆素、乙双豆乙酯、华法林、苯茚 二酮、醋硝香豆素、硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、亚叶酸钙、叶酸、右旋糖酐铁、甲钴胺、富马酸 亚铁、葡庚糖酐铁、阿魏酸钠、核苷酸、茴香脑、茜草双酯、鲨肝醇、小檗胺、阿卡地新、阿那格 雷、阿前列素、奥扎格雷、贝前列素、吡吗格雷、达美格雷、达唑氧苯、呋格雷酸、利马前列素、 氯吡格雷、罗拉格雷、咪唑格雷、莫地帕泛、那法格雷、帕米格雷、前列地尔、曲克芦丁、噻氯 匹定、三苯格雷、沙替格雷、舒那格雷、西洛他唑、西前列烯、烟格雷酯、氧格雷酯、伊他格雷、 羟苯磺酯钙。-抗变态反应药物-抗组胺药阿伐斯汀、阿利马嗪、阿司咪唑、奥沙米特、奥索马嗪、苯海拉明、苯茚 胺、丙酰马嗪、布克力嗪、茶苯海明、茶氯酸异丙嗪、氮卓斯汀、丁夫罗林、多拉斯汀、多西拉 敏、恩布拉敏、非尼拉敏、非索非那定、二甲茚定、氯雷他定、氯马斯汀、氯哌斯汀、马来酸氯 苯那敏、美海屈林、美克洛嗪、美喹他嗪、尼普拉嗪、赛庚啶、司他斯汀、依巴斯汀、依美斯汀、 依匹斯汀、右溴苯那敏、扎鲁司特、左卡巴斯汀。-过敏反应介质阻释剂及其他阿扎他定、氨来咕诺、洛度沙胺、曲尼司特、色甘酸 钠、西替利嗪、扎普司特、普克罗米、普昔罗米、他扎司特。-肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素地夫可特、地塞米松、甲泼尼龙、甲泼尼 松、可的松、曲安西龙。-性激素及促性激素比卡鲁胺、雌酮、雌三醇、醋酸甲羟孕酮、达那唑、夫拉扎勃、 氟他胺、己二烯雌酚、己烷雌酚、己烯雌酚、甲地孕酮、甲羟孕酮、雷洛昔芬、尼鲁米特、孕三 烯酮、托瑞米芬、司坦唑醇、炔诺孕酮。-胰岛激素及其它影响血糖的药物阿卡波糖、吡格列酮、二甲双胍、伏格列波糖、 格列本脲、格列吡脲、格列吡嗪、格列丙唑、格列波脲、格列喹酮、格列美脲、格列齐特、甲苯磺丁脲、米格列醇、曲格列酮、瑞格列奈、妥拉磺脲。-甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物奥替瑞林、泊替瑞林、氮替瑞林、碘塞罗宁、 二溴酪氨酸、甲状丙酸、甲状米登、甲状球蛋白、孟替瑞林、咪匹马唑、双碘酪氨酸、替拉曲 考、左甲状腺素、左甲状腺素钠、氨噻唑、丙硫氧嘧啶、碘硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶、甲巯咪唑、 卡比马唑、硫苯唑林。-抗微生物药物/抗生素-青霉素类阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林、苯唑西林、氟氯西林、海他西林、环己 西林、磺苄西林、卡茚西林、氯唑西林、仑氨西林、萘夫西林、匹氨西林、匹美西林、青霉素V、 舒他西林、双氯西林、酞氨西林。-头孢菌素类氯碳头孢、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢泊肟、头孢布烯、头孢克洛、头 孢克肟、头孢拉定、头孢拉宗、头孢来星、头孢羟氨苄、头孢沙定、头孢特仑、头孢地尼。-β -内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、溴巴坦。-氨基糖苷类巴龙霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素。-四环素类及其他地美环素、多西环素、胍甲环素、美他环素、米诺环素、土霉素、 四环素、氯霉素。-大环内酯类阿奇霉素、醋竹桃霉素、地红霉素、红霉素、琥乙红霉素、吉他霉素、 交沙霉素、克拉霉素、罗红霉素、罗他霉素、螺旋霉素、麦白霉素、麦迪霉素、司丙红霉素、依 托红霉素、乙酰螺旋霉素。-其他抗细菌感染药左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、多粘菌素Ε、克 林霉素、林可霉素、磷霉素、米卡霉素、制霉素、黄藤素、小檗碱、雪胆素、鱼腥草素钠。-抗结核病药吡嗪酰胺、对氨水杨酸、对氨水杨酸钠、丙硫异烟胺、环丝氨酸、利 福布汀、利福喷汀、利福平、乙胺丁醇、异烟胼。-抗真菌药氟胞嘧啶、氟康唑、灰黄霉素、咪康唑、伊曲康唑、酮康唑、制霉菌素。_抗病毒药阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、拉米夫定、利巴韦林、吗啉胍、齐多夫 定、去氧氟尿苷、去羟肌苷、扎西他滨。_抗肿瘤药物白消安、环磷酰胺、洛莫司汀、司莫司汀、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、伊达比 星、氨鲁米特、他莫昔芬、阿那曲唑、丙卡巴胼、斑蝥素、卡培他滨、来曲唑、美法仑。-影响机体免疫功能的药物阿克他利、丙帕锗、硫唑嘌呤、咪唑立宾、他克莫司。_蛋白质DNA酶、藻酸酶、超氧化物歧化酶及脂肪酶、多肽、寡肽。-核苷酸。-维生素及营养类药维生素A、B、C、D、E、K等及其衍生物、氨基酸；-减肥药阿米雷司、安非拉酮、安非雷司、安非氯醛、奥替他明、苯氟雷司、苯托雷 司、苄非他明、丙己君、对氯苯丁胺、非尼雷司、芬布酯芬、氟拉明、芬美曲秦、芬普雷司、芬特 明、呋芬雷司。-其他药物非那雄胺、阿仑膦酸钠、阿洛司琼、奥利司他、依立雄胺、依帕司他、托
特罗定、托瑞司他，中草药提取物。用于本发明活性物包括以下活性成分其药学上可选用的盐形式、游离酸形式、游 离碱形式、水合物、各种晶型及光学异构体。本发明更适合可压性较差的活性成分，如粘性较差的药物(实例如矽炭银、硫酸亚铁、硫轻奎宁及溴本辛)，粘性很大的药物(如蛋白质类酵母片和多酶片、中草药浸膏)， 弹性较大的药物如中草药粉未。对相关活性成分的配合量，一股只要是在治疗上安全有效的量则没有特别限定， 但相对于片剂重量，较好是在治疗上安全有效剂量以上，80% w/w以下的片剂重量，更好的 是在治疗上安全有效剂量以上、50% w/w以下的片剂重量。由于本发明可在保持原有的多 孔性结构的同时、获得足够的片剂强度，因此可提高相对于片剂重量的药物掺入量。当药 物的颗粒直径大的情况下，由于口腔内崩解时有不光滑感的缘故，因而较理想的是平均颗 粒直径在250μπι以下。必要时，可对药物预先用适当的粉碎机设备粉碎至平均颗粒直径约 1至约200 μ m大小，较好地粉碎至平均颗粒直径约5至约100 μ m大小，更好地至约5至约 30 μ m大小。