专利名称：5-氯-4-羟基-2(1h)-吡啶酮晶型及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及5-氯-4-羟基_2 (IH)-吡啶酮的晶型，本发明还涉及5_氯_4_羟 基-2 (IH)-吡啶酮晶型的制备方法。
背景技术：
Kolder等人(1953年，1954年)曾报道了 5_氯_4_羟基_2 (IH)-吡啶酮的 制备方法(Rec. trav. chim. 1953,72 285 ；Rec. trav. chim. 1954,73 704)。日本专利 JP 0578324(1993)、JP 0539241(1993)以及文献(Heterocycles 1993，36 145)公开了 5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮新的制备方法。国际专利申请W09221345 (1992)、美国专利 申请US5525603(1996)公开了替加氟(Tegafur)与化合物5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮、 氧嗪酸钾(又称奥特拉西，Potassium Oxonate, Oteracil)三者组成复方，用于治疗胃癌、 头颈部癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等癌症。5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮(式I或式II)为二羟基吡啶酮类化合物，是一种 二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的可逆竞争性抑制剂。5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮本身没有抗肿
瘤作用。 式I. 式 II.替加氟是5-氟尿嘧啶(5-FU)的衍生物，是目前应用较广的嘧啶类抗肿瘤药物。 替加氟作用与5-FU相同，在体内能干扰、阻断DNA、RNA及蛋白质的合成。替加氟的毒性只 有5-FU的1/7 1/4 ；化疗指数为5-FU的2倍。替加氟口服给药进入体内后，在肝脏微 粒体细胞色素P-450酶系统作用下转变为5-FU，发挥抗肿瘤作用。替加氟的活性代谢产物 5-FU在体内极不稳定，易被正常器官和肿瘤组织产生的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)快速降解 (达85%以上)而失活。抑制肿瘤组织中的DPD，可以延长氟尿嘧啶类药物的抗肿瘤作用时 间。5-氯-4-羟基-2(1H)_吡啶酮抑制DPD活性的能力是尿嘧啶的180倍。5-氯-4-羟 基_2 (IH)-吡啶酮能够有效抑制5-FU的降解，减慢5-FU的分解速度，使由替加氟产生的 5-FU在血浆中较长时间保持高浓度水平。这样可使体内5-FU的磷酸化代谢产物5-氟尿 核苷酸持续高浓度，可以达到增强5-FU抑制肿瘤组织中的DNA合成以及阻断RNA功能的抗肿瘤效果，降低替加氟毒副作用。抑制对5-FU敏感的机体组织如胃肠壁和骨髓中的DPD， 能减少5-FU副作用引起的剂量个体差异；抑制肿瘤组织中的DPD，能延长5-FU类药物的作 用时间。当肿瘤组织中的DPD活性增加，对5-FU的降解能力增加产生耐药性时，也可通过 5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮抑制DPD而消除耐药性。5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮作用是增强替加氟的抗肿瘤作用。使用时是与替加 氟、氧嗪酸钾(其主要作用是在胃肠道选择性地作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断了 5-FU磷酸化，减轻FT引起的胃肠道副作用，如腹泻、食欲减退等)组成复方，制成固体口服 制剂。固体原料药在制备过程中，如果采用不同重结晶溶剂和精制工艺，可能会使同一 药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数，即产生药物的多晶型现象。固体 口服制剂原料药的多晶型问题可能会直接影响到药物稳定性、溶解性以及药物的吸收和疗 效，进而导致药物临床疗效的差异。因此，研究固体口服制剂原料药的多晶型问题就显得非
常重要。在研制5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮的过程中，发明人发现5-氯_4_羟 基-2 (IH)-吡啶酮至少有2种晶型。不同晶型的5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮在稳定性、 溶解度、溶出速率、熔点、外观以及生物有效性等方面可能存在差异，从而影响药物的稳定 性、生物利用度及药效的发挥。未见有关5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮多晶型的研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮晶型。