专利名称：：一次性水蛭素化瘀热敷贴及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明属于一次性医疗器械
技术领域：
，涉及具有热敷透过皮肤快速吸收以达到活血化瘀功能的一次性水蛭素化瘀热敷贴。更具体的说是含有水蛭素涂层PVC医用布的医用一次性水蛭素化瘀热敷贴以及一次性水蛭素化瘀热敷贴在治疗局部皮下组织水肿产生的肿胀疼痛，静脉炎方面的应用。
背景技术：
：在临床静脉采血、输液或物理性摔伤、磕伤容易产生皮下淤血，致局部皮下组织出现肿胀疼痛，影响肢体功能，严重者可致皮肤坏死，增加患者痛苦，且容易引起护理人员与患者的矛盾。一般情况下大概需要2-4周才可以消退。通常的做法为用物理性热敷。这种做法的缺点1、物理性热敷的温度变化不易控制。2、物理性热敷的温度流失较快不能长时间的保持一定温度。3、单纯的物理疗法效果不理想。4、热敷时间不够。另外的做法是湿敷疗法，是指用纱布蘸药液敷患处来治疗疾病的一种方法。此法有抑制渗出、收敛止痒、消肿止痛、控制感染、促进皮肤愈合等作用。例如将硫酸镁溶液浸泡的湿敷纱布敷于患处，或者是医生将配制好的硫酸镁溶液和纱布交给患者，嘱咐将纱布折叠，用硫酸镁溶液浸湿后敷于患处。这种做法一方面需要医生作出详细的说明和解释，另一方面患者携带和使用均不方便；更为重要的是所用的硫酸镁溶液、纱布、器具等不能保证在洁净的环境条件下操作，容易造成细菌侵袭，造成患处的感染，加重了患者的痛苦。药物透皮吸收给药系统是药剂学中一个新兴的领域，自从1981年首创的产品东莨菪碱透皮吸收贴剂问世以来，普遍受到国内外医药工作者的关注。相对于传统的贴膏(软膏药、黑膏药)均以脂溶性材料为基质，存在着药物载量小、透皮性能差，过敏、皮疹，粘着汗毛、污染衣物等较严重的缺陷，透皮吸收贴剂具备包容药量大、透皮效果好、药量成份可控并缓释、透气性好、对皮肤无剌激等特点，显示出这种新剂型的优越性和发展潜力。透皮给药系统(TransdermalDrugDeliverySystems,TDDS)是指药物以一定的速度通过皮肤，经毛细血管吸收进人体循环到达作用部位产生疗效的一类制剂。TDDS可以避免口服给药引起的胃肠道剌激及肝脏首过效应，使药物以更稳定地速度直接进入人体，有利于保持药物在作用部位的浓度，而且能随时中断治疗，提高了病人用药的顺应性和安全性。从经济方面看，开发新型一次性水蛭素化瘀热敷贴(透皮贴剂)，配合一次性输液器和一次性真空采血管使用，这种剂型对医疗有好处的标志之一是市场的销售额急剧增长，世界市场此类制剂的销售额高比率的市场销售额的增长，剌激制药和医疗器械工业部门寻找新的透皮制剂，因此开发各种性能均优异的一次性水蛭素化瘀热敷贴(透皮贴剂)，就显得尤为重要。中华人民共和国《中国药典》2005年版，第一部，第57页记载"水蛭(HIRUDO)"，本品为水蛭科云力物蚂蟥WhitmaniapigraWhitman、水蛭HirudonipponicaWhitman或柳口十蚂蟥Whitmaniawra皿lataWhitman的干燥全体，夏、秋二季捕捉，用沸水烫死，晒干或低湿干燥。炮制水蛭洗净、切段、干燥。烫水蛭取净水蛭段，照烫法用滑石粉浇至微鼓起。功能与主治破血，逐瘀，通经。用于血瘀经闭，跌扑损伤。水蛭素是从吸血水蛭唾液腺中分离出来的一种活性物质，具有阻止血液凝固的作用，其机制在于通过阻塞血液中凝血酶底物的结合基团致使凝血酶失活。水蛭素是由65个氨基酸组成的单链多肽，由于蛭种不同，含有氨基酸个数也不同，多数含65个氨基酸，也有一些含64到69个氨基酸，其中谷氨酰胺和天冬酰氨的含量较高，相对分子质量为7000D，等电点pi为3.8。有3个二硫键，二硫键对于分子构型的稳定性起重要作用，是保持高抗凝活性的关键。目前，已分离出7种异构体。水蛭素是已知最有效的天然抗凝剂，能有效的抗血液凝结，对多种血栓疾病如静脉血栓、弥散性血管内凝血、脑凝血、血栓静脉炎及冠状动脉血栓都有预防和治疗效果，特别是对外科手术后及深栓治疗后的再栓塞有重要的预防和治疗效果。