专利名称：一种治疗肿瘤的康艾扶正片的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药片剂的制备方法，具体涉及一种治疗肿瘤的康艾扶正片的制 备方法。
背景技术：
中国每年大约有160万新发恶性肿瘤患者，每年大约有130万人死于癌症，已成为 第一死亡原因。放化疗是治疗肿瘤的主要手段之一，但毒副作用十分明显，尤其是抑制机体 骨髓造血机能，导致血细胞下降，很多患者均因白细胞过低而不能完成治疗。中医学认为肿 瘤的形成是细胞生长与凋亡失调，周期紊乱，主要是气滞、血瘀、痰凝、毒聚，从而导致肿瘤 发生，因此扶持正气，培补本元是中医治疗肿瘤的根本大法之一。目前常用的治疗肿瘤药物 主要有细胞毒类、激素类、生物靶向治疗药、中药这几种。前三种具有不同程度的毒性，为身 体带来多种不良反应，而中药毒副作用小，对人体伤害小，可以弥补手术治疗、放射治疗、化 学治疗的不足，且不影响劳动力，服用方便，价格比较便宜，比较适合大众。康艾扶正片为肿瘤放化疗的辅助治疗药物，本药为片剂，具有解毒增效双重作用， 能抑杀肿瘤细胞，显著提高肿瘤患者近期疗效，保护骨髓功能，缩短骨髓功能恢复时间，激 活机体的免疫，恢复机体免疫功能，效果良好，得到公认。因此本药与放、化疗同用能显著减 轻放化疗毒性、改善免疫功能、提高放化疗疗效和患者生活质量。康艾扶正片是以灵芝、女 贞子、黄芪、淫羊藿、刺梨、熟地黄、姜半夏中的提取物为药物有效成分，制备方法是对灵芝、 女贞子二味药用乙醇回流提取，然后将这两者的药渣与其他药材进行水提。该制备方法仅 对灵芝、女贞子用乙醇回流提取，乙醇用量大，能源浪费多，且有效成分提取不完全，使原料 中的有效成分造成浪费，山此可见这种制备方法造成了康艾扶正片在疗效上不能进一步提 高。因此，改进康艾扶正片的制备方法使其疗效提高是一个具有实用性的问题。
发明内容
本发明针对现有康艾扶正片制备方法中的不足，提供了一种治疗肿瘤的康艾扶正 片的制备方法，本方法生产成本低，有效利用原料，有效成分提取率高，制得的药物治疗效 果好，无毒副作用。本发明是通过以下措施实现的一种治疗肿瘤的康艾扶正片的制备方法，其特征是所用原料为灵芝600g、黄芪 600g、刺梨500g、熟地黄400g、女贞子400g、淫羊藿400g、姜半夏200g。制备步骤如下(1)将灵芝粉碎成细粉，黄芪、女贞子、淫羊藿粉碎成粗粉，备用；(2)将上述灵芝细粉与黄芪、女贞子、淫羊藿粗粉在乙醇中浸渍48小时，然后以乙 醇为溶媒进行渗漉，收集漉液8000-12000ml，在50-60°C下减压回收乙醇，漉液浓缩至相对 密度为1. 10 1. 20的清膏；(3)将刺梨、熟地黄、姜半夏用破碎机破碎，与步骤(2)渗漉后的药渣混合，然后用水煎煮两次，分次滤过，合并滤液，将滤液减压浓缩至相对密度为1. 10 1. 20的清膏；(4)将步骤(2)和步骤(3)所得的清膏混合，在一步制粒机中加入稀释剂，然后将 混合后的清膏作为粘结剂喷入一步制粒机中，得活性成分颗粒；(5)将活性成分颗粒与药用量的崩解剂和润滑剂混合、压片、包衣得中药片剂。上述步骤(2)中，浸渍过程为用1质量倍乙醇与药粉拌勻，密闭放置1-2小时，然 后将药粉装入渗漉筒，排除空气，加乙醇至浸没药粉表面3-5cm，加盖放置48小时；漉液的 流速为2-3ml · Kg—1 · miiT1 ；收集的漉液量优选为10000ml。上述步骤(3)中，加入药物6-10质量倍的水进行煎煮，第一次煎煮时间为2h，第二 次为1. 5h。为了更好的提取水溶性有效成分，煎煮时在水中加入水量0. 