专利名称：一种青黛饮片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种青黛饮片以及该饮片的制备方法，属于药物领域。
技术背景
青黛是爵床科植物马蓝Bapicacanthus cusia (Nees) Bremek.、蓼科植物蓼蓝 Polygonum tinctorium Ait.或十字花科植物菘蓝，Isatis indigotica Fort.的叶或茎叶经加工制得的干燥粉末或团块，性味咸，寒，归肝经，具有清热解毒、凉血止血、清肝泻火之功 效。用于温病热盛、斑疹、吐血、咯血、小儿惊痫，疮肿、湿疹。近年来，对青黛研 究发现，青黛的药理作用主要有抗菌，抗肿瘤和改善实验性肾小球肾炎。临床上主要用 于鼻衄，上消化道出血，口疮，脓包疮，流行性的腮腺炎，中耳炎，骨折所致张力性水 泡，癫痫，银屑病，慢性粒细胞白血病等。
现代研究表明，青黛是由10%左右的有机成分和90%左右的无机成分组成的。 其中，有机成分主要为靛蓝(indigo)C16HltlN2O2，、靛玉红(indirabin)q6HlclN202、色氨酮 (tryptanthrin) C15H8N2O2、异靛蓝(isoindigo) C16HltlN2O2、靛红(istain) C8H5NO2、N-苯基 萘胺(N-PHenyl-2-napHthylamine) C16H13N^ 十九烷 C19H4tl、α -谷甾醇、β -谷甾醇等，目前研究认为靛蓝和靛玉红为青黛最主要的两种有效成分，青黛的法定质量标准也以这 两种成分做含量要求。无机成分70%以上的碳酸钙包括[F&(C03)3、Al2(CO3)3等]、约 10%的二氧化硅、约3% 5%的水分。以上成分均难溶于水。正是由于青黛的水不溶 性，传统使用青黛的方法主要还是入丸散服用，正如在《本草蒙筌》中对青黛的记载 合丸制散随宜。“青黛不宜入汤剂的考证”，闵志强，等，四川中医，第观卷第1期， 第52-M页，2010年，笔者对传统及现代应用统计后认为，青黛正确的临床用法应为 内服时宜入丸散，或直接以汤剂冲服；含有青黛的制剂入药时应直接以粉末入药或经有 机溶剂提取后入药。
当前，在内服使用青黛时，多是将青黛以汤剂冲服，或者将青黛直接制备成丸 剂、散剂或者胶囊剂等制剂使用。但是，青黛中的靛蓝、靛玉红等有效成分在水、醇中 溶解性差，导致了现有青黛饮片及制剂中药物的溶出度低，难以吸收，使得药物的吸收 率较差；并且，青黛传统饮片呈粉末状，不利于直接吞服，且其质轻，以汤剂冲服时容 易浮在汤汁表面，不方便患者饮用，特别是不适用于儿童、老人及吞咽困难的病人。
为了解决使用青黛时存在的问题，亟需一种服用方便、溶出度及吸收率高的新 型青黛饮片。
有文献报道了利用固体分散技术来改善青黛脂溶性提取物的溶解性(“青黛脂溶 性提取物固体分散体制备及溶解性研究”，周海云等，时珍国医国药，第18卷11期，第 2756-2758页，2007年)，首先用醇提的方法对青黛脂溶性成分进行提取纯化，采用超细 共研磨法、共沉淀法和普通研磨法将青黛95%醇提物制备成分散体系，比较了三种方法 对靛玉红的表观溶解度的影响，实验表明，制备得到的超细共研磨物和共沉淀物中，靛 玉红的表观溶解度明显高于普通研磨混合物。其中，共研磨法需要持久的超细粉碎，生产成本较高；而普通研磨法，相对于共研磨法省去了超细粉碎，操作工序相对简便，但 该方法不能改善靛玉红的溶解度；共沉淀法中所使用的PVP类材料，价格为PEG的3-5 倍，且该方法中需要使用大量有机溶剂，生产完成后，还需将这些溶剂挥发完全，否则 会危害人体健康，还会降低药物的分散度，该方法操作复杂，生产成本高。并且，以上 三种方法均需要对青黛脂溶性成分进行提取，进一步加大了生产成本。
目前，还没有将青黛原粉以分散片的形式制备成饮片的报道，也没有将青黛原 粉制成固体分散体的相关报道。发明内容
本发明的技术方案是提供了 一种青黛饮片。本发明的另一技术方案是提供了 一 种青黛饮片的制备方法。
