专利名称：治疗心肌疾病、股骨头坏死和肿瘤的组合物及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，尤其涉及治疗心肌疾病、股骨头坏死 和肿瘤的组合物及其制备工艺。
背景技术：
从最新国内外资料来看，针对心肌疾病(病毒性心肌炎、扩张性心肌病、冠心病 等)仍缺乏良效的治疗药品，病毒性心肌炎稳居心脏发病率的第四位(10.8%)。在全部原 发性心脏并中，扩张性心肌病约占90%。然而，目前针对双向治疗病毒性心肌炎和扩张性 心肌病的新药，主要集中在疫苗、免疫抑制剂和干扰素等一些药物的研发上，这些药品不仅 价格昂贵，而且对其疗效评价仍有疑问。中药方剂因为兼有抗扶正驱邪、化瘀和祛瘀等多方 面作用，而且应用于临床治疗多年，疗效肯定。股骨头坏死，也叫股骨头缺血性坏死、股骨头 无菌性坏死，是目前世界范围内病机不明而又难以治愈的疑难症，其病理过程是由于血液 循环障碍时血液供应受阻，从而使股骨头骨质的活性成分(骨、骨髓脂肪细胞)死亡。在现 代医学上被称为“不死的癌症”。目前尚无疗效确实可靠的药物可治愈股骨头坏死。而中药 方剂因为兼有活血化瘀、祛瘀生新等多方面作用，能够对抑制病情，缓解疼痛起到不错的效 果。而在另一方面，中医方剂针对肿瘤中晚期病疾“气虚和血瘀”的特点，抑制肿瘤和协同 放、化疗治疗肿瘤以及增强和调节机体的免疫的方面起到良好的效果。祖国医学认为心肌 疾病、股骨头缺血性坏死和肿瘤的发生，具有一些共同的发病机制包括气虚、血瘀、邪毒和 淤阻，三种疾病均可由于外感邪毒，引发肌体阴阳平衡失调、脏腑经络功能失常、日久气血 亏虚、气虚则推动血行无力，进而出现血瘀，加之邪毒内蕴，最终导致心肌损伤(功能受损 和死亡)、骨质损伤(坏死)、乃至体内多种肿瘤的形成。为此，针对上述三种疾病共同机理， 中医组合物可以依据其本身多组分、多靶点、多层次的整体医学模式，对三种疾病同时起到 一定的治疗作用。针对心肌疾病的组合物已有授权专利(ZL00131516. X，一种治疗心肌疾病的组合 物，专利权人为本发明人)，但该组合物仅仅能治疗心肌疾病，无法同时治疗心肌疾病、股 骨头坏死和抑制肿瘤三种疾病；而目前也尚无其它组合物可以同时治疗心肌疾病、股骨头 坏死和抑制肿瘤。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种益气、活血化瘀、扶正驱邪和祛淤生新、组 分配方工艺合理、疗效较好的治疗心肌疾病、股骨头坏死和肿瘤的组合物。本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种工艺简单、流程短、药物有效成分 提取率高的该组合物的制备工艺。为解决上述问题，本发明所述的一种治疗心肌疾病、股骨头坏死和肿瘤的组合物， 其特征在于该组合物是由下述重量份原料药组成三七10 150 西洋参20 200 乳香10 100 没药10 100
土鳖虫10 150 龙骨10 150 自然铜5 100 人工麝香1 10铁棒槌10 150 海浮石10 120 青黨5 150。该组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、冲剂中的一种。如上所述的治疗心肌疾病、股骨头坏死和肿瘤的组合物的制备工艺，包括以下步 骤(1)按配方量取各组分；(2)分别从乳香、没药中提取乳香挥发油、没药挥发油；所述乳香挥发油和所述 没药挥发油混合后与β-环糊精和羟丙基纤维素的混合物按81的重量比进行包结固 定，得到乳香-没药包合物，该乳香-没药包合物经浓缩后得到相对密度为1 1. 15的乳 香-没药浸膏；其中所述β-环糊精与所述羟丙基纤维素的重量比为1 1;(3)提取自然铜和海浮石水溶性提取液在0. Ig自然铜粗粉和0. 5g海浮石中加入IOOmL培养基，并按3 X 108个/mL的浓 度、10%的接种量加入细菌，使其PH值为6. 0 6. 5 ；然后在转速为180r/min、温度为30°C 的恒温摇床中培养15d，得到提取液；将所述提取液经抽滤后用孔径为0. 