本发明的另一个目的是提供5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮晶型的制备方法。本发明还有一个目的是5-氯-4-羟基_2 (IH)-吡啶酮晶型在制备治疗肿瘤药物 中的应用。发明人在研究5-氯-4-羟基-2(1H)_吡啶酮(式I或式II)精制方法及结晶条件 时发现其至少有两种5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮的晶型，一是5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡 啶酮的P晶型(以下称P晶型)，另一为5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮的L晶型(以下称 L晶型)。 式I. 式 II.P晶型的粉末X射线衍射图谱中衍射峰的晶面间距d值及相对强度(1/10)见表 1 ；表1. P晶型X射线粉末衍射数据
其红外光谱中包含的吸收峰为2802 (br)，1869，1812，1617 (br)，1433，1374，1260， 1221，676和628CHT1 ；差示扫描量热分析中的吸热峰为277. 9°C。更进一步，该P晶型的粉末X射线衍射图谱中衍射峰的晶面间距d值及相对强 度(1/10)见表2 ；红外光谱中包含的吸收峰为2802(3268 2100，br)，1869，1812，1648， 1617(br)，1489，1456，1433，1374，1260，1221，1091，986，970，917，860，839，789，676，628 和 534cm-1 ；差示扫描量热分析中的吸热峰为277. 9°C。表2. P晶型X射线粉末衍射数据 L晶型粉末X射线衍射图谱中衍射峰的晶面间距d值及相对强度(IAtl)见表3 ；表3. L晶型X射线粉末衍射数据 更进一步，该L晶型粉末X射线衍射图谱中衍射峰的晶面间距d值及相对强度 (1/1。)见表 4 ；红外光谱中包含的吸收峰为 3095，2990，2826，2537，1676，1618，1494，1449， 1421，1342，1317，1277，1219，1199，1094，857，823，813，786，681，534 和 438cm_1 ；差示扫描 量热分析中的吸热峰为280. 6°C。表4. L晶型X射线粉来衍射数据 上述粉末X-射线衍射测试条件为仪器型号ARL X' TRA型转靶X-射线衍射仪测试条件管压30KV ；管流50mA ；靶型Cu扫描速度10° /min;扫描起始角3°，扫描终止角50° ；步进间隔0· 02°红外光谱的测试条件仪器型号=VECTOR 22型红外光谱仪
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测试条件KBr压片法差示扫描量热分析的测试条件仪器型号PerkinElmerPyris IDSC 型测试条件升温速度10°C /min ；温度范围50_300°C发明人通过“碱溶-酸析”结晶法制备P晶型，该制备方法包括以下步骤i)将5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮溶解于碱性溶液中；ii)维持混合溶液在10 12°C，加入酸性溶液中和，调节溶液pH至4. 0 4. 5 ；iii)溶液于18 20°C放置10 12h，析晶；iv)从该pH = 4. 0 4. 5溶液中分离结晶即得到5_氯_4_羟基_2 (IH)-吡啶酮 的P晶型。所述的制备方法中碱性溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸 钾溶液中的一种或多种；优选浓度为10%氢氧化钠溶液；酸性溶液可以是盐酸溶液、硫酸 溶液；优选浓度为5%盐酸溶液、浓度为5%硫酸溶液；本发明通过使用有机溶剂重结晶，控制在一定温度条件和操作程序下析晶，可得 到5-氯-4-羟基-2(1H)_吡啶酮的L晶型，有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯中 的一种或多种，优选甲醇或乙醇。析晶条件优选先室温放置8h，后移入冰箱0 4°C放置 48h析晶。一种药物组合物，其含有替加氟、5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮的P晶型(或L晶 型)、氧嗪酸钾以及与药学可接受的载体。所述的药物组合物中，替加氟、5-氯-4-羟基-2(1H)_吡啶酮的P晶型(或L晶 型)、氧嗪酸钾的摩尔比是1 0.4 1。所述的药物组合物，其剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、口崩片、散剂、丸剂、混悬剂；优