本发明提供了一种青黛饮片，它是由下述重量配比的原料药及辅料制备而成
148.16-296.:34 份青黨、148.16496.；34 份聚乙二醇-6000、16.66-2370.72 份亲水 性载体、0.33-3.34份十二烷基硫酸钠、19.99-40.01份崩解剂；其中，所述的崩解剂为 羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或者交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或二种以上的混 合；亲水性载体为聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基甲基纤维素。
进一步地，它是由下述重量配比的原料药及辅料制备而成
148.16-296. 份青黨、148.16_四6.；34 份聚乙二醇-6000、16.66-59 J68 份亲水性 载体、0.33-3.34份十二烷基硫酸钠、19.99-40.01份崩解剂；所述的崩解剂为交联聚乙烯 吡咯烷酮，所述的亲水性载体为羟丙基甲基纤维素。
进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药及辅料制备而成的饮片
222.25份青黛、222.25份聚乙二醇-6000、25份羟丙基甲基纤维素、0.5份十二 烷基硫酸钠、30份交联聚乙烯吡咯烷酮。
本发明还提供了一种制备上述青黛饮片的方法，它包括如下制备步骤
(1)称取148.16-296.34青黛和148.16-296.34份聚乙二醇-6000,制备固体分散 中间体；
(2)将固体分散中间体过筛后，加入16.66-2370.72份亲水性载体、19.99-40.01 份崩解剂及0.33-3.34份十二烷基硫酸钠，混勻，制粒，过筛，低温干燥，取出，整粒， 压制成片，即得。
进一步地，它包括如下制备步骤
(1)称取148.16-296.34青黛和148.16-296.34份聚乙二醇-6000,制备固体分散 中间体；
( 将固体分散中间体过筛后，加入16.66-59.268份亲水性载体、19.99_40.01份 崩解剂及0.33-3.34份十二烷基硫酸钠，混勻，制粒，过筛，低温干燥，取出，整粒，压 制成片，即得。
进一步优选地，它包括如下制备步骤
(1)取222.25份过200目的青黛，222.25份聚乙二醇-6000，混勻，加热至聚乙 二醇-6000呈熔融状态，搅拌，然后立即置于0°C环境中骤冷至固化，粉碎，得固体分散 中间体；4
(2)将固体分散中间体过3号筛，加入25份羟丙基甲基纤维素、0.5份十二烷基 硫酸钠、30份交联聚乙烯吡咯烷酮，用30-95% V/V浓度的乙醇水溶液湿法制粒，过40 目筛，45°C下干燥，取出，整粒，压制成片，即得。
其中，所述乙醇水溶液的浓度为50% V/V。
本发明青黛饮片直接将青黛原粉制备成分散片，青黛不需提取、纯化；将青黛 原粉制备固体分散体，避免了对有效部位的提取过程，且生产方法简便，对生产设备无 特殊要求，极大地节约了生产成本；本发明青黛饮片是由青黛原粉与PEG6000均勻分散 后，与辅料混合制备而得，通过在辅料方面的优化，能够极大的改善靛蓝和靛玉红的溶 出度，取得了意料不到的技术效果；临床服用更方便，可直接替代青黛传统饮片，能够 含于口中吮服或吞服，或者加水分散后口服，适用于各类患者服用；具有较高的分散性 和溶出度，在胃、十二指肠中的吸收效果更好，并且同等剂量的本发明青黛饮片能够更 好地降低四氯化碳所致小鼠急性肝脏损伤模型动物ALT、AST,为临床提供了一种新的 用药选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不 脱离本发明的上述基本技术思想前提下，还可以作出其它多种形式的修改、替换和变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细 说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上 述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