对于稳定性不好的活性成分，可用高分子成膜材料、腊等进行包衣。对易挥发的及 化学不稳定性等的活性成分可用环糊精及其衍生物进行包合。这样的包衣材料可列举作为 高分子物质的水不溶性高分子、胃溶性高分子、肠溶性高分子或者蜡状物质等。本发明涉及的“药学上可接受的添加剂”是指固态制剂包含的一种或多种能彼此 混合且无相互作用而不会发生降低固态制剂稳定性和/或效力的固态或液态的且适用于 局部或全身给药的药用辅助材料(含其胶囊化物)。本发明涉及的添加剂的选择及其用量 的选择根据具体的剂型、固态制剂实际情况、制备方法和主观需求等来确定，不完全局限于 本文的限制。作为在本发明所用的其它添加剂，只要是医药上所允许的，可作为添加物使 用的各种赋形剂，则没有特别的限制。例如有崩解齐 、粘合剂、润滑剂、增塑齐 、甜味齐 、芳香 剂、着色剂、酸味调料、发泡剂、稳定剂等。这样的添加剂可使用ι种或多种组合使用。在酸 味料中，例如有柠檬酸、洒石酸、苹果酸等。在发泡剂中，例如有小苏打等。稳定剂可在药物 上进行各种研究来选择。这些添加剂能够适当地适量添加，使某ι种和2种以上组合使用。上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量与(熔融粘合剂与机 械性能增强剂的重量和)间的比例也较大程度地影响片剂的机械性能。当上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂、熔融粘合剂及机械性能增 强剂的总量固定不变且上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂间的比例及熔 融粘合剂与机械性能增强剂间的比例固定不变，仅上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未 状的稀释剂的重量与上述熔融粘合剂与上述机械性能增强剂的总量间的比例变化时，以此 比例即上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量/(上述熔融粘合剂的 重量+上述机械性能增强剂的重量+上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的 重量)为横坐标与以测得的机械性能参数值为纵坐标绘制而成的比例_机械性能参数(如 硬度或硫碎度)相图通常为上凸或下凹幅度较大的曲线(参见实施例2的附图3-4)。其 中，上述熔融粘合剂与上述可溶于水的成分亲合性俞好，上述相图上凸或下凹幅度俞大，图 中出现的最值俞大(或小)(为本发明的最优选值)；图中出现的最值通常向熔点较高的可 溶于水的成分方向偏移。由于端值如0-0. 25及0. 93-1处的机械性能参数改善幅度不如中间值的机械性能 参数好，故在本发明上述的比例关系取中间段的比例，而又由于相对较高比例量的上述可 溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂有利于提高片剂的亲水性及机械性能，故在本 发明上述的比例关系进一步取中间偏后段(亲水段)的比例，即上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量/(上述熔融粘合剂的重量+上述机械性能增强剂的重量+ 上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量)位于0. 40至0. 93之间(含端 点)，较佳地位于0. 50至0. 87之间(含端点)，更佳地位于0. 55至0. 80之间(含端点)。上述片剂中的上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量在整个 片剂总重量中的比例也较大程度地影响片剂的机械性能及其亲水性；同样，上述的熔融粘 合剂与机械性能增强剂的总量在整个片剂中的比例也较大程度地影响片剂的机械性能。为 了不让片剂处方中的其他成分(非水溶性结晶态物质或非熔融固化剂)对上述可溶于水的 结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂及上述熔融粘合剂与上述机械性能增强剂等熔融固化 剂作过度稀释，降低其作用，参照上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重 量/ (上述熔融粘合剂的重量+上述机械性能增强剂的重量+上述可溶于水的结晶态的颗 粒状或粉未状的稀释剂的重量)为横坐标与以测得的机械性能参数值为纵坐标绘制而成 的比例-机械性能参数(如硬度或硫碎度)相图(参见实施例2的附图3-4)，上述片剂中 的上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量占整个片剂总重量的比例不 低于25% (wt/wt)，更佳地不低于34% (wt/wt)且不高于80% (wt/wt)，最佳地不低于40% (wt/wt)且不高于70% (wt/wt)；且上述的熔融粘合剂与机械性能增强剂占整个片剂的比 例不低于5% (wt/wt)，更佳地不低于8% (wt/wt)，以上重量百分比是基于片剂的总重量。特别说明的是，当上述活性成分和/或上述药学上可接受的添加剂为可溶于水的 结晶态的颗粒状或粉未状的物质时，其重量合计于可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的 稀释剂的重量，并以此合计重量计算上述相关比例。此外，当上述活性成分和/或上述药学 上可接受的添加剂为可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的物质时，上述可溶于水的结晶 态的颗粒状或粉未状的稀释剂用量可以为0。另一方面，本发明还涉及制备上述机械性能被进一步强化的孔隙率较高的耐候性 较好的亲水性的片剂的方法。下面对相关制备工序作详细地说明。(1)、成形工序本工序是使本发明涉及的上述制剂原辅料稀释剂、活性成分、熔融粘合剂、机械 性能增强剂及添加剂在制药上呈基本均一分散的状态并使其具有药学上可接受的空间形 态即片剂形式，除此外没有特别的限制。