05wt%的吐温-80， 然后在加压的情况下对药物进行煎煮，压力的大小根据药物的量及其沸腾情况进行控制， 在这里不做具体限制，本领域技术人员可以结合现有技术得出加压煎煮的压力值。本发明所用稀释剂为预胶化淀粉、淀粉或微晶纤维素，优选微晶纤维素；所用崩解 剂为微晶纤维素、交联聚维酮或羧甲淀粉钠，优选羧甲淀粉钠；所用润滑剂为硬脂酸镁、硬 脂酸钙或滑石粉，优选硬脂酸镁。本发明所用的乙醇的体积分数为65-85%。采用本发明方法制得的中药片剂中，黄芪以黄芪甲苷计含量不少于0. 15mg/片， 淫羊藿以淫羊藿苷计含量不少于1. 50mg/片。本发明所选用各原料的药理作用如下灵芝为多孔菌科真菌赤芝或紫芝的干燥子实体，含有多糖、萜类化合物。是最佳 的免疫调节剂和激活剂，内含三萜类化合物能直接毒杀肿瘤细胞和间接抑制肿瘤细胞的生 长，成为抗肿瘤、防癌以及癌症辅助治疗的优选药物。含脂溶性的萜类化合物和水溶性的灵 芝多糖。黄芪为豆科植物或膜荚黄芪的干燥根，主要有黄酮类、皂苷类和多糖。总黄酮能提 高免疫球蛋白、促进抗体产生、对B淋巴细胞免疫功能具有明显的增强作用。黄芪能干预着 床癌细胞增殖，激活转移抑制基因，阻断癌细胞的耐药性，调节cAMP/cGMP的比值，抑制癌 细胞的生长。含脂溶性的黄酮类、皂苷类化合物和水溶性的黄芪多糖。淫羊藿为小檗科植物淫羊藿、箭叶淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿或朝鲜淫羊藿 的干燥地上部分，化学成分主要为黄酮类，其次为多糖、木脂素类、酚苷类、紫罗酮类。淫羊 藿苷_能提高免疫细胞活性，下调凋亡相关基因bcl-2和c-myc基因mRNA和蛋白表达水平， 能通过基因_蛋白-细胞效应的级联调节作用抑制肿瘤细胞的端粒活性，抑制肿瘤细胞的 转移，诱导肿瘤细胞凋亡。含脂溶性的淫羊藿苷、黄酮类等化合物和水溶性的淫羊藿多糖。女贞子为木犀科植物女贞的干燥成熟果实，主要含萜类、黄酮类和苯醇类化学成 分。通过逆转肿瘤细胞对巨噬细胞的功能抑制而发挥抗肿瘤作用，对胃、大肠等消化道的9 种癌细胞抑制作用明显，而对正常纤维细胞有增殖作用。含脂溶性的萜类、黄酮类化合物和 水溶性的女贞子多糖。刺梨为蔷薇科植物朝丝花的干燥成熟果实，含有丰富的果糖、葡萄糖、蔗糖和锌、 锶等多种微量元素。能增强机体的非特异性与特异性免疫功能和抗应激功能，对人白血病 K562肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。有效成分多溶于水。熟地黄为玄参科植物地黄的新鲜或干燥块根，含梓醇、糖类、苷类、5-羟甲基糠醛等成分。能增加细胞免疫功能和红细胞膜的稳定性，抑制上皮细胞有丝分裂的作用。有效 成分多溶于水。半夏为天南星科植物半夏的干燥块茎，含生物碱类，有机酸类，氨基酸类及18种 无机元素。对慢性骨髓性白血症细胞K562肿瘤株的细胞生长有明显抑制作用，半夏内含有 的PMN有活化抗肿瘤作用和镇吐作用。有效成分多溶于水。从上述药理说明可以看出，灵芝、黄芪、淫羊藿、女贞子中均含有大量脂溶性的有 效成分和水溶性的有效成分，而现有工艺中只将灵芝和女贞子进行乙醇回流提取，对淫羊 藿和黄芪仅进行水提，乙醇用量大，能源浪费多，使淫羊藿和黄芪中的有效成分提取不完 全，影响药物疗效。本发明基于各种原料中有效成分的不同的理化性质，采用不同的提取方 法，可最大限度的提取保留有效成分，从而能够更有效的治疗肿瘤。下面将本发明工艺与原工艺进行对比，其优缺点如下1、本发明用渗漉法提取药物有效成分，与乙醇回流提取相比是一个动态过程，可 连续操作，不用加热，溶媒用量少，有效成分浸出效率高，保护有效成分，节约能源。