图1空白溶剂HPLC图谱
图2靛蓝专属性考察图谱
图3靛玉红专属性考察图谱
图4青黛饮片专属性考察图谱
图5靛蓝标准曲线
图6靛玉红标准曲线
图7四氯化碳致小鼠急性肝损伤试验肝脏HE染色(空白对照组)，100X
图8四氯化碳致小鼠急性肝损伤试验肝脏HE染色(模型组)，100X
图9四氯化碳致小鼠急性肝损伤试验肝脏HE染色(青黛原剂型组)，100X
图10四氯化碳致小鼠急性肝损伤试验肝脏HE染色(本发明青黛饮片组)，100X
图11人工胃液HPLC图谱
图12胃灌注实验中靛蓝、靛玉红混合对照品的专属性考察图谱
图13原剂型胃灌注液(灌注前)靛蓝、靛玉红的专属性考察图谱
图14本发明青黛饮片胃灌注液(灌注前)靛蓝、靛玉红的专属性考察图谱
图15原位灌注实验中靛蓝标准曲线
图16原位灌注实验中靛玉红标准曲线
图17人工十二指肠液HPLC图谱
图18十二指肠灌注实验中靛蓝、靛玉红混合对照品甲醇溶液专属性考察图谱
图19原剂型十二指肠灌注液(灌注前)靛蓝、靛玉红的专属性考察图谱
图20本发明青黛饮片十二指肠灌注液(灌注前)靛蓝、靛玉红的专属性考察图 谱具体实施方式
实施例1本发明青黛饮片的制备
取PEG6000 222.25g，青黛(过 200 目)222.25g，混勻，加热到 85°C，PEG6000 熔融后，于0°C环境中冷却30η ι，粉碎，过3号筛，加入30gPVPP，25g HPMC, 0.5g十二烷基硫酸钠，以50%乙醇为粘合剂湿法制粒，过40目筛，45°C干燥5h，取出，整 粒，压制成1000片，即得。
本发明中所有的乙醇均为乙醇水溶液，其百分含量均为体积含量。
实施例2本发明青黛饮片的制备
取PEG6000 148.16g，青黛(过 200 目)296.34g，混勻，加热至 PEG6000 熔融 后，骤冷至固化，粉碎，过3号筛，加入19.^gPVPP，16.66g HPMC, 0.3 十二烷基硫酸钠，以30%乙醇为粘合剂湿法制粒，过40目筛，45°C干燥5h，取出，整粒，压制成 1000片，即得。
实施例3本发明青黛饮片的制备
取PEG6000 296.34g，青黛(过 200 目)148.16g，混勻，加热至 PEG6000 熔融 后，骤冷至固化，粉碎，过3号筛，加入40.01gPVPP，2370.72g HPMC, 3.3 十二烷基硫酸钠，以95%乙醇为粘合剂湿法制粒，过40目筛，45°C干燥5h，取出，整粒，压制成 1000片，即得。
实施例4本发明青黛饮片的制备
取PEG6000 296.34g，青黛(过 200 目)148.16g，混勻，加热至 PEG6000 熔融 后，骤冷至固化，粉碎，过3号筛，加入40.01g PVPP，59.268g HPMC, 3.34g十二烷基硫酸钠，以70%乙醇为粘合剂湿法制粒，过40目筛，45°C干燥5h，取出，整粒，压制成 1000片，即得。
实施例5本发明青黛饮片制备工艺的考察
1、崩解剂的筛选
实验方法将青黛分别加入PVPP、CCMC-Na、CMS_Na三种崩解剂，混合均勻，崩解剂含量为片重的6%，以5% PVP乙醇(50% )溶液为粘合剂，湿法制粒(40 目)。60°C烘箱中干燥5个小时，取出，整粒。制成饮片，片剂硬度控制在4Kg · mm2, 使每片含青黛药粉0.2g，片重0.5g。
崩解时间测定方法将1片饮片放置在20 士 1°C的100ml水中。振摇，计算崩 解时间。
分散均勻性测定方法将崩解后的药液，过2号筛以测定分散均勻性(《中华 人民共和国药典》2005版二部附录X C)。
实验结果结果见表1，从表1可看出三种崩解剂压片后均得到外观平整、 光洁的饮片，且都能在20士 1°C的IOOml水中迅速崩解，，但崩解后未能形成均勻的混悬 液，溶液底部有部分沉淀，崩解快慢为PVPP > CCMC-Na > CMS-Na。所以崩解剂暂定为PVPP。