因此，水蛭素将成为新的抗凝血抗血栓形成的药物。自从1884年Haycraft首先发现水蛭的提取物中含有抗凝血物质，1957年Markwardt从水蛭中成功的分离出这种抗凝血物质的纯品，并命名为水蛭素。提取天然水蛭素，由于原料有限和提取方法的限制，使其产量低，成本高，限制了其临床应用。国外医学输血及血液分册1993年第16巻第6期记载中国医学科学院血液研究所，郭娟综述王荷碧审校"重组水蛭素的研究进展"Haycraft于1884年发现医用水蛭提取物中有抗凝物质。50年代末，Markwardt首次分离出纯品，命名为水蛭素(Hirudin)，并知其为凝血酶特异抑制剂，是一种理想的抗凝、抗血栓制剂。80年代初得知其结构和氨基酸顺序。因天然水蛭素提取步骤繁琐，且饲养水蛭困难，水蛭来源匮乏，难于得到足够量的纯品，使研究与临床应用受到限制。近年来，基因工程技术的发展弥补了这一缺陷，利用化学合成、cDNA文库、PCR方法获得基因克隆，表达获得重组水蛭素，从而较深入地研究了水蛭素的药理学、药效学和毒性等，大量动物实验及临床试用，加快了水蛭素应用于临床的进程。随着分子生物学飞速发展，目前国外已有十几家公司研制开发重组水蛭素及功能性水蛭素制剂，大量试验表明，重组产物与天然产品相似，均为有效的抗凝与抗血栓制剂。重组水蛭素的临床适应症可归纳如下1)检验科抗凝；2)内科抗凝；3)溶栓药物的辅助剂；4)血管成形术的抗凝剂；5)血液透析中抗凝等。在实验研究基础上，目前正在进行临床批量试验(如亚急性及慢性DIC)。但提取天然水蛭素，由于原料有限和提取方法的限制，使其产量低，成本高，限制了其临床应用。
发明内容本发明提供了一次性水蛭素化瘀热敷贴，它是由密封包装袋、热敷袋、医用创可贴胶布、储药层及防粘层组成；其特征在于储药层为水蛭素涂层PVC医用布；防粘层为不干胶保护贴。其中水蛭素涂层PVC医用布中含有分子量约7000D的l-5mg水蛭素，可以透过皮肤快速吸收以达到活血化瘀的功能。本发明所述一次性水蛭素化瘀热敷贴，其中水蛭素涂层PVC医用布为医用无纺布。本发明所述的一次性水蛭素化瘀热敷贴，其中密封包装袋为铝箔袋、医用塑料袋、复合膜软袋、热共挤膜软袋或聚氯乙烯袋。本发明提供了一次性水蛭素化瘀热敷贴的制备方法，按如下步骤进行(1)在无菌条件下，将l-5mg水蛭素涂抹于PVC医用布上，制成水蛭素涂层PVC医4用布；(2)将制成的水蛭素涂层PVC医用布贴于医用创可贴胶布上，覆盖防粘层，按需切割；(3)热敷袋贴于医用创可贴胶布背面；温度介于40-50°C。持续时间4-6小时。(4)密封包装，即可制成一次性水蛭素化瘀热敷贴。本发明所述的一次性水蛭素化瘀热敷贴，在医用创可贴胶布背面贴上热敷袋，有利于水蛭素快速皮肤吸收，另外热敷也促进皮下出血快速消退。其好处在于1、水蛭素具有很好的化瘀、抗凝血作用。2、水蛭素能够透过皮肤直接作用到淤血处，促进末梢血液流动，发挥水蛭素抗凝血最大效果。3、通过热敷袋给皮肤局部增温，使得皮下淤血可以快速消散。4、热敷袋具有温度恒定、温度变化很小、热敷时间长等特点。5、水蛭素与热敷袋的联合应用较之单纯应用物理性热敷的效果显著增强能够真正做到安全、快速、方便的清除淤血的作用。本发明所述的热敷袋有市售，其热敷袋原理(1)热敷袋放出的热量是利用了铁被氧化放出的热量。(2)碳粉主要作用是与铁和氯化钠构成原电池，铁作负极，碳粉作正极。(3)整个反应过程中的反应式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>实际上是根据铁在潮湿空气中生锈的原理。利用木炭的强吸附性，在木炭的疏松结构中储有水蒸气，随着木炭的冷却，水蒸气液化成水滴，流出与空气和铁粉接触，在氯化钠的催化作用下较为迅速的发生反应生成氢氧化铁，并放出热量。热敷袋的袋子材质很特别，袋子是采用微孔透气膜制作的。