2、将灵芝、黄芪、女贞子、淫羊藿同时用乙醇渗漉提取，与原工艺中只有灵芝、女贞 子用乙醇回流提取相比，可充分提取黄芪、淫羊藿中的脂溶性成分，使黄芪甲苷和淫羊藿苷 的含量明显增加，增强药物疗效。3、将刺梨、熟地黄、姜半夏用破碎机破碎，在水中加入0. 05wt%吐温-80，加压水 提，使药物中的有效成分更易提取，药效成分含量高，效果更好。4、原工艺中将稠膏干燥、粉碎制粒，缺点有效成分破坏多，人工操作，随意性大， 物料损失大，颗粒较硬，颗粒流动性差，片重差异大，稳定性差，崩解时限长。本发明采用一 步制粒机将有效成分制成颗粒，优点工艺简单，省时省力，自动化程度高，质量稳定，生产 成本下降，制粒过程全封闭，不产生粉尘，减少物料损失，药物有效成分损失小，制备成均勻 的多微孔球状颗粒，片重差异小，崩解时限短，起效时间快，有效成分含量高。
具体实施例方式下面通过具体实施例及对现有工艺的对比对本发明进行进一步阐述，应该明白的 是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其具体内容进行限制。下述乙醇的浓度均为体积 百分浓度。实施例所用原料为灵芝600g、黄芪600g、刺梨500g、熟地黄400g、女贞子400g、淫 羊藿400g、姜半夏200g。半夏姜制的过程为取净半夏，大小分开，用水浸泡至内无干心时，取出；另取生 姜切片煎汤，加白矾与半夏共煮透，取出，晾干或晾至半干，然后干燥或切薄片干燥即得姜 半夏；每IOOkg净半夏，用生姜25kg、白矾12. 5kg。(《药典85》)实施例1将灵芝粉碎成细粉，黄芪、女贞子、淫羊藿粉碎成粗粉，备用；用1质量倍75%乙醇 与上述灵芝细粉及黄芪、女贞子、淫羊藿粗粉拌勻，密闭放置1-2小时，然后将药粉装入渗 漉筒，排除空气，加75%乙醇至浸没药粉表面3-5cm，加盖放置48小时，然后以75%乙醇为 溶媒进行渗漉，保持漉液的流速为2-3ml ^irT1 Ag^收集漉液约10000ml，在50_60°C下减 压回收乙醇，漉液浓缩至相对密度为1. 15 1. 18(50°C测)的清膏；将刺梨、熟地黄、姜半夏用破碎机破碎，与渗漉后的药渣混合，加8质量倍的水煎煮两次，煎煮时加入吐温-80 (吐 温-80为水质量的0. 05% )，第一次2小时，第二次1. 5小时，分次滤过，合并滤液，将滤液 减压浓缩至相对密度为1. 15 1. 18(50°C测)的清膏；将上述所得的清膏混合，在一步制 粒机中加入微晶纤维素，然后将处方量的混合后的清膏作粘结剂喷雾，得活性成分颗粒；将 活性成分颗粒与药用量的羧甲淀粉钠和硬脂酸镁混合、压成1000片、包薄膜衣得中药片 剂，所得片剂中黄芪以黄芪甲苷(C41H68O14)计含量不少于0. 15mg/片，淫羊藿以淫羊藿苷 (C33H40O15)计含量不少于1. 50mg/片。实施例2将灵芝粉碎成细粉，黄芪、女贞子、淫羊藿粉碎成粗粉，备用；用1质量倍65%乙醇 与上述灵芝细粉及黄芪、女贞子、淫羊藿粗粉拌勻，密闭放置1-2小时，然后将药粉装入渗 漉筒，排除空气，加65%乙醇至浸没药粉表面3-5cm，加盖放置48小时，然后以65%乙醇为 溶媒进行渗漉，保持漉液的流速为2-3ml · miiT1 · Kg—1，收集漉液约12000ml，在50-60°C下 减压回收乙醇，漉液浓缩至相对密度为1. 15 1. 20(50°C测)的清膏；将刺梨、熟地黄、姜 半夏用破碎机破碎，与渗漉后的药渣混合，加10质量倍的水加压煎煮两次，煎煮时加入吐 温_80(吐温-80为水质量的0. 