选为片剂、胶囊。所述的药物组合物，可作为治疗胃癌、头颈部癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和非 小细胞肺癌等癌症的药物。所述的5-氯-4-羟基_2 (IH)-吡啶酮P晶型或L晶型在制备治疗癌症药物中的应用。所述的应用是5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮P晶型或L晶型在制备的治疗癌症 药物中作为二氢嘧啶脱氢酶抑制剂。这些癌症包括胃癌、头颈部癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳 腺癌或非小细胞肺癌。本发明的有益效果1、本发明提供的P晶型和L晶型具有良好的热力学稳定性(I)P晶型(见图9)和L晶型(见图10)的热重分析(TGA)分析结果表明，在30 200°C范围，图谱近乎呈水平直线，几乎无变化，无失重。P晶型和L晶型在30 200°C范围 内稳定。(2) P晶型和L晶型分别研磨30min，红外光谱检测图谱皆无明显变化。(3) P晶型和L晶型在105°C加热4h，外观几乎没有任何变化，含量不降低，杂质未 见增加。具体试验方法将5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮P晶型、L晶型(分别按本发明实施例1、2制备)在105°C加热4h，以高效液相色谱法(HPLC)测定其加热前后的含量及杂 质变化，观察P晶型、L晶型的热力学稳定性。表5及图11为P晶型加热前的高效液相色 谱图及相应数据；表6及图12为L晶型加热前的高效液相色谱图及相应数据；表7及图13 为P晶型加热后的高效液相色谱图及相应数据；表8及图14为L晶型加热后的高效液相色 谱图及相应数据。表5. P晶型(加热前)高效液相色谱图(HPLC)数
表6. L晶型(加热前)高效液相色谱图(HPLC)数据 表7. P晶型(加热105°C，4h后)高效液相色谱图(HPLC) I改据
表8. L晶型(加热105°C，4h后)高效液相色谱图(HPLC) I改据
结果显示，受热前后的P晶型、L晶型几乎没有任何变化，含量不降低，杂质未见增 加。结论P晶型、L晶型的热力学性质是稳定的。2、本发明提供的P晶型或L晶型与替加氟、氧嗪酸钾及适当的药用赋形剂制成药 用组合物(如胶囊)，P晶型、L晶型皆具有良好的溶出行为(20min溶出度皆>92%)具体试验方法(1)仪器与试验药品Agilent 1100型高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)；AG285型电子天平(梅特 勒_托利多上海有限公司)；ZRS-4型智能溶出度试验仪(天津大学无线电厂)。5-氯-4-羟基-2(1H)_吡啶酮P晶型对照品(发明人依据实施例1方法制备，批号040517，含量为 99.6%) ；L晶型对照品(发明人依据实施例2方法制备，批号040525，含量为99.8%)；乳 糖(上海华茂乳制品有限公司，批号050311)；十二烷基硫酸钠(上海运宏化工有限公司， 批号=050421)；硬脂酸镁(山东聊城制药厂，批号=050408) 0(2)胶囊的制备称取替加氟2. 00g、5_氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮P晶型(或L晶型)0. 58g、氧 嗪酸钾1. 96g、乳糖6. 00g、十二烷基硫酸钠0. 40g，过80目筛混合均勻，用羟丙甲基纤 维素水溶液适量制成软材，24目筛制粒，60°C通风干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁0. 15g， 充分混勻，即得颗粒，化验并确定装量，灌装制得含替加氟、5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮P 晶型(或L晶型)及氧嗪酸钾3种药物的复方胶囊100粒。(3)溶出度测定方法取上述胶囊，照溶出度测定法[2005年版中国药典二部附录XC第一法]操作，以 水IOOOml为溶出介质，转速为lOOr/min，依法测定，45分钟后取溶液适量，过滤，取续滤液 作为供试品溶液；另取5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮P晶型(或L晶型)对照品适量，精 密称定，加水溶解并定量稀释成Iml中约含5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮6 μ g的溶液，作 为对照品溶液。照HPLC含量测定法，计算出每粒胶囊中5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮的 溶出量。(4)溶出度测定结果 分别取用不同晶型5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮制备的胶囊(批号040706-1，含 P晶型；040706-2，含L晶型)，照溶出度测定方法，分别在5、10、20、30、45、60分钟取样测定 溶出量。两批胶囊样品中不同晶型5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮的溶出结果见表9，溶出 曲线见图15。表9.胶囊制剂中不同晶型5-氯-4-羟基_2 (IH)-吡啶酮的溶出曲线测定结果 (5)结论用不同晶型5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮制备的复方胶囊制剂，在20min内 5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮在水中的溶出度皆可以达到97. 