对本发明涉及的制剂原辅料通过下列的调制方 法，如，采用物理混合、湿法制粒、干法制粒、喷雾干燥法、流化床造粒、搅拌造粒法、转动造 粒法、熔化冷却粉碎、浇铸、辗压造粒法等各种方法造粒；或者将不含活性成分的小球或含 活性成分的颗粒与粉末或颗粒相结合；或者对的含有约100%的生物活性物质粉末和晶体 或上述成形物通过铺展、喷雾等方法包衣造粒；或者完成上述工艺后再进一步经压制工艺 成形为片状；或者已混勻的制剂原辅料直接压片、干粉压片；或者已混勻的制剂原辅料熔 化、浇铸制成片剂，或者烧结制拉、挤压及随后圆形化、或者直接制成丸或片剂(如，通过平 板)，或者完成上述工艺后再进一步制成片剂。其中，从生产性方面来看，使熔融粘合剂、机 械性能增强剂均勻分散在成形物表面上，流化床造粒法是满意的。如一实施例，在流化床 造粒法中，将稀释剂、活性成分、熔融粘合剂、机械性能增强剂与溶解及/或混悬于制药上 所允许的溶剂中，作为粘合剂喷雾、包衣及/或造粒，完成上述工艺后再进一步制成片剂。 用于包衣的成形物的颗拉、小丸或者晶体的尺寸在0. 01至2. 5mm之间。包衣厚度在1至 100 μ m之间，优选10至50 μ m。在常见片剂中，该厚度与使用0. 5至5%重量的聚合物相对应，在具体应用中可适当增减。在成形工艺中，常采用压制工艺。这样的压制工艺，通常是预先在片剂原辅料掺 合润滑剂后采用压片机进行压片。为使片剂的形状维持，压制工艺必需使用不低于最低压 力限度的压力，同时，为了获得满意的孔隙率，又需采用较低的压力，此时压片压力通常是 10-700kg/杵，满意的是30-400kg/杵，更满意的是50-250kg/杵。本发明涉及的固体制剂制备方法中的成形工序较佳地采用非压制工艺。如一实施例，把制剂原料上述的稀释剂、添加剂、活性成分、熔融粘合剂及机械性 能增强剂等混勻后或者溶解和/或混悬于制药上所允许的溶剂中后直接分装于制剂模孔 (moulds)或包装材料模压泡眼(blisters of final pack)中，加热，有溶剂时可一并挥去， 熔融，冷却。这种工艺无需使用压力。具体操作参见参见US6083531、W00247607。如另一实施例，把上述的制剂原料装入可加热的饲料斗或其他适当容器，加热熔 化制剂原料，将熔化物引入有二反向模制辊的压延机内模制成片剂，而此二反向模制辊表 面有互相相反的凹陷以接受并模制片剂组合物。具体操作参见US4880585。(2)、加热工序在本发明的“加热”，用已公知的方法进行，用工序(2)所得的成形物，只要是加热 能使在本发明所用的熔融粘合剂、机械性能增强剂全部溶化，在熔化过程中无物质在加热 时降解(降解致孔剂可除外)或活性成分的挥发，更佳地，上述可溶于水的结晶态的颗粒状 或粉未状的稀释剂及上述的活性成分不熔化的方法就没有特别的限制。这样的“加热”工 序，例如可以采用通风炉、烘箱、恒温箱进行。温度条件根据本发明所用的稀释剂、活性成 分、熔融粘合剂、机械性能增强剂的种类适当地决定的，只要在通常本发明所用的熔融粘合 剂及机械性能增强剂全部溶化，无物质在加热时降解(降解致孔剂除外)或活性成分的挥 发，上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂及上述的活性成分不熔化就没有特 别的限制。在本发明所用的温度通常高于上述机械性能增强剂的熔点，所用的温度通常是 约45至约13(TC，较佳地是约60至约110°C，更佳地是约70至约90°C。时间条件根据所用 稀释剂、活性成分、熔融粘合剂及机械性能增强剂的种类、所希望的固体制剂强度、固体制 剂崩解性能等来适当地决定，通常是0. 5至120分，较佳地是1至60分，更佳地是2至30 分。本发明的“加热”工序，也可在成型物的表面或邻近其表面加热，使表层如0. 1至 2mm的深度的熔融粘合剂及机械性能增强剂溶化，而内部的熔融粘合剂、机械性能增强剂维 持原状，这样可得到更快速崩解的固体制剂。具体操作参见US6258381。(3)、冷却工序在本发明所谓“冷却”，用已公知的方法进行，只要是本发明所用的熔融粘合剂及 机械性能增强剂熔融后固化(凝固)的方法就没有特别的限制。这样的“冷却”，例如能够 采用在室温下放置和冷藏库等低温环境下保存来进行。在本发明的具体实施方案中，片剂中还可以含有挥发性组分和/或可降解成无害 气体的组分，以获得更大孔隙率的片剂。挥发性组分和/或可降解成无害气体的组分掺合 混合到片剂原辅料中制成片剂后，通过在常压或减压条件下加热，将挥发性组分从片剂中 挥发除去以形成多孔片剂。挥发性组分优选在熔化阶段挥发除去。在一个优选的制备方法 中，将片剂在连续氮气吹洗下加热到45至110°C，较佳地50至80°C，直到挥发性组分全部经升华挥发出去。使用氮气吹洗有助于保护不稳定的活性成分在这些条件下免于降解。然 而，对于稳定的活性成分，在温度45至110°C，较佳地50至80°C下，也可使用空气吹洗。合 适的挥发性组分及可降解成无害气体的组分包括能升华的物质以及在等于或低于粘合剂 和/或机械性能增强剂的熔点能分解的物质，可用于本发明的实例如苯甲酸(mpl21. 5 123.5°C，100°C开始升华(Iatm))、苯甲酸酯及苯甲酸盐类化合物(如苯甲酸乙脂、苯甲酸 苯酯、苯甲酸丙脂、苯甲酸苄酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸盐如钠盐)、香草醛(mp81 83°C )、乙 基香草醛(mp76 81°C，纯品mp77 78°C)、天然或合成樟脑(天然樟脑mpl76 181°C， 合成樟脑mpl74 179°C )、右旋樟脑(mp约179. 8°C，204°C开始升华(Iatm))、左旋樟脑 (mp约178. 6°C，204°C开始升华(Iatm))、外消旋薄荷脑(醇)(mp42 44°C )、左旋薄荷醇 (mp41 45°C )、天然或合成冰片(mp205-210°C )、右旋龙脑(mp约208°C )、左旋龙脑(mp 约204°C )、右旋异龙脑(mp约214°C )、左旋异龙脑(mp约214°C )、外消旋异龙脑(mp约 212°C )、二硫代草酰胺(二硫代二酰胺)(mp约41°C )、6_甲基_2_硫脲嘧啶(甲基硫氧 嘧啶)(mp约330°C，326 331°C分解)、奧磺酸盐如钠盐、叔丁基对羟基茴香醚(mp57 65°C )、二特丁基羟基甲苯(2，6-二特丁基对甲酚)0^69 71°0、水杨酸(mpl58°C，76°C 开始升华)、阿司匹林、乙水杨胺、咖啡因类化合物(如咖啡因1水合物(mp 238°，178°升 华)、咖啡因无水物、柠檬酸咖啡因、咖啡因苯甲酸盐如钠盐)、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、 缬氨酸、苯丙氨酸、尿素、乌拉坦、商化铵如氯化铵、碳酸氢铵、碳酸铵、醋酸铵及其混合物， 优选乌拉坦、碳酸氢铵。