专利名称：慢性阻塞性肺疾病改善剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及慢性阻塞性肺疾病改善剂，详细地说，涉及含有卵磷脂化超氧化物歧化酶(以下，有时也简称为PC-S0D)作为有效成分的慢性阻塞性肺疾病改善剂。
背景技术：
超氧化物歧化酶(以下，有时也简称为SOD)是1965年由Huber等人从牛的血液中作为抗炎蛋白提取的生理活性蛋白，已解明其可特异性地清除作为活性氧之一的超氧阴离子(02_)。在生物体内，活性氧主要由嗜中性粒细胞、巨噬细胞等吞噬细胞释放以用于杀菌，通常对于剩余的活性氧，存在以SOD为首的各种抗氧化物质，以防御活性氧对正常细胞的伤害。但是，若活性氧过量存在并超出SOD等抗氧化物质所产生的抗氧化能力，则其附近存在的物质(特别是细胞膜)会被活性氧攻击，表现出各种病状。事实上，自从活性氧的强大的组织损伤性被证明以来，已解明其是导致炎症、过敏、缺血再灌注所致的组织损伤、 抗癌剂所致的肺纤维化等多种病状发生及加重的因素。在这样的状况下，人们发现了可特异性清除活性氧的S0D，对其临床应用的可能性进行了广泛的研究。本发明人也对SOD的临床应用性进行了深入研究并认识到，为了提高 SOD的临床效果，重要的是抑制SOD从肾脏排泄以维持血中浓度，以及提高SOD对细胞膜的亲和性清除细胞膜上存在的过量的活性氧，本发明人对各种修饰型SOD进行了研究，提出了卵磷脂化超氧化物歧化酶(PC-SOD)(专利文献1、专利文献9)。该PC-SOD是利用基因重组技术制备Cu/Zn-人超氧化物歧化酶(SOD)后，以化学方式使每1分子SOD ( 二聚体)上键合平均4分子卵磷脂衍生物(磷脂酰胆碱衍生物PC) 而得到的卵磷脂化SOD。PC-SOD对细胞膜具有高亲和性，已确认其对于缺血/再灌注损伤、 蒽环类抗癌药诱发心肌症等活性氧作为发症因子在病变部位以参与的疾病的治疗效果高， 已经提出了各种以该PC-SOD作为有效成分的急性心力衰竭治疗剂(专利文献2)、抗病毒剂 (专利文献幻、狼疮肾炎治疗剂(专利文献4)、与脑血管疾病相伴的功能障碍改善剂(专利文献幻、抗纤维化剂(专利文献6)或者抗过敏疾病处置剂(专利文献7)、烧烫伤治疗剂 (专利文献8)、间质性肺炎治疗剂(专利文献10)等。那么，慢性阻塞性肺疾病(COPD =Chronic Obstructive Pulmonary Disease)因各种原因(特别是吸烟)而在肺中产生慢性的炎症，由此引起肺泡的破坏、支气管粘液腺的肥大，结果产生气喘，咳嗽和咳痰增加。以前被称为肺气肿(PE :pulm0nary emphysema)的疾病与被称为慢性支气管炎(CB chronic bronchitis)的疾病两者多以各种比例合并，与由该两者所引起的闭塞性肺病一起被称为慢性阻塞性肺疾病(以下，记为C0PD)。根据世界卫生组织(WHO)的估算，2005年全世界一年有300万人因COPD而丧命， 占死亡原因的第4位，并预测在今后10年间还会增加30%。根据厚生劳动省的统计，在日本，2005年日本人的全部死亡人数的1.3%是因COPD而死亡，为死亡原因的第10位，若仅限于男性则占第7位。
COPD的最大原因为吸烟。COPD患者的90%为吸烟者(非专利文献1)，与非吸烟者相比吸烟者中COPD的发病风险为6倍以上。吸烟者的约10 15%会患C0PD，若仅限于高龄者则近50%为COPD。作为其他原因，可以举出室内空气污染、大气污染、化学物质或粉尘的吸入、遗传所致的原因、幼儿期的肺炎/支气管炎等。作为其病状，其是特征在于气流受限、即难以呼气的疾病，但病状的本质为呼吸道的慢性炎症。由于吸烟或吸入物质，从中央气道至末梢支气管以各种水平引起肺的炎症。其结果，认为由于蛋白酶/抗蛋白酶的不均勻、和氧化剂/抗氧化剂的不均勻等而引起肺泡的破坏、支气管粘液腺的肥大。该COPD产生不可逆的呼吸道的破坏，因此是无法治愈的疾病。只能通过禁烟；利用支气管扩张剂、祛痰剂、止咳剂等给药的药物疗法；氧疗法等来缓解症状，其为极其麻烦的疾病。从上述观点出发，迄今为止提出了各种COPD改善剂或改善方法(例如，专利文献 11、12)，但现状是期待更优异的COPD改善剂的出现。现有技术文献
专利文献
专利文献1 日本特开平9-117279号公报
专利文献2 日本特开平9-52843号公报
专利文献3 日本特开平9-59178号公报
专利文献4 日本特开平9-110717号公报
专利文献5 日本特开平10-338645号公报
专利文献6 日本特开2001-2585号公报
专利文献7 日本特开2001-151695号公报
专利文献8 日本特开2006-169128号公报
专利文献9 日本特开2001-64199号公报
专利文献10日本特愿2007-099201
专利文献11日本特开2006-56890号公报
专利文献12日本特开2008-189667号公报
非专利文献