05% )，第一次2小时，第二次1. 5小时，分次滤过，合并滤 液，将滤液减压浓缩至相对密度为1. 15 1. 20(50°C测)的清膏；将上述所得的清膏混合， 在一步制粒机中加入微晶纤维素，然后将处方量的混合后的清膏作粘结剂喷雾，得活性成 分颗粒；将活性成分颗粒与药用量的交联聚维酮和硬脂酸钙混合、压成1000片、包薄膜衣 得中药片剂，所得片剂中黄芪以黄芪甲苷(C41H68O14)计含量不少于0. 15mg/片，淫羊藿以淫 羊藿苷(C33H4tlO15)计含量不少于1. 50mg/片。实施例3将灵芝粉碎成细粉，黄芪、女贞子、淫羊藿粉碎成粗粉，备用；用1质量倍70%乙醇 与上述灵芝细粉及黄芪、女贞子、淫羊藿粗粉拌勻，密闭放置1-2小时，然后将药粉装入渗 漉筒，排除空气，加70%乙醇至浸没药粉表面3-5cm，加盖放置48小时，然后以70%乙醇为 溶媒进行渗漉，保持漉液的流速为2-3ml WirT1 Ag^收集漉液约11000ml，在50_60°C下减 压回收乙醇，漉液浓缩至相对密度为1. 16 1. 19(50°C测)的清膏；将刺梨、熟地黄、姜半 夏用破碎机破碎，与渗漉后的药渣混合，加8质量倍的水煎煮两次，煎煮时加入吐温-80 (吐 温-80为水质量的0. 05% )，第一次2小时，第二次1. 5小时，分次滤过，合并滤液，将滤液 减压浓缩至相对密度为1. 16 1. 19(50°C测)的清膏；将上述所得的清膏混合，在一步制 粒机中加入淀粉，然后将处方量的混合后的清膏作粘结剂喷雾，得活性成分颗粒；将活性成 分颗粒与药用量的微晶纤维素和滑石粉混合、压成1000片、包薄膜衣得中药片剂，所得片 剂中黄芪以黄芪甲苷(C41H68O14)计含量不少于0. 15mg/片，淫羊藿以淫羊藿苷(C33H4tlO15)计 含量不少于1.50mg/片。实施例4将灵芝粉碎成细粉，黄芪、女贞子、淫羊藿粉碎成粗粉，备用；用1质量倍80%乙醇 与上述灵芝细粉及黄芪、女贞子、淫羊藿粗粉拌勻，密闭放置1-2小时，然后将药粉装入渗 漉筒，排除空气，加80%乙醇至浸没药粉表面3-5cm，加盖放置48小时，然后以80%乙醇为 溶媒进行渗漉，保持漉液的流速为2-3ml · miiT1 · Kg—1，收集漉液约9000ml，在50_60°C下减 压回收乙醇，漉液浓缩至相对密度为1. 15 1. 19(50°C测)的清膏；将刺梨、熟地黄、姜半夏用破碎机破碎，与渗漉后的药渣混合，加8质量倍的水煎煮两次，煎煮时加入吐温-80 (吐 温-80为水质量的0. 05% )，第一次2小时，第二次1. 5小时，分次滤过，合并滤液，将滤液 减压浓缩至相对密度为1. 15 1. 19(50°C测)的清膏；将上述所得的清膏混合，在一步制 粒机中加入微晶纤维素，然后将处方量的混合后的清膏作粘结剂喷雾，得活性成分颗粒；将 活性成分颗粒与药用量的交联聚维酮和硬脂酸钙混合、压成1000片、包薄膜衣得中药片 剂，所得片剂中黄芪以黄芪甲苷(C41H68O14)计含量不少于0. 15mg/片，淫羊藿以淫羊藿苷 (C33H40O15)计含量不少于1. 50mg/片。实施例5将灵芝粉碎成细粉，黄芪、女贞子、淫羊藿粉碎成粗粉，备用；用1质量倍85%乙 醇与上述灵芝细粉及黄芪、女贞子、淫羊藿粗粉拌勻，密闭放置1-2小时，然后将药粉装入 渗漉筒，排除空气，加85%乙醇至浸没药粉表面3-5cm，加盖放置48小时，然后以85%乙醇 为溶媒进行渗漉，保持漉液的流速为2-3ml · miiT1 · Kg—1，收集漉液约8000ml，在50-60°C 下减压回收乙醇，漉液浓缩至相对密度为1. 