挥发性组分的用量为至95%重量比，较佳地20%至70%，更佳 地30%至50%，这是基于混合时的片剂组分的重量。依照上述各种方法制备的片剂是“多孔”的，通常其孔隙率是约10至约95%，满意 的是约20至约90%，更满意的是约40至约80%。用上述任一方法制备的片剂都可以包上一薄层包衣材料以改善片刑的表面整体 性。合适的包衣材料包括但不限于二糖如蔗糖、多糖如麦芽糖糊精和果胶、和纤维素衍生物 如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，然而，任一包衣都应充分薄并且是可溶于水的，以免 妨碍片剂在口中的迅速崩解能力。由此已详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言在本发明的范围内显然还可 有各种改变，本发明并不受说明书所述的限制。本发明涉及的片剂与片剂中的可熔融的成分单独应用制备的片剂相比具有下列 优势-有更强的机械性能，维护片剂的完整性，防止片剂在生产、运输等过程中出现细 微或大的裂缝、磨损、破碎，防止不稳定的物质重新暴露于不利的环境中；-能在夏季耐受更高的气温，在更高的气温下，片剂不会软化，其片剂强度及崩解 时间等也不会因此发生变化；-较好的亲水性及较高的孔隙率，有较好的崩解或释药性能；-可在在相对较低的温度下生产，节能，降低生产成本，有利于热不稳定的成分的稳定。


图1机械性能增强剂的重量/ (熔融粘合剂的重量+机械性能增强剂的重量)_硬度相图，其中，稀释剂(1为甘露醇+蔗糖(比例为2 3)，简称稀1;2为异麦芽糖醇+赤 藻糖醇(比例为1 1)，简称稀2)的量不变，熔融粘合剂(1为聚氧乙烯(40)硬脂酸酯， 简称粘1 ;2为聚乙二醇(60)氢化蓖麻油，简称粘2)与机械性能增强剂(1为单硬脂酸甘油 酯，简称增1 ；2为氢化蓖麻油，简称增2)总量不变，且稀1重/(稀1重+粘1重+增1重) =0. 85，稀2重/(稀2重+粘2重+增2重)=0.60。图2机械性能增强剂的重量/(熔 融粘合剂的重量+机械性能增强剂的重量)_硫碎度相图，其中，稀释剂(1为甘露醇+蔗糖 (比例为2:3)，简称稀1 ；2为异麦芽糖醇+赤藻糖醇(比例为1:1)，简称稀2)的量不 变，熔融粘合剂(1为聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，简称粘1 ;2为聚乙二醇(60)氢化蓖麻油，简 称粘2)与机械性能增强剂(1为单硬脂酸甘油酯，简称增1 ；2为氢化蓖麻油，简称增2)总 量不变，且稀1重/(稀1重+粘1重+增1重)=0.85，稀2重/(稀2重+粘2重+增2 重)=0.60。图3稀释剂的重量/(熔融粘合剂的重量+机械性能增强剂的重量+稀释剂 的重量)_硬度相图，其中，稀释剂(1为甘露醇+蔗糖(比例为2 3) ；2为异麦芽糖醇+ 赤藻糖醇(比例为1 1))间的比例及熔融粘合剂(1为聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，简称粘 1 ；2为聚乙二醇(60)氢化蓖麻油，简称粘2)与机械性能增强剂(1为单硬脂酸甘油酯，简 称增1 ；2为氢化蓖麻油，简称增2)间的比例不变，即增1重/ (粘1重+增1重)=0. 40， 增2重/ (粘2重+增2重)=0. 60，且稀释剂、熔融粘合剂及机械性能增强剂的总量不变。 图4稀释剂的重量/ (熔融粘合剂的重量+机械性能增强剂的重量+稀释剂的重量)-硫碎 度相图，其中，稀释剂(1为甘露醇+蔗糖(比例为2 3) ；2为异麦芽糖醇+赤藻糖醇(比 例为1 1))间的比例及熔融粘合剂(1为聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，简称粘1 ；2为聚乙二 醇(60)氢化蓖麻油，简称粘2)与机械性能增强剂(1为单硬脂酸甘油酯，简称增1 ；2为氢 化蓖麻油，简称增2)间的比例不变，即增1重/ (粘1重+增1重)=0. 40，增2重/ (粘2 重+增2重)=0. 60，且稀释剂、熔融粘合剂及机械性能增强剂的总量不变。
优选实施例以下非选择性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施例。在本发明的范围 内这些实施例还可有许多变化。实施例1取固定量的稀释剂、固定总量的熔融粘合剂及机械性能增强剂，按稀释剂的重 量熔融粘合剂的重量机械性能增强剂的重量=P (I-P-Z) ζ比例配制混合物(其 中，0彡ρ < l，z = (I-P) Xn/20，且η = 0、1、2、3、……,20,ρ为常量，ζ为变量)，其中，稀 释剂、熔融粘合剂及机械性能增强剂依次为①(甘露醇+蔗糖)(2 3，比例固定不变)/ 聚氧乙烯(40)硬脂酸酯/单硬脂酸甘油酯(其中，ρ = 0. 85)、②(异麦芽糖醇+赤藻糖 醇)(1 1，比例固定不变)/聚乙二醇(60)氢化蓖麻油/氢化蓖麻油(其中，ρ = 0.60)。 将上述混勻的混合物500mg在压力约150kg/杵下压制成直径为12mm的片剂，把上述片剂 加热至机械性能增强剂熔点以上的一定的温度(①75°C、②90°C )60分钟，使片剂中的 熔融粘合剂及机械性能增强剂全部熔化，并在室温下自然冷却凝固，测定片剂的硬度及脆 碎度等机械性能参数，绘制组成χ-硬度相图及组成χ-脆碎度相图，其中，χ = ζ/(1-p)=11/20 = 0.0511，且11 = 0、1、2、3、……、20。每一个比例下的硬度及脆碎度分别测定9-11 次，取平均值。结果分别见图1及图2。