在使用时，去掉外袋，让透气膜袋子暴露在空气里，空气中的氧气通过透气膜进入的里面，按照上面的化学方程式进行反应，放出热量。本发明对一次性水蛭素化瘀热敷贴进行了一般稳定性研究，加速试验在完整包装下，将样品放在相对湿度75%、温度35°C的恒温、恒湿培养箱中，观察3个月后取出样品，测定其黏附力等物理性状指标(随机抽取样品按中国药典2005版一部附录II和XI1E进行检测)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本发明的一次性水蛭素化瘀热敷贴采用的水蛭素可透过皮肤直接作用到淤血处，且不会对皮肤产生剌激且不污染皮肤，无任何毒副作用。本发明进一步公开了一次性水蛭素化瘀热敷贴在治疗局部皮下组织水肿产生的肿胀疼痛以及在治疗静脉炎方面的应用。临床效果满意，现报告如下。1、临床资料1.1—般资料2007年3月_2008年3月，选择上述时期某医院因静脉滴注药物造成的皮下淤血、静脉曲张、脉管炎、末梢血液或者物理性所产生流通的患者由于躁动不安或周围静脉穿剌位置不妥引起静脉输液过程中液体渗出和外渗至皮下肿痛患者58例，男31例、女27例，年龄28-72岁。随机分为观察组30例，对照组28例。两组性别、年龄、病情、治疗方法比较，差异无显著性意义，具有可比性。1.2治疗方法1.2.1操作方法对照组28例将硫酸镁湿敷剂将其置于肢体的疼痛部位然后用物理性热敷湿敷1520min，每天2-3次，观察疼痛情况。观察组30例用一次性水蛭素化瘀热敷贴，将其置于肢体的疼痛部位，持续时间4-6小时观察疼痛情况。0级无疼痛，皮下组织肿胀完全消退，胀痛感消失，感知觉恢复正常，活动自如，皮肤弹性恢复正常。1级，轻微疼痛，皮下组织肿胀消退，感知觉恢复正常；2级，有痛感，能忍受，皮下组织肿胀基本消退。3级，疼痛，患者感觉痛苦，皮下组织肿胀消退不完全；4级，疼痛剧烈，胀痛感存在，感知觉迟钝，皮肤弹性恢复差。5级，剧痛，不能忍受，治疗无效。2结果观察组30例患者主诉一次性水蛭素化瘀热敷贴粘贴在肿胀疼痛部位，4-6小时，皮肤持续感觉温热，未发生对皮肤的剌激，皮下出血明显消退。其中达到无疼痛(0级)有25人；10分钟即达到轻微疼痛(l级)有3人；10分钟有痛感，能忍受(2级)2人。对照组28例中患者主诉贴硫酸镁湿敷剂1天，达到无疼痛(0级)有3人；轻微疼痛(l级)有2人；有痛感，能忍受(2级)3人。大部分患者出现不同程度的疼痛，患者感觉痛苦(3级)有13人；其中5例疼痛剧烈(4级)不能继续坚持滴注2例，因无法忍受剧烈疼痛而拒绝治疗。3讨论静脉输液是治疗疾病的主要手段，而意识模糊、烦躁不安患者，易导致针头滑出血管外致液体渗出和外渗至皮下组织，造成肢体肿胀，特别是20mg甘露醇液和钾离子液等高渗液体剌激可加重局部肿胀肢体疼痛，肿胀严重者局部皮肤出现发亮，肢体发凉，感觉麻木，影响肢体功能，给患者身心带来很大的痛苦，影响机体输液治疗的顺利进行。及时采用一次性水蛭素化瘀热敷贴敷于患处皮肤上，主要是利用水蛭素透皮吸收快速的作用消炎去肿，达到活血化瘀的功能，加用热敷袋，可使局部肢体保持一定温度，促进毛细血管扩张和血液的回流，使局部肢体肿胀消退，达到缓解肿痛之目的。本组试验结果显示，观察组一次性水蛭素化瘀热敷贴，能明显减轻疼痛反应。其中无疼痛或轻微疼痛率为93.33mg，而对照组25级疼痛率达82.14mg。一次性水蛭素化瘀热敷贴可缓解皮下肿痛，故一次性水蛭素化瘀热敷贴在皮下淤血、静脉曲张、脉管炎、静脉炎及皮下水肿疼痛患者的治疗方面值得推广使用。图1是本发明一次性水蛭素化瘀热敷贴的结构示意图。其中1为医用PVC创可贴胶布；2为水蛭素涂层PVC医用布；3为不干胶保护贴(右)；4为不干胶保护贴(左)；5为热敷袋；6为密封包装袋。具体实施例方式下面通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。