0%以上，均具有良好的溶出 行为；5-氯-4-羟基_2 (IH)-吡啶酮P晶型和L晶型在相同时间内溶出量无明显差异。3、本发明提供的P晶型和L晶型在大鼠体内灌胃动力学及其药代动力学参数大鼠灌胃(i.g)分别给药5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮P晶型和I^e0SlOmg/ kg后，测得的半衰期分别为2. 15 士 0. 40和1. 88 士 0. 13h，AUC0 —8分别为4. 30 士 0. 51和 4. 11 士 0. 60 μ g. h/ml。给药峰浓度分别为1. 77 士 0. 23和1. 63 士 0. 22 μ g/ml，给药达峰时间 分别为 0. 86士0. 13 和 0. 88士0. 14μ g/m。具体试验方法1)仪器、试验药品及实验动物
仪器岛津LC-IOAvp高效液相色谱仪，LC-IOADvp泵，CTO-lOAvp柱温箱，RF-10AXL 荧光检测器，HW-2000色谱工作站；Thermo IEC高速离心机(Micromax RF) ；Eppendorf 5432 旋涡混合器(Netheler+HinzGmbH)。动物SD大鼠，体重190 220g，雄性。由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提 供，合格证号SCXK (沪)2003-0002。试剂甲醇(色谱纯)为Fisher Scientific公司产品；高氯酸为上海金鹿化工有 限公司产品；其余试剂均为市售分析纯。试验药品5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮P晶型(批号CD040608P)和L晶型(批 号CD040608L)，江苏省药物研究所提供。灌胃用药物按lml/100g大鼠体重的容量折算给药 体积，用0. 5% CMC-Na制成混悬液。2)动物实验分组及过程取大鼠14只，体重202. 7士5. 6g。随机分成2组，每组7只。禁食但可自由饮水 10 小时后，分别 ig 10mg/kg P 晶型或 L 晶型。于给药后 0. 083、0. 25、0. 50、0. 75、1、2、3、4、 6和8h，眼眶静脉取血0. 25ml于肝素化试管中，离心，取血浆90 μ 1用于HPLC-紫外分析。 每次取血后，补充等量的生理盐水。3)结果(1)血药浓度大鼠i. g 10mg/kg P晶型或L晶型后测得血药浓度-时间数据分别 列于表10、表11和图16。表10.大鼠i. g 10mg/kg P晶型(CD040608P)后血浆中药物浓度(μ g/ml) 表11.大鼠i. g 10mg/kg L晶型(CD040608L)后血浆中药物浓度(μ g/ml) (2)药代动力学参数由表10、11可见，在给药后8h血药浓度达到峰浓度的 1/10-1/20，用O-Sh数据按统计矩方法求算相应的药代动力学参数，结果见表12、13，Cmax， Tmax为实测值。表12.大鼠i. g 10mg/kg P晶型(CD040608P)后药代动力学参数 表13.大鼠i. g 10mg/kg L晶型(CD040608L)后药代动力学参数 表14.大鼠i. g 10mg/kg P晶型和L晶型后药代动力学参数比较 由表14可见，大鼠i. g 10mg/kg 5_氯_4_羟基_2 (IH)-吡啶酮两种晶型 (CD040608P、CD040608L)后，估算的半衰期分别为 2. 15士0. 40 和 1. 88士0. 13h，AUC° —8 分别为4. 30 士 0. 51和4. 11 士 0. 60 μ g. h/ml。实测得给药峰浓度分别为1. 77 士 0. 23和 1. 63士0. 22 μ g/ml，实测得给药达峰时间分别为0. 86士0. 13和0. 88士0. 14μ g/ml，经统计 学检验，大鼠灌胃种晶型的5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮后，5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶 酮吸收动力学参数无显著差异(P > 0. 05)，提示5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮两种晶型在 大鼠体内药代动力学行为是相似的。
图1是本发明5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮P晶型X射线粉末衍射图。图2是本发明5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮P晶型X射线粉末衍射数据。图3是本发明5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮L晶型X射线粉末衍射图。图4是本发明5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮L晶型X射线粉末衍射数据。图5是本发明5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮P晶型红外光谱图。