实施例2取实施例1中的稀释剂、熔融粘合剂及机械性能增强剂(三者总量固定)，按(稀 释剂的重量)(熔融粘合剂+机械性能增强剂的重量)=y (1-y)的比例配制混合物， 其中，y = 0.05Xn，且n= LH……、19，(机械性能增强剂的重量)(熔融粘合剂+ 机械性能增强剂的重量)=0. 40 (①)或0. 60 (②)(即熔融粘合剂及机械性能增强剂间 的比例固定不变)。将上述混勻的混合物500mg在压力约150kg/杵下压制成直径为12mm 的片剂，把上述片剂加热至机械性能增强剂熔点以上的一定的温度(①75°C、②90°C)60 分钟，使片剂中的熔融粘合剂及机械性能增强剂全部熔化，并在室温下自然冷却凝固，测定 片剂的硬度及脆碎度等机械性能参数，绘制组成比例y_硬度相图及组成比例y_脆碎度相 图，其中，y = 0.05ΧΠ，且η = 0、1、2、3、……、20。每一个比例下的硬度及脆碎度分别测 定9-11次，取平均值。组成比例y_硬度相图及组成比例y_脆碎度相图见图3、图4。实施例3根据实施例1、2中的实验结果，取离最佳较近并稍偏亲水性成分的比例值χ = (机械性能增强剂的重量)(熔融粘合剂+机械性能增强剂的重量)=0.5，及y=(稀 释剂的重量)(熔融粘合剂+机械性能增强剂的重量+稀释剂的重量)=0.75，其中，熔 融粘合剂为聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，机械性能增强剂为单硬脂酸甘油酯，稀释剂为(甘露 醇+蔗糖)(2 3)，进行组方如下
0155]组分mg/片
0156]双嘧达莫25
0157]D-甘露醇67.5
0158]蔗糖101.25
0159]聚氧乙烯(40)硬脂酸酯28. 125
0160]单硬脂酸甘油酯28.125
0161]羟丙基纤维素11
0162]交联羧甲纤维素钠25
0163]二氧化硅4
0164]硬脂酰延胡索酸钠5
0165]硬脂酸镁5
0166]_
0167]总计300将组分D-甘露醇、蔗糖、羟丙基纤维素磨碎并用乙醇制成湿颗粒，干燥，并磨细； 所得干颗粒依次与双嘧达莫、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、交联羧甲纤维素 钠、二氧化硅、硬脂酰延胡索酸钠混合混合；最后，将硬脂酸镁与得到的混合物混合。将最终 的混合物在压力约50kg/杵下压制成直径为9mm的片剂。将片剂在温度75°C下加热60分 钟，之后在室温下自然冷却，即可。实施例4把实施例3处方中的聚氧乙烯(40)硬脂酸酯的量由28. 125mg/片换成35. 438mg/
21片，单硬脂酸甘油酯由28. 125mg/片换成20. 812mg/片(即χ = 0. 37)，其他不变，按上述方 法制备实施例4。实施例5把实施例3处方中的聚氧乙烯(40)硬脂酸酯的量由28. 125mg/片换成22. 5mg/ 片，单硬脂酸甘油酯由28. 125mg/片换成33. 75mg/片(即χ = 0. 6)，其他不变，按上述方法 制备实施例5。实施例6把实施例3处方中的D-甘露醇由67. 5mg/片换成45mg/片，蔗糖由101. 25mg/ 片换成67. 5mg/片，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯及单硬脂酸甘油酯的量由28. 125mg/片换成 56. 25mg/片(即χ = 0. 50，y = 0. 50)，其他不变，按上述方法制备实施例6。实施例7把实施例3处方中的D-甘露醇由67. 5mg/片换成78. 3mg/片，蔗糖由101. 25mg/ 片换成117. 45mg/片，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯及单硬脂酸甘油酯的量由28. 125mg/片换成 14. 625mg/片(即x = 0. 50，y = 0. 87)，其他不变，按上述方法制备实施例7。实施例8根据实施例1、2中的实验结果，取离最佳较近或并稍偏亲水性成分的比例值χ = (机械性能增强剂的重量)(熔融粘合剂+机械性能增强剂的重量)=0. 55，及y = (稀释剂的重量)(熔融粘合剂+机械性能增强剂的重量+稀释剂的重量)=0.70，其 中，熔融粘合剂为聚乙二醇(60)氢化蓖麻油，机械性能增强剂为氢化蓖麻油，稀释剂为(异 麦芽酮糖醇+异麦芽酮糖醇)(1 1)，进行组方如下组分mg/片盐酸罂粟碱30异麦芽酮糖醇122.5赤藻糖醇122.5聚乙二醇(60)氢化蓖麻油47.25氢化蓖麻油57.75交联羧甲纤维素钠15阿斯帕坦1二氧化硅4_总计400将盐酸罂粟碱、异麦芽酮糖醇、赤藻糖醇、聚乙二醇(60)氢化蓖麻油、氢化蓖麻 油、交联羧甲纤维素钠、阿斯帕坦、二氧化硅分别研磨，过60目筛，用等量递加法混勻。在冲 压包装膜材料中的小泡眼中装入400mg的上述混合物，用铝箔压封。将封压的包装膜带在 温度90°C加热60分钟，在室温下冷却，即可。实施例9把实施例8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片换成96. 25mg/片， 聚乙二醇(60)氢化蓖麻油的量由47. 25mg/片换成70. 875mg/片，氢化蓖麻油由57. 75mg/ 片换成86. 625mg/片(即x = 0. 55，y = 0. 55)，其他不变，按上述方法制备实施例9。
实施例10把实施例8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片换成148. 75mg/片， 47. 25mg/片的聚乙二醇(60)氢化蓖麻油换成31. 5mg/片的聚山梨酯61，57. 75mg/片的氢 化蓖麻油换成21mg/片的胆固醇硬脂酸酯(即χ = 0. 40，y = 0. 85)，其他不变，按上述方 法制备实施例10。实施例11把实施例8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片换成87. 5mg/片， 47. 25mg/片的聚乙二醇(60)氢化蓖麻油换成105mg/片的聚山梨酯61，57. 75mg/片的氢化 蓖麻油换成70mg/片的胆固醇硬脂酸酯(即χ = 0. 40，y = 0. 50)，其他不变，按上述方法 制备实施例11。实施例12把实施例8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片换成113. 