45um的微孔滤膜 过滤，得到滤液，并浓缩该滤液至20ml ；其中所述培养基由Ig磷酸二氢钾、0. 2g七水合硫酸镁、1. 3g磷酸氢二钾、0. 02g氯 化钙、Ig硝酸铵、0. Ig三水氯化铁、0. 005g七水合硫酸锌、0. 005g硫酸锰、0. 005g七水合硫 酸镁铜、0.005g二水钼酸钠、0. 1克牛肉膏、0. 3克蛋白胨、0.2克氯化钠和IL水混合而成；(4)提取青黛水溶性提取液将青黛粉碎至200目后，再与β-环糊精和羟丙基纤维素的混合物按8 1的 重量比进行包结固定，得到青黛包结物；所述环糊精与所述羟丙基纤维素的重量比为 1:1;在0. 5g青黛包合物中加入IOOmL培养基，并按3 X IO6个/mL的浓度、5%的接种量 加入细菌，使其pH值为5. 5 6. 0 ；然后在转速为200r/min、温度为30°C的恒温摇床中培 养10d，得到提取液；将所述提取液经抽滤后用孔径为0. 45um的微孔滤膜过滤，得到滤液， 并浓缩该滤液至50ml ；其中所述培养基由200mL质量浓度为20%的马铃薯煮汁、3g磷酸二氢钾、1. 5g硫 酸镁、20g葡萄糖、18g琼脂和IL水混合而成；(5)提取土鳖虫浸膏将土鳖虫粉碎至200目后用质量浓度为85%的乙醇进行回流提取后，经浓缩得到 相对密度为1. 15 1. 35的土鳖虫浸膏；(6)制备龙骨、铁棒槌水溶性成分浸膏将龙骨、铁棒槌混合后，经煎煮、过滤、浓缩后，得到相对密度为1. 15 1. 25的龙 骨-铁棒槌水溶性成分浸膏；(7)将麝香、三七、西洋参分别研磨成粒径为200目的粉末，并对三七和西洋参用 紫外线灭菌；(8)将所述步骤(6)所得的龙骨-铁棒槌水溶性成分浸膏、所述步骤(2)所得的乳 香-没药浸膏、所述步骤(3)所得的自然铜和海浮石水溶性提取液、所述步骤(4)所得的青 黛水溶性提取液、所述步骤(5)所得的土鳖虫浸膏与所述步骤(7)所得的麝香粉末以及灭菌后的三七粉末、西洋参粉末混合，得到混合物；将该混合物按常规工艺制成片剂、胶囊剂、 颗粒剂、丸剂或冲剂即可。所述步骤(2)中的乳香挥发油、没药挥发油是指分别将乳香、没药粉碎至100目 后，用石油醚溶解，并用石油醚提取至无色后再在水浴通风橱内挥发石油醚所得的挥发油。所述步骤(3)中的细菌为无色杆菌(Achromobacter sp)、黄杆菌 (Flavobacterium sp)、芽抱杆菌(Bacillus sp)、棒杆菌(Corynebacterium sp)中的任意一种。所述步骤(4)中的细菌为短刺小克银汉霉AS 3. 153 (Cunninghamella blakesleana. AS 3. 153)、短刺小克银汉霉 AS970 (Cunninghamella blakesleana. AS970)、 雅致小克银汉霉 AS 3. 2028 (Cunninghamella elegans. AS 3. 2028)、雅致小克银汉霉 AS 3. 156 (Cunninghamella elegans. AS 3. 156)、刺孢小克银汉霉 AS 3. 2004 (Cunninghamella echinulata AS 3.2004)中的任意一种。所述步骤(6)的煎煮条件是指料液重量比为1 3 1 5，煎煮3次，依次为3h、 2h、lh。本发明方药中君药西洋参益气养阴、扶正祛邪、调节阴阳平衡；臣药三七，活血化 瘀、祛瘀通络、活血养肌；而佐以土鳖虫、铁棒槌、乳香、没药、自然铜等结合，具有活血去瘀 生新、修复损伤之功效；麝香和青黛芳香行气、推血和畅可谓使药，诸药合用共奏益气、活血 化瘀、扶正驱邪和祛淤生新之效。功能主治具有益气、活血化瘀、扶正驱邪和祛淤生新的作用，可同时治疗心肌疾 病、股骨头缺血性坏死疾病和抑制肿瘤。本发明与现有技术相比具有以下优点1、本发明从益气、活血化瘀、扶正驱邪和祛淤生新这一角度重新全面系统认识心 肌损伤所致(病毒性心肌炎、扩张性心肌病和冠心病)、骨质损伤(坏死)以及血瘀、邪毒内 蕴所致的肿瘤，将治疗心肌炎之益气养阴、扶正祛邪等方法与治疗血瘀、邪毒内蕴之活血生 新，治淤通络法相结合，从而改善微循环、修复骨组织损伤、抗脂质过氧化、清除自由基、降 低血液粘滞，促进功能异常的心肌细胞或者化疗损害的正常细胞的修复，抑制肿瘤和协同 放、化疗治疗肿瘤等状况。