图6是本发明5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮L晶型红外光谱图。图7是本发明5-氯-4-羟基_2 (IH)-吡啶酮P晶型差示扫描量热分析图。图8是本发明5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮L晶型差示扫描量热分析图。图9是本发明5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮P晶型热重分析图。图10是本发明5-氯-4-羟基_2 (IH)-吡啶酮L晶型热重分析图。图11是本发明5-氯-4-羟基-2(1H)_吡啶酮P晶型(加热前)高效液相色谱图 (HPLC)。图12是本发明5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮L晶型(加热前)高效液相色谱图 (HPLC)。图13是本发明5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮P晶型(加热105°C，4h后)高效 液相色谱图(HPLC)。图14是本发明5-氯-4-羟基_2 (IH)-吡啶酮L晶型(加热105°C，4h后)高效 液相色谱图(HPLC)。图15是复方胶囊中本发明5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮P晶型和L晶型的溶出 曲线。图 16 是大鼠 i. g 10mg/kg P 晶型(CD040608P)或 L 晶型(CD040608L)血浆中药物浓度-时间曲线(Mean士SD)。
具体实施例方式以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。参考例15-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮的制备于500ml反应瓶中，加入5_氯_3_氰基_4_甲氧基_2(1Η)_吡啶酮 30. 0g(0. 163mol)、48%氢溴酸150ml (1.33mol)。加热回流反应，TLC检测反应终点。将反 应物倾入500ml冰水中，以10%氢氧化钠溶液(约600ml)调节溶液pH至9 10。加入6g 活性炭，室温搅拌lOmin，过滤，滤液以5%盐酸(约140ml)小心调节pH至4. O 4. 5，大量 白色固体析出。抽滤，水洗滤饼数次，干燥，得白色固体(5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮粗 品)19. 7克，收率83%。实施例15-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮P晶型的制备于500ml反应瓶中，加入10%氢氧化钠溶液210ml，分批加入待精制5_氯_4_羟 基-2 (IH)-吡啶酮21g，室温搅拌至样品全部溶解。过滤，滤液冰浴至10 12°C，搅拌下 滴加5%盐酸中和，至溶液pH至4.0，于18 20°C放置10h，析晶。抽滤，以蒸馏水洗涤 滤饼数次。干燥，得白色固体19g，收率90%，含量彡99.0% (HPLC归一化法)，经测定为 5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮的P晶型，测定数据见图1、2、5、7和9，测定条件与
发明内容
部分所述一致。实施例25-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮多晶型L型的制备于IL反应瓶中，加入5-氯-4-羟基_2 (IH)-吡啶酮的P晶型9. Og,无水乙醇 600ml，加热回流溶解，趁热过滤。滤液室温放置8h，移入冰箱0 4°C放置48h析晶。抽 滤，以无水乙醇洗涤滤饼数次。干燥，得白色固体5. 9g，收率65%，含量>99.0% (HPLCE 一化法)，经测定为5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮的L晶型，测定数据见图3、4、6、8和10， 测定条件与发明内容部分所述一致。实施例35-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮P晶型的制备于500ml反应瓶中，加入5 %碳酸钾溶液160ml，分批加入待精制5_氯_4_羟 基-2 (IH)-吡啶酮16g，室温搅拌至样品全部溶解。过滤，滤液冰浴至10 12°C，搅拌下 滴加5%硫酸中和，至溶液pH至4. 0，于18 20°C放置10h，析晶。抽滤，以蒸馏水洗涤滤 饼数次。干燥，得白色固体13. 6g，收率85%，含量> 99.0% (HPLC归一化法)，经测定为 5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮的P晶型。实施例4药物组合物制备称取替加氟20. 0g、5-氯-4-羟基_2 (IH)-吡啶酮P型5. Sg、氧嗪酸钾19. 