75mg/片， 47. 25mg/片的聚乙二醇(60)氢化蓖麻油换成73. 5mg/片的聚山梨酯61，57. 75mg/片的氢 化蓖麻油换成49mg/片的胆固醇硬脂酸酯(即χ = 0.40，y = 0. 65)，其他不变，按上述方 法制备实施例12。参照例把实施例3处方中单硬脂酸甘油酯换成同等重量的聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，其他 不变，按上述方法制备参照品1。把实施例3处方中聚氧乙烯(40)硬脂酸酯换成同等重量的单硬脂酸甘油酯，其他 不变，按上述方法制备参照品2。把实施例3处方中的聚氧乙烯(40)硬脂酸酯的量由28. 125mg/片换成50. 625mg/ 片，单硬脂酸甘油酯由28. 125mg/片换成5. 625mg/片(即χ = 0. 1)，其他不变，按上述方法 制备参照品3。把实施例3处方中的聚氧乙烯(40)硬脂酸酯的量由28. 125mg/片换成5. 625mg/ 片，单硬脂酸甘油酯由28. 125mg/片换成50. 625mg/片(即x = 0. 9)，其他不变，按上述方 法制备参照品4。把实施例3处方中的D-甘露醇由67. 5mg/片换成18mg/片，蔗糖由101. 25mg/片 换成27mg/片，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯及单硬脂酸甘油酯的量由28. 125mg/片换成90mg/ 片(即χ = 0. 50，y = 0. 2)，其他不变，按上述方法制备参照品5。把实施例3处方中的D-甘露醇由67. 5mg/片换成85. 5mg/片，蔗糖由101. 25mg/ 片换成128. 25mg/片，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯及单硬脂酸甘油酯的量由28. 125mg/片换成 5. 625mg/片(即χ = 0. 50，y = 0. 95)，其他不变，按上述方法制备参照品6。把实施例8处方中氢化蓖麻油换成同等重量的聚乙二醇(60)氢化蓖麻油，其他不 变，按上述方法制备参照品7。把实施例8处方中聚乙二醇(60)氢化蓖麻油换成同等重量的氢化蓖麻油，其他不 变，按上述方法制备参照品8。把实施例8处方中的聚乙二醇(60)氢化蓖麻油的量由47. 25mg/片换成78. 25mg/ 片，氢化蓖麻油由57. 75mg/片换成26. 25mg/片(即χ = 0. 25)，其他不变，按上述方法制备 参照品9。
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把实施例8处方中的聚乙二醇(60)氢化蓖麻油的量由47. 25mg/片换成21mg/片， 氢化蓖麻油由57. 75mg/片换成84mg/片(即x = 0. 8)，其他不变，按上述方法制备参照品 10。把实施例8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片换成66. 5mg/片，聚 乙二醇(60)氢化蓖麻油的量由47. 25mg/片换成97. 65mg/片，氢化蓖麻油由57. 75mg/片 换成119. 35mg/片(即χ = 0. 55，y = 0. 38)，其他不变，按上述方法制备参照品11。把实施例8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片换成162. 725mg/ 片，聚乙二醇(60)氢化蓖麻油的量由47. 25mg/片换成11. 025mg/片，氢化蓖麻油由 57. 75mg/片换成13. 475mg/片(即x = 0. 55，y = 0. 93)，其他不变，按上述方法制备参照 品12ο把实施例8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片换成169. 75mg/片， 47. 25mg/片的聚乙二醇(60)氢化蓖麻油换成6. 3mg/片的聚山梨酯61，57. 75mg/片的氢化 蓖麻油换成4. 2mg/片的胆固醇硬脂酸酯(即χ = 0. 40，y = 0. 97)，其他不变，按上述方法 制备实参照品13。把实施例8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片换成8. 75mg/片， 47. 25mg/片的聚乙二醇(60)氢化蓖麻油换成199. 5mg/片的聚山梨酯61，57. 75mg/片的氢 化蓖麻油换成133mg/片的胆固醇硬脂酸酯(即χ = 0. 40，y = 0. 05)，其他不变，按上述方 法制备参照品14。把实施例8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片换成148. 75mg/片， 47. 25mg/片的聚乙二醇(60)氢化蓖麻油换成47. 25mg/片的聚山梨酯61，57. 75mg/片的氢 化蓖麻油换成5. 25mg/片的胆固醇硬脂酸酯(即χ = 0. 10，y = 0. 85)，其他不变，按上述 方法制备参照品15。把实施例8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片换成148. 75mg/片， 47. 25mg/片的聚乙二醇(60)氢化蓖麻油换成5. 25mg/片的聚山梨酯61，57. 75mg/片的氢 化蓖麻油换成47. 25mg/片的胆固醇硬脂酸酯(即χ = 0. 90，y = 0. 85)，其他不变，按上述 方法制备参照品16。把实施例8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片换成148. 75mg/片， 47. 25mg/片的聚乙二醇(60)氢化蓖麻油换成52. 5mg/片的聚山梨酯61，氢化蓖麻油去掉， 且不加入胆固醇硬脂酸酯，其他不变，按上述方法制备参照品17。把实施例8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片换成148. 75mg/ 片，聚乙二醇(60)氢化蓖麻油去掉，且不加入聚山梨酯61，57. 75mg/片的氢化蓖麻油换成 52. 5mg/片的胆固醇硬脂酸酯，其他不变，按上述方法制备参照品18。检测例测定实施例的样品及参照品的硬度、硫碎度、口腔内崩解时间；对实施例样品及参 照品缓缓加热，观察并计录片剂开始软化时的温度；计算孔隙率(以上均测定9次，取平均 值)。其中，口腔内崩解时间通过下列试验测定 在健康成为男子的口腔内即口内不含有水分的口腔内使其含有本发明片剂，测定 片剂只用唾液完全崩解、直至溶解的时间。