表1不同崩解剂对饮片分散效果的影响
权利要求
1.一种青黛饮片，其特征在于它是由下述重量配比的原料药及辅料制备而成 148.16-296.34 份青黛、148.16-296.34 份聚乙二醇-6000、16.66-2370.72 份亲水性载体、0.33-3.34份十二烷基硫酸钠、19.99-40.01份崩解剂；其中，所述的崩解剂为羧甲基 淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或者交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或二种以上的混合；亲 水性载体为聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基甲基纤维素。
2.根据权利要求1所述的青黛饮片，其特征在于它是由下述重量配比的原料药及 辅料制备而成148.16-296.34 份青黛、148.16-296.34 份聚乙二醇-6000、16.66-59.268 份亲水性载 体、0.33-3.34份十二烷基硫酸钠、19.99-40.01份崩解剂；所述的崩解剂为交联聚乙烯吡 咯烷酮，所述的亲水性载体为羟丙基甲基纤维素。
3.根据权利要求2所述的青黛饮片，其特征在于它是由下述重量配比的原料药及 辅料制备而成222.25份青黛、222.25份聚乙二醇-6000、25份羟丙基甲基纤维素、0.5份十二烷基 硫酸钠、30份交联聚乙烯吡咯烷酮。
4.权利要求1-2任意一项所述的青黛饮片的制备方法，其特征在于它包括如下制 备步骤(1)称取148.16-296.34青黛和148.16_296.34份聚乙二醇-6000,制备固体分散中间体；(2)将固体分散中间体过筛后，加入16.66-2370.72份亲水性载体、19.99_40.01份崩 解剂及0.33-3.34份十二烷基硫酸钠，混勻，制粒，过筛，低温干燥，取出，整粒，压制 成片，即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于它包括如下制备步骤(1)称取148.16-296.34青黛和148.16_296.34份聚乙二醇-6000,制备固体分散中间体；(2)将固体分散中间体过筛后，加入16.66-59.268份亲水性载体、19.99_40.01份崩解 剂及0.33-3.34份十二烷基硫酸钠，混勻，制粒，过筛，低温干燥，取出，整粒，压制成 片，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于它包括如下制备步骤(1)取222.25份过200目的青黛，222.25份聚乙二醇-6000，混勻，加热至聚乙二 醇-6000呈熔融状态，搅拌，立即置于0°C环境中骤冷至固化，粉碎，得固体分散中间 体；(2)将固体分散中间体过3号筛，加入25份羟丙基甲基纤维素、0.5份十二烷基硫酸 钠、30份交联聚乙烯吡咯烷酮，用30-95% V/V乙醇水溶液湿法制粒，过40目筛，45°C 下干燥，取出，整粒，压制成片，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的乙醇水溶液的浓度为50% V/V。
全文摘要
本发明提供了一种青黛饮片以及该饮片的制备方法。本发明青黛饮片服用方便，定量可控，具有较高的分散性和溶出度，与青黛传统饮片相比，本发明青黛饮片在胃、十二指肠中的吸收效果更好，并且同等剂量的本发明青黛饮片能够更好地降低四氯化碳所致小鼠急性肝脏损伤模型动物ALT、AST。
文档编号A61P31/14GK102018736SQ20101055108
公开日2011年4月20日 申请日期2010年11月19日 优先权日2010年11月19日
发明者张廷模, 闵志强 申请人:成都中医药大学