10 1. 20(50°C测)的清膏；将刺梨、熟地黄、 姜半夏用破碎机破碎，与渗漉后的药渣混合，加8质量倍的水加压煎煮两次，煎煮时加入吐 温_80(吐温-80为水质量的0. 05% )，第一次2小时，第二次1. 5小时，分次滤过，合并滤 液，将滤液减压浓缩至相对密度为1. 10 1. 20(50°C测)的清膏；将上述所得的清膏混合， 在一步制粒机中加入微晶纤维素，然后将处方量的混合后的清膏作粘结剂喷雾，得活性成 分颗粒；将活性成分颗粒与药用量的羧甲淀粉钠和硬脂酸镁混合、压成1000片、包薄膜衣 得中药片剂，所得片剂中黄芪以黄芪甲苷(C41H68O14)计含量不少于0. 15mg/片，淫羊藿以淫 羊藿苷(C33H4tlO15)计含量不少于1. 50mg/片。对照例现有工艺灵芝粉碎成粗粉，与女贞子在75%乙醇中浸泡12小时，以10质量倍 75%乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1. 25 1. 34 (80°C )的稠膏，备用；药渣与其余黄芪等五味药材混合，加8质量倍水煎煮二次，每次 2小时，分次滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1. 25 1. 34(80°C )的稠膏，与上述稠 膏合并、干燥、粉碎得干膏粉，干膏粉加入淀粉，混勻，用乙醇适量制粒，干燥，加入淀粉、硬 脂酸镁，混勻，压制成1000片，包薄膜衣，即得。本发明所用的水加压煎煮过程为本领域技术人员根据现有技术可以实现的，加压 的目的是使水提效率更高。实施例1-5和对照例制得的中药片剂的有效成分含量及崩解时限如下表 1 从上表可以看出，相同的药物原料，采用本发明的方法制得的药物有效成分含量 远高于普通工艺制得的药物。临床研究选择肿瘤患者376例，随机分为两组，治疗组服用本发明实施例1-5制得的中药片 剂，对照组服用普通工艺制得的中药片剂(康艾扶正片)。治疗组和对照组所服药物均一次 2片，一日3次，一个月后治疗组与对照组的临床情况结果如下1、临床症状改善情况表2临床症状改善情况表(％ ) 2、外周血细胞改善情况表3血细胞计数变化表(5 ± s, X 109/L) 3、免疫功能改善情况表4对细胞免疫功能的影响(i ±s) 4、消化道及全身毒性反应改善情况表5消化道及全身毒性反应情况(％ ) 观察结果表明本发明治疗后临床症状和消化道及全身毒性反应较原工艺有明 显改善，血细胞及免疫检测值与对照组比较均明显增加。Karnofsky评分本发明总有效率 81. 45%、原工艺总有效率70. 58% ；体重变化情况本发明总有效率76. 96%、原工艺总有效 率60. 66%。本发明片剂的各项考察指标均明显优于普通工艺制备的片剂，且本发明片剂在 胃肠液中分散快、吸收好、有效成分含量高，具有显著性进步，适于工业化生产。
权利要求
一种治疗肿瘤的康艾扶正片的制备方法，其特征是所用原料为灵芝600g、黄芪600g、刺梨500g、熟地黄400g、女贞子400g、淫羊藿400g、姜半夏200g制备步骤如下(1)将灵芝粉碎成细粉，黄芪、女贞子、淫羊藿粉碎成粗粉，备用；(2)将上述灵芝细粉与黄芪、女贞子、淫羊藿粗粉在乙醇中浸渍48小时，然后以乙醇为溶媒进行渗漉，收集漉液8000 12000ml，在50 60℃下减压回收乙醇，漉液浓缩至相对密度为1.10～1.20的清膏；(3)将刺梨、熟地黄、姜半夏用破碎机破碎，与步骤(2)渗漉后的药渣混合，然后用水煎煮两次，分次滤过，合并滤液，将滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.20的清膏；(4)将步骤(2)和步骤(3)所得的清膏混合，在一步制粒机中加入稀释剂，然后将混合后的清膏作为粘结剂喷入一步制粒机中，得活性成分颗粒；(5)将活性成分颗粒与药用量的崩解剂和润滑剂混合、压片、包衣得中药片剂。FSA00000219330000011.tif