其中，片剂的孔隙率(Porosity)通过以下的计算式⑴计算出，记载9片的平均值。计算式(I) 式中，ν 片剂的体积w 片剂组分的重量，P 构成片剂组分的比重。结果见表1-3，结果显示，实施例样品有较好的整体性能机械性能被进一步强 化，且同时具有较高的孔隙率，具有较好的耐候性(较高的熔点)且也同时具有较好的亲水 性及口腔内崩解性能。表1实施例3-7与参照品1-6的硬度、硫碎度、口腔内崩解时间、开始软化的温
度及孔隙率的测定结果
硬度/kg脆碎度/%幵始软化的 温度广C口腔内崩解 时间/'秒孔隙率/%实施例37. 20. 27约502438实施例45. 30. 48约472039实施例56. 80. 33约523241实施例65. 60. 44约493532实施例76. 30. 38约512045参照品11. 81. 32约381836参照品22. 31. 15约587337参照品32. 91. Oi约40丄937参照品43. 80. 82约566038参照品52. 71. 09约484512参照品64. 30. 80约512148表2实施例8-9与参照品7-12的硬度、硫碎度、口腔内崩解时间、开始软化的
温度及孔隙率的测定结果
25 表3实施例10-12与参照品12-18的硬度、硫碎度、口腔内崩解时间、开始软化
的温度及孔隙率的测定结果
权利要求
一种机械性能强化的孔隙率较高的耐候性较好的亲水性的片剂，其特征在于该片剂包含1)、一种活性成分(A)；2)、一种药学上可接受的、可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂(B)；3)、一种可熔融的粘合剂(C)，该粘合剂为药学上可接受的、熔点不低于25℃的且较上述的稀释剂(B)低的、且在水(温度25℃)或温水(温度37℃)中的平衡溶解量不低于33mg/1ml(溶解质/水)的可熔融的表面活性剂；4)、一种可熔融的机械性能增强剂(D)，该机械性能增强剂为药学上可接受的、熔点不低于45℃且较上述的稀释剂(B)的熔点低但较上述的粘合剂(C)的熔点高的、在水(温度25℃)或温水(温度37℃)中的平衡溶解量低于33mg/1ml(溶解质/水)的且该平衡溶解量不超过上述的粘合剂(C)在同一温度下的水中的平衡溶解量的十分之一的可熔融的脂溶性的物质；和/或无5)、一种药学上可接受的添加剂(E)；其中，上述的稀释剂(B)和/或上述的活性成分(A)被上述的粘合剂(C)及上述的机械性能增强剂(D)的固化熔融物粘合桥连；且上述组分用量满足下列关系比例关系1即上述机械性能增强剂(D)的重量/(上述粘合剂(C)的重量+上述机械性能增强剂(D)的重量)位于0.25至0.70之间(含端点)，比例关系2即上述稀释剂(B)的重量/(上述粘合剂(C)的重量+上述机械性能增强剂(D)的重量+上述稀释剂(B)的重量)位于0.40至0.93之间(含端点)；且上述稀释剂(B)的重量占整个片剂总重量的比例为不低于25％；且上述熔融粘合剂(C)与上述机械性能增强剂(D)的重量和占整个片剂总重量的比例不低于5％；当上述活性成分(A)和/或上述的添加剂(E)为可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的物质时，其重量合计于上述的稀释剂(B)的重量，并以此合计重量计算上述相关比例；当上述活性成分(A)和/或上述的添加剂(E)为可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的物质且用量满足上述关系时，上述稀释剂(B)的用量可以为0。
2.根据权利要求1的片剂，其特征在于所述的比例关系1位于0.35至0. 60之间(含 端点)，且所述的比例关系2位于0. 50至0. 87之间(含端点)，且所述的稀释剂(B)的重 量占整个片剂总重量的比例为34%至80% (含端点)。
3.根据权利要求1的片剂，其特征在于所述的比例关系1位于0.40至0. 55之间(含 端点)，且所述的比例关系2位于0. 55至0. 80之间(含端点)，且所述的稀释剂(B)的重 量占整个片剂总重量的比例为40%至70% (含端点)。
4.根据前述权利要求中任意一项的片剂，其特征在于所述的粘合剂(C)和所述的机械 性能增强剂(D)的熔点较所述的活性成分(A)的熔点低。
5.根据前述权利要求中任意一项的片剂，其特征在于所述的机械性能增强剂(D)的 熔点为50°C至120°C (含端点)且较所述的稀释剂(B)及所述的活性成分(A)的熔点低 IO0C (含)但较所述的粘合剂(C)的熔点高10°C (含)。
6.根据前述权利要求中任意一项的片剂，其特征在于所述的机械性能增强剂(D)的 熔点为60°C至100°C (含端点)且较所述的稀释剂⑶及所述的活性成分㈧的熔点低 200C (含)但较所述的粘合剂(C)的熔点高20°C (含)。
7.根据前述权利要求中任意一项的片剂，其特征在于所述的粘合剂(C)熔点为35至80°c (含端点)。
8.根据前述权利要求中任意一项的片剂，其特征在于所述的机械性能增强剂(D)的平 衡溶解量不超过所述的粘合剂(C)在同一温度下的水中的平衡溶解量的三十分之一。
9.根据前述权利要求中任意一项的片剂，其特征在于所述的粘合剂(C)选自熔点不低 于25°C的且可溶于水的聚氧乙烯烷基醚(Polyoxyethylene Alkyl Ethers)类表面活性剂、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物(Polyoxyethylene Castor Oil Derivatives)类表面活性剂、聚氧 乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Esters)类表面活性 剂、乙氧基化脂肪酸如聚氧乙烯硬脂酸酯(Polyoxyethylene Stearates)类表面活性剂、乙 氧基化脂肪醇如聚氧乙烯月桂酸酯(Polyoxyethylene Stearates)类表面活性剂、聚氧乙 烯-聚氧丙烯醇共聚物(泊洛沙姆)及它们的混合物。