6g、乳糖 60g、十二烷基硫酸钠4g，过80目筛混合均勻，用羟丙甲基纤维素水溶液适量制成软材， 24目筛制粒，60°C通风干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁1.5g，充分混勻，即得颗粒，化验并确定装量，制得胶囊约1000粒。依中国药典2005年版二部附录XC第一法测定5-氯-4-羟 基-2(1H)-吡啶酮的溶出度。20min溶出5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮可达92. 5 100.2%。每粒胶囊中含替加氟(C8H9FN2O3)、5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮(C5H4ClNO2)与 氧嗪酸钾(C4H2KN3O4)均达标示量的90. 0% 110. 0%。实施例5以5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮的L晶型代替实施例4中的P晶型，所得制剂组 合物可得同样结果。
权利要求
一种结构式为式I或式II的5 氯 4 羟基 2(1H) 吡啶酮的P型晶体，其特征在于所述P型晶体的粉末X射线衍射图谱中衍射峰的2θ、晶面d 间距和相对强度如下式I.式II。FSA00000244780800012.tif
2.根据权利要求1所述的5-氯-4-羟基-2(IH)-吡啶酮的P型晶体，其特征在于所述 P型晶体的红外光谱中包含的吸收峰为2802 (br)，1869，1812，1617 (br)，1433，1374，1260， 1221，676和628CHT1 ；差示扫描量热分析中的吸热峰为277. 9°C。
3.根据权利要求1所述的5-氯-4-羟基-2(IH)-吡啶酮的P型晶体，其特征在于所述P 型晶体的红外光谱中包含的吸收峰为2802(3268 2100，br)，1869，1812，1648，1617 (br)， 1489，1456，1433，1374，1260，1221，1091，986，970，917，860，839，789，676，628 和 534cm_1 ； 差式扫描量热分析中的吸热峰为277. 9°C;粉末X射线衍射图谱中衍射峰的2 θ、晶面d-间 距和相对强度如下
4.一种制备根据权利要求1-3中任一项所述的结构式为式I或式II的5-氯-4-羟 基_2 (IH)-吡啶酮的P型晶体的方法，其特征在于所述方法包括如下步骤i)将5-氯-4-羟基-2(IH)-吡啶酮溶解于碱性溶液中；ii)维持混合溶液在10 12°C，加入酸性溶液中和，调节溶液pH至4.0 4. 5 ；iii)溶液于18 20°C放置10 12h，析晶；iv)从该pH= 4. 0 4. 5溶液中分离结晶，得到5-氯-4-羟基-2 (IH)-吡啶酮的P型 晶体。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述碱性溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化 钾溶液、碳酸钠溶液和碳酸钾溶液中的一种或多种，优选浓度为10%氢氧化钠溶液；酸性 溶液为盐酸溶液或硫酸溶液，优选浓度为5%盐酸溶液。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-3中任一项所述的5-氯-4-羟 基_2 (IH)-吡啶酮的P型晶体、替加氟、氧嗪酸钾和药学可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于替加氟、5-氯-4-羟基-2(IH)-吡 啶酮的P型晶体、氧嗪酸钾的摩尔比是1 0.4 1;
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的剂型为片剂、胶 囊、颗粒剂、口崩片、散剂、丸剂或混悬剂，优选片剂或胶囊。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的5-氯-4-羟基-2(IH)-吡啶酮P型晶体作为二 氢嘧啶脱氢酶抑制剂在制备治疗癌症的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述癌症为胃癌、头颈部癌、结肠癌、直肠 癌、胰腺癌、乳腺癌或非小细胞肺癌。
全文摘要
本发明公开了5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮晶型及其制备方法和应用。5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的P晶型的粉末X射线衍射图谱中衍射峰的晶面d-间距为5.93，4.79，3.46，3.42，3.24，2.97，2.77；对应的相对峰强为59，27，100，35，61，16，22。该P晶型的制备方法采用“碱溶-酸析”结晶法。该晶型可作为二氢嘧啶脱氢酶抑制剂用于制备癌症治疗药物。该晶型具有良好的热力学稳定性、溶出度、生物利用度，该制备方法简单易行，适于工业化运用。
文档编号A61K31/4412GK101921227SQ201010263108
公开日2010年12月22日 申请日期2007年4月3日 优先权日2007年4月3日
发明者丁逸梅, 严相平, 刘宇, 曹燕峰, 朱清岭, 王浦海 申请人:南京工业大学;扬子江药业集团有限公司