2、由于本发明对乳香、没药中的挥发油采用β-CD和羟丙基纤维素(1 1)包结， 因此，使得药物包结率与现有技术相比提高了 2倍。3、由于本发明采用微生物方法分别提取自然铜和青黛有效成分，因此，大大地降 低了服用粗糙的自然铜和青黛引发的胃肠道不良刺激性，从而增强了药效的水溶性(大于 300倍)，提高了生物利用度与疗效。4、本发明制备工艺简单、流程短。5、本发明方药最大耐受量的测定小鼠60只，雌雄各半，一次性通过灌胃本发明混悬液0. 4ml/10g (动物能耐受到最 大浓度及最大体积的药量)，然后观察小鼠活动情况及有无死亡，持续7天，发现小鼠一般 情况良好，进食正常，皮毛光洁，无一只小鼠死亡，故LD5tl无法测定；其最大耐受量为36g/ kg，相当于临床用药量的500倍左右，故本发明方药使用是非常安全的。与此同时，由于部分工艺的改进，其最大耐受量从ZL00131516.X所述的400倍提高到500倍。6、临床实验(1)使用本发明方药治疗扩张性心肌病验证60例验证，结果如下入组病人经彩超诊断均符合1980年WH0/ISFC关于扩张性心肌病的诊断标准。选 择心功能(按美国纽约心脏病学会NYHA心功能分级)心功能II级72例，III级40例，IV 级8例；其中心房颤动36例，室性心律失常84例，共计120例扩张型心肌病患者作为观察 对象。随机分为两组。治疗组60例，男42例、女18例；年龄最小24岁，最大76岁，平均50 岁；对照组60例，男38例、女21例；年龄最小20岁，最大80岁，平均50岁。对照组用生脉注射液40mL+5%葡萄糖液250mL，静滴，15 30滴/min，连续14d， 后继续使用生脉胶囊2粒、口服，一日三次，地高辛0. 125g、卡托普利0. 125g 口服，一日两 次，疗程2个月。治疗组口服本发明胶囊剂，2粒、口服，一日三次。疗程2个月，并同时辅 以地高辛、卡托普利口服。两组治疗前后2个月内均未使用其它强心药物及扩张血管治疗。 观察两组临床症状、心功能的变化及治疗前后心功能主要指标(左室射血分数(LVEF)，心 肌酶谱(乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸磷酸激酶(CK)等指标的变化。制定观察疗效标准如下显效临床症状明显改善或消失，心功能改善2级，左室 射血分数增加> 25%，心肌酶谱降低> 25% ；有效临床症状减轻，心功能改善2级，左室 射血分数增加> 15%，心肌酶谱降低> 15% ；无效临床症状无好转，心功能无改善甚至恶 化。观察结果参见表1、表2:表1两组疗效比较例(％ )
权利要求
一种治疗心肌疾病、股骨头坏死和肿瘤的组合物，其特征在于该组合物是由下述重量份原料药组成三七10～150 西洋参20～200 乳香10～100 没药10～100土鳖虫10～150 龙骨10～150自然铜5～100 人工麝香1～10铁棒槌10～150 海浮石10～120 青黛5～150。
2.如权利要求1所述的治疗心肌疾病、股骨头坏死和肿瘤的组合物，其特征在于该组 合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、冲剂中的一种。
3.如权利要求2所述的治疗心肌疾病、股骨头坏死和肿瘤的组合物的制备工艺，包括 以下步骤(1)按配方量取各组分；(2)分别从乳香、没药中提取乳香挥发油、没药挥发油；所述乳香挥发油和所述没药挥 发油混合后与β-环糊精和羟丙基纤维素的混合物按8 1的重量比进行包结固定，得到 乳香_没药包合物，该乳香_没药包合物经浓缩后得到相对密度为1 1. 15的乳香-没药 浸膏；其中所述环糊精与所述羟丙基纤维素的重量比为1:1;(3)提取自然铜和海浮石水溶性提取液在0. Ig自然铜粗粉和0. 5g海浮石中加入IOOmL培养基，并按3 X 108个/mL的浓度、 10%的接种量加入细菌，使其pH值为6. 