10.根据前述权利要求中任意一项的片剂，其特征在于所述的粘合剂(C)选自聚乙二 醇(60)氢化蓖麻油(Polyoxyl 60hydrogenated castor oil)、聚乙二醇(40)氢化蓖麻 油(Polyoxyl 40hydrogenated castor oil)、聚山梨酯 61、聚山梨酯 65、聚氧乙烯(12)硬 脂酸酯、聚氧乙烯(20)硬脂酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚氧 乙烯(100)硬脂酸酯、聚氧乙烯(32)双硬脂酸酯、聚氧乙烯(150)双硬脂酸酯、poloxamer 188、poloxamer 237、poloxamer 338、poloxamer 407 及它们的混合物。
11.根据前述权利要求中任意一项的片剂，其特征在于所述的机械性能增强剂(D)选 自动植物油脂、半合成油脂、高级烃、天然或人工蜡、高级脂肪酸、高级脂肪酸酯、高级烷基 醇及它们的混合物。
12.根据前述权利要求中任意一项的片剂，其特征在于所述的机械性能增强剂(D)选 自硬脂酸、乙二醇单硬脂酸酯、二乙二醇二硬脂酸酯、微晶蜡、甘油三硬脂酸酯、硬脂醇、单 硬脂酸甘油酯、甘油单癸酸酯、氢化植物油、白蜂蜡、黄蜂蜡、甘油三棕榈酸酯、山嵛酸、巴西 棕榈蜡、虫白蜡、胆固醇硬脂酸酯、氢化蓖麻油、胆固醇棕榈酸酯及它们的混合物。
13.根据前述权利要求中任意一项的片剂，其特征在于所述的机械性能增强剂(D)选 自白蜂蜡、黄蜂蜡、甘油三棕榈酸酯、山嵛酸、巴西棕榈蜡、虫白蜡、胆固醇硬脂酸酯、氢化蓖 麻油、胆固醇棕榈酸酯及它们的混合物。
14.根据前述权利要求中任意一项的片剂，其特征在于所述的机械性能增强剂(D)选 自氢化蓖麻油。
15.根据前述权利要求中任意一项的片剂，其特征在于所述的稀释剂(B)选自赤藻糖 醇、葡萄糖、异麦芽糖醇、拉克替醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、木糖醇、 果糖、棉子糖、偶联糖、低聚糖及其混合物。
16.根据前述权利要求中任意一项的片剂，其特征在于所述的活性成分(A)选自中枢 兴奋药、镇痛药、解热镇痛药、抗炎镇痛药、抗痛风药、抗震颤麻痹药、抗精神病药、抗焦虑 药、抗抑郁症药、抗癫痫药、镇静药、催眠药、抗惊厥药、钙拮抗药、治疗慢性心功能不全的药 物、抗心律失常药、防治心绞痛药、周围血管扩张药、降血压药、调节血脂药及抗动脉粥样硬 化药、呼吸系统用药物、抗酸药及治疗消化性溃疡病药、胃肠解痉药、助消化药、止吐药、催 吐药及肠胃推动药、肝胆疾病辅助用药、泌尿系统药物、影响血液及造血系统的药物、抗变 态反应药物、过敏反应介质阻释剂、肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素、性激素及促性激 素、影响血糖的药物、甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物、抗微生物药物/抗生素、抗肿瘤质类药物、维生素及营养类药、减肥药、中草药提取 物。
17.根据前述权利要求中任意一项的片剂的制备方法，其特征在于该方法包含(1)、为了将含有所述的稀释剂(B)、粘合剂(C)、机械性能增强剂⑶和/或无药学上 可接受的添加剂(E)及活性成分(A)的片剂原料维持片剂形式的工序；(2)、将由工序(1)得到的片剂成形物加热到所述的机械性能增强剂(D)的熔融温度以 上(含熔融温度)的温度使所述的粘合剂(C)及所述的机械性能增强剂(D)熔化的工序；(3)、将由工序(2)得到的片剂成形物中的熔化的所述的粘合剂(C)及所述的机械性能 增强剂(D)凝固的工序。
18.根据权利要求17的方法，其特征在于所述的工序(1)采用非压制工艺。
19.根据权利要求17的方法，其特征在于所述的工序(2)中由工序(1)得到的片剂成 形物在所述机械性能增强剂(D)的熔融温度以上(含熔融温度)及所述的稀释剂(B)及所 述活性成分(A)的熔融温度以下的温度下加热。
20.根据权利要求17的方法，其特征在于所述的成形工序(1)中掺合将除去的挥发性 组分和/或可降解成无害气体的组分。
21.根据权利要求20的方法，其特征在于所述的挥发性组分和/或可降解成无害气 体的组分选自苯甲酸、苯甲酸酯、苯甲酸盐类化合物、香草醛、乙基香草醛、天然或合成樟 脑、右旋樟脑、左旋樟脑、外消旋薄荷脑(醇)、左旋薄荷醇、天然或合成冰片、右旋龙脑、左 旋龙脑、右旋异龙脑、左旋异龙脑、外消旋异龙脑、二硫代草酰胺(二硫代二酰胺)、6_甲 基-2-硫脲嘧啶(甲基硫氧嘧啶)、奧磺酸盐、叔丁基对羟基茴香醚、二特丁基羟基甲苯(2， 6_ 二特丁基对甲酚)、水杨酸、阿司匹林、乙水杨胺、咖啡因类化合物、丙氨酸、亮氨酸、异亮 氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、尿素、乌拉坦、卤化铵、碳酸氢铵、碳酸铵、醋酸铵或它们混合物。
全文摘要
本发明揭示了一种综合性能改善的片剂，该片剂包含活性成分、可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂、可熔融粘合剂、可熔融机械性能改善剂和/或无药学上可接受的添加剂，其中，上述稀释剂和/或上述活性成分被上述粘合剂及上述机械性能改善剂的固化熔融物粘合桥连；上述机械性能改善剂/(上述粘合剂+上述机械性能改善剂)为0.25-0.70，上述稀释剂/(上述粘合剂+上述机械性能改善剂+上述稀释剂)为0.40-0.93，上述稀释剂的含量不低于25％，上述粘合剂与上述机械性能改善剂的含量不低于5％。本发明还揭示了该片剂的制备方法。该片剂具有更强的机械性能、更好的耐候性、较好的亲水性、较高的孔隙率及较好的崩解性能。
文档编号A61K9/20GK101919822SQ20101022816
公开日2010年12月22日 申请日期2010年7月16日 优先权日2010年7月16日
发明者钟术光 申请人:钟术光