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤(3)中，煎煮时在水中加入水量 0. 05wt%的吐温-80，然后在加压的情况下对药物进行煎煮。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤(2)中，漉液的流速为 2-3ml · Kg-1 · HiirT10
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是步骤⑵中收集的漉液量为10000ml。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤(2)中，浸渍过程为用1质 量倍乙醇与药粉拌勻，密闭放置1-2小时，然后将药粉装入渗漉筒，排除空气，加乙醇至浸 没药粉表面3-5cm，加盖放置48小时。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤(3)中，加入药粉6-10质量 倍的水进行煎煮，第一次煎煮时间为2h，第二次为1. 5h。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是所述稀释剂为预胶化淀粉、淀粉或 微晶纤维素；所述崩解剂为微晶纤维素、交联聚维酮或羧甲淀粉钠；所述润滑剂为硬脂酸 镁、硬脂酸钙或滑石粉。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是所述稀释剂为微晶纤维素；所述崩解剂 为羧甲淀粉钠；所述润滑剂为硬脂酸镁。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是所述乙醇的体积分数为65-85%。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是所得中药片剂中，黄芪以黄芪甲 苷计含量不少于0. 15mg/片，淫羊藿以淫羊藿苷计含量不少于1. 50mg/片。
全文摘要
本发明公开了一种治疗肿瘤的康艾扶正片的制备方法，以灵芝、黄芪、刺梨、熟地黄、女贞子、淫羊藿、半夏(姜制)七味药材为原料，步骤为将灵芝粉碎成细粉，黄芪、女贞子、淫羊藿粉碎成粗粉，用渗漉法进行提取，漉液浓缩至相对密度为1.15～1.18(50℃测)的清膏，备用；药渣与用破碎机破碎的刺梨、熟地黄、半夏(姜制)三味药材加水煎煮二次，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.18(50℃)的清膏，两种清膏合并；将清膏在一步制粒机中制成颗粒，然后加入崩解剂和润滑剂经混合、压片、包衣得中药片剂。本发明生产成本低，所制得的康艾扶正片崩解时间短、有效成分含量高，无毒副作用，起效时间快，治疗效果好。
文档编号A61K9/20GK101926907SQ20101024673
公开日2010年12月29日 申请日期2010年8月6日 优先权日2010年8月6日
发明者丁清波, 杨靓春, 梁海勇, 王庆忠, 马全龙 申请人:马全龙