0 6. 5 ；然后在转速为180r/min、温度为30°C的 恒温摇床中培养15d，得到提取液；将所述提取液经抽滤后用孔径为0. 45um的微孔滤膜过 滤，得到滤液，并浓缩该滤液至20ml ；其中所述培养基由Ig磷酸二氢钾、0. 2g七水合硫酸镁、1. 3g磷酸氢二钾、0. 02g氯化 钙、Ig硝酸铵、0. Ig三水氯化铁、0. 005g七水合硫酸锌、0. 005g硫酸锰、0. 005g七水合硫酸 镁铜、0. 005g水钼酸钠、0. 1克牛肉膏、0. 3克蛋白胨、0. 2克氯化钠和IL水混合而成；(4)提取青黛水溶性提取液将青黛粉碎至200目后，再与β-环糊精和羟丙基纤维素的混合物按8 1的重量比 进行包结固定，得到青黛包结物；所述β-环糊精与所述羟丙基纤维素的重量比为1 1;在0. 5g青黛包合物中加入IOOmL培养基，并按3 X IO6个/mL的浓度、5%的接种量加 入细菌，使其PH值为5. 5 6. 0 ；然后在转速为200r/min、温度为30°C的恒温摇床中培养 IOd,得到提取液；将所述提取液经抽滤后用孔径为0. 45um的微孔滤膜过滤，得到滤液，并 浓缩该滤液至50ml ；其中所述培养基由200mL质量浓度为20%的马铃薯煮汁、3g磷酸二氢钾、1.5g硫酸镁、 20g葡萄糖、18g琼脂和IL水混合而成；(5)提取土鳖虫浸膏将土鳖虫粉碎至200目后用质量浓度为85%的乙醇进行回流提取后，经浓缩得到相对 密度为1. 15 1. 35的土鳖虫浸膏；(6)制备龙骨、铁棒槌水溶性成分浸膏将龙骨、铁棒槌混合后，经煎煮、过滤、浓缩后，得到相对密度为1. 15 1.25的龙 骨-铁棒槌水溶性成分浸膏；(7)将麝香、三七、西洋参分别研磨成粒径为200目的粉末，并对三七和西洋参用紫外 线灭菌；(8)将所述步骤(6)所得的龙骨-铁棒槌水溶性成分浸膏、所述步骤(2)所得的乳 香-没药浸膏、所述步骤(3)所得的自然铜和海浮石水溶性提取液、所述步骤(4)所得的青 黛水溶性提取液、所述步骤(5)所得的土鳖虫浸膏与所述步骤(7)所得的麝香粉末以及灭 菌后的三七粉末、西洋参粉末混合，得到混合物；将该混合物按常规工艺制成片剂、胶囊剂、 颗粒剂、丸剂或冲剂即可。
4.如权利要求3所述的治疗心肌疾病、股骨头坏死和肿瘤的组合物的制备工艺，其特 征在于所述步骤(2)中的乳香挥发油、没药挥发油是指分别将乳香、没药粉碎至100目后， 用石油醚溶解，并用石油醚提取至无色后再在水浴通风橱内挥发石油醚所得的挥发油。
5.如权利要求3所述的治疗心肌疾病、股骨头坏死和肿瘤的组合物的制备工艺，其特 征在于所述步骤(3)中的细菌为无色杆菌、黄杆菌、芽孢杆菌、棒杆菌中的任意一种。
6.如权利要求3所述的治疗心肌疾病、股骨头坏死和肿瘤的组合物的制备工艺，其特 征在于所述步骤(4)中的细菌为短刺小克银汉霉AS 3. 153、短刺小克银汉霉AS970、雅致 小克银汉霉AS 3. 2028、雅致小克银汉霉AS 3. 156、刺孢小克银汉霉AS 3. 2004中的任意一 种。
7.如权利要求3所述的治疗心肌疾病、股骨头坏死和肿瘤的组合物的制备工艺，其特 征在于所述步骤(6)的煎煮条件是指料液重量比为1 3 1 5，煎煮3次，依次为3h、 2h、lh。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心肌疾病、股骨头坏死和肿瘤的组合物，该组合物是由下述重量份原料药组成三七10～150、西洋参20～200、乳香10～100、没药10～100、土鳖虫10～150、龙骨10～150、自然铜5～100、人工麝香1～10、铁棒槌10～150、海浮石10～120、青黛5～150。同时本发明还公开了该组合物的制备工艺。本发明具有益气、活血化瘀、扶正驱邪和祛瘀生新的作用，可同时治疗心肌疾病、股骨头缺血性坏死疾病和抑制肿瘤。
文档编号A61P19/08GK101991665SQ201010551568
公开日2011年3月30日 申请日期2010年11月15日 优先权日2010年11月15日
发明者张景红 申请人:张景红