但在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用的手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。实施例1(1)在IO万级洁净的生产条件下，将lmg水蛭素涂抹于PVC医用布之上，制成水蛭素涂层PVC医用布，经检验含药量及细菌含量合格后备用。(2)将制成的水蛭素涂层PVC医用布贴于医用创可贴胶布上，覆盖防粘层，按需切割；(3)热敷袋贴于医用创可贴胶布背面；(4)密封包装_医用塑料袋(应在局部10万级洁净的条件下完成)，即得一次性水蛭素化瘀热敷贴。实施例2(1)在10万级洁净的生产条件下，将3mg水蛭素涂抹于PVC医用布之上，制成水蛭素涂层PVC医用布，经检验含药量及细菌含量合格后备用。(2)将制成的水蛭素涂层PVC医用布贴于医用创可贴胶布上，覆盖防粘层，按需切割；(3)热敷袋贴于医用创可贴胶布背面；(4)密封包装_聚氯乙烯袋(应在局部10万级洁净的条件下完成)，即得一次性水蛭素化瘀热敷贴。实施例3(1)在10万级洁净的生产条件下，将5mg水蛭素涂抹于PVC医用布之上，制成水蛭素涂层PVC医用布，经检验含药量及细菌含量合格后备用。(2)将制成的水蛭素涂层PVC医用布贴于医用创可贴胶布上，覆盖防粘层，按需切割；(3)热敷袋贴于医用创可贴胶布背面；(4)密封包装_复合膜软袋(应在局部10万级洁净的条件下完成)，即得一次性水蛭素化瘀热敷贴。使用方法及效果使用一次性水蛭素化瘀热敷贴，撕开密封包装，让透气膜袋子暴露在空气里，空气中的氧气通过透气膜进入到里面，按照上面的化学方程式进行反应，放出热量。将一次性水蛭素化瘀热敷贴平整地敷于淤血处或患处部位，每次46小时，每日2次，直至淤血消散或者减轻病症。8权利要求一次性水蛭素化瘀热敷贴，由密封包装袋、热敷袋、医用创可贴胶布、储药层及防粘层组成；其特征在于；储药层为水蛭素涂层的PVC医用布；防粘层为不干胶保护贴。2.权利要求1所述一次性水蛭素化瘀热敷贴，其中水蛭素涂层PVC医用布中含有分子量约7000D的l-5mg水蛭素。3.权利要求1所述一次性水蛭素化瘀热敷贴，其中水蛭素涂层PVC医用布为医用无纺布。4.权利要求1所述一次性水蛭素化瘀热敷贴，其中密封包装袋为铝箔袋、医用塑料袋、复合膜软袋、热共挤膜软袋或聚氯乙烯袋。5.—种制备权利要求l-4任一项所述一次性水蛭素化瘀热敷贴的方法，按如下步骤进行(1)在无菌条件下，将l-5mg水蛭素涂抹于PVC医用布上，制成水蛭素涂层PVC医用布；(2)将制成的水蛭素涂层PVC医用布贴于医用创可贴胶布上，覆盖防粘层，按需切割；(3)热敷袋贴于医用创可贴胶布背面；(4)密封包装，即可制成一次性水蛭素化瘀热敷贴。6.权利要求1所述一次性水蛭素化瘀热敷贴在制备治疗局部皮下组织水肿产生肿胀疼痛方面的应用。7.权利要求1所述一次性水蛭素化瘀热敷贴在制备治疗末梢血液或者物理性所产生流通不畅导致各种不适方面的应用。8.权利要求7所述的应用，其中的各种不适包括皮下淤血、皮下组织细胞坏死、静脉炎、静脉曲张、脉管炎、静脉采血、输液所产生的皮下淤血方面的应用。全文摘要本发明涉及一次性水蛭素化瘀热敷贴，它是由密封包装袋、热敷袋、医用创可贴胶布、储药层及防粘层组成；其特征在于储药层为含有分子量约7000D的1-5mg水蛭素的PVC医用布；防粘层为不干胶保护贴。本发明的一次性水蛭素化瘀热敷贴采用水蛭素与热敷袋的联合应用较之单纯应用水蛭素皮下吸收或热敷的效果显著增强。物理疗法(热敷袋)和生物医药(水蛭素)治疗相结合，能够真正做到安全、快速、方便的清除淤血的作用。通过水蛭素化瘀热敷贴的治疗能迅速解除皮下淤血、静脉曲张、脉管炎、静脉炎及皮下水肿疼患者病痛并能达到很好的治疗效果，为治疗以上病症开创了一个新的治疗方法，值得大力广泛推广使用。文档编号A61K38/58GK101785765SQ20101910200公开日2010年7月28日申请日期2010年2月8日优先权日2010年2月8日发明者刘晨,刘金雪申请人:天津市百利康泰生物技术有限公司