非专利文献 1 Annual Review of Medicine, 40 :1989，pp411_429
若COPD的发病与肺组织中的炎症有关，则其诱发与超氧阴离子等活性氧、铁络合
物有关，因此认为，通过利用SOD等清除这些活性氧来抑制其诱导，结果能够改善COPD症状。 于是，本发明人立足于该观点，研究了之前提出的细胞亲和性高的卵磷脂化超氧化物歧化酶(PC-SOD)在COPD中的应用，结果确认到该PC-SOD对于COPD症状的改善极其有效，从而完成了本发明。
发明内容
因此，鉴于上述现状，本发明的课题在于提供一种以PC-SOD作为有效成分的安全、有效的COPD改善剂。
为了解决上述课题，本发明的基本方式在于一种COPD改善剂，其特征在于，其以如下通式(I)表示的卵磷脂化超氧化物歧化酶作为有效成分。SOD， (Q-B)m (I)(式中，SOD’表示超氧化物歧化酶的残基，Q表示化学交联，B表示从在甘油部的2 位具有羟基的溶血卵磷脂中的所述羟基上除去氢原子后的残基，m为溶血卵磷脂在1分子超氧化物歧化酶上的平均键合数，且表示1以上的整数。)更优选的是一种COPD改善剂，其特征在于，在本发明中使用的式(I)表示的卵磷脂化超氧化物歧化酶中，Q为-C (0) - (CH2)n-C (0)-(式中，η表示2以上的整数)。此外，更具体地说，本发明涉及一种COPD改善剂，其特征在于，SOD’为人超氧化物歧化酶的残基，具体地说，SOD’为人超氧化物歧化酶的氨基酸序列中的第111位氨基酸变成S-(2-羟乙基硫代)半胱氨酸的超氧化物歧化酶修饰体的残基。最具体地说，本发明涉及一种COPD改善剂，其特征在于，超氧化物歧化酶为在活性中心含有铜和锌的超氧化物歧化酶。此外，本发明涉及一种COPD改善剂，该COPD改善剂含有卵磷脂化超氧化物歧化酶的同时还含有其稳定化剂，作为稳定化剂，含有糖成分、特别是蔗糖。更具体地说，本发明涉及一种COPD改善剂，其特征在于，其为注射剂的形态或吸入剂的形态。本发明中，COPD的发病是在从中央支气管至末梢气道的呼吸道产生慢性炎症的疾病，其诱发与超氧阴离子等活性氧、铁络合物有关，因此通过利用SOD等清除这些活性氧来有效地抑制其诱导，其结果能够进行COPD的有效的改善治疗。在迄今为止不存在有效的COPD改善剂的状况下，通过给予特异性的PC-SOD能够改善其症状，从这方面来看，本发明在医疗上的效果是极其特异的。另外，本发明中使用的PC-SOD与细胞膜的亲和性优于现有的S0D，清除病变部位的超氧阴离子的能力高。而且，通过作为稳定化剂一同含有糖成分、特别是蔗糖，能够使 PC-SOD自身的稳定性优异，可以持续地发挥半衰期短的SOD的效果，能够进行COPD的改善， 从该方面出发本发明是特别优异的。
图1是表示试验例1中的肺泡清洗液中的总细胞数的图。图2是作为试验例1中的炎性细胞数表示肺泡巨噬细胞的结果的图。图3是作为试验例1中的炎性细胞数表示嗜中性粒细胞的结果的图。图4是作为试验例1中的炎性细胞数表示淋巴细胞的结果的图。图5是试验例1中经H&E染色的肺组织的显微镜照片。图6是表示试验例1中的肺泡平均截距(Mean Linear Intercept μ m)的结果的图。图7是表示试验例2中的肺泡清洗液中的总细胞数的图。图8是作为试验例2中的炎性细胞数表示肺泡巨噬细胞的结果的图。图9是作为试验例2中的炎性细胞数表示嗜中性粒细胞的结果的图。图10是作为试验例2中的炎性细胞数表示淋巴细胞的结果的图。
图11是试验例2中经H&E染色的肺组织的显微镜照片。图12是表示试验例2中的肺泡平均截距(Mean Linear Intercept μ m)的结果的图。
具体实施例方式本发明提供的COPD改善剂中所使用的卵磷脂化超氧化物歧化酶(PC-SOD)中，“卵磷脂”是指意味着磷脂酰胆碱的通常的卵磷脂，“溶血卵磷脂”是指键合在卵磷脂的甘油部的2位上的1分子脂肪酸被除去、在2位碳原子上键合了羟基的化合物。本发明使用的PC-SOD通常可以如下获得使溶血卵磷脂的2位的羟基与化学交联剂键合，得到卵磷脂衍生物，使1个以上的卵磷脂衍生物与SOD键合，从而得到本发明使用的PC-S0D。该PC-SOD可以通过下式(I)表示。SOD， (Q-B)m (I)(式中，SOD’表示超氧化物歧化酶的残基，Q表示化学交联，B表示从在甘油部的2 位具有羟基的溶血卵磷脂中的所述羟基上除去氢原子后的残基，m为溶血卵磷脂在1分子超氧化物歧化酶上的平均键合数，且表示1以上的整数。)在此使用的SOD’只要能够发挥分解生物体内的活性氧(02_)这样其原本的功能， 则对其来源无特别限定，可以广泛地使用来自各种动植物或微生物的SOD残基。但是，考虑到作为药品的用途时，优选尽可能减小SOD’在生物体内的抗原性。因此，作为所使用的 SOD’，优选根据本发明的COPD改善剂的给药对象来适当选择合适的SOD残基。例如，由于要以现实的COPD患者为对象进行给药，因此为了尽可能减少给药所引起的生物体内的抗原性，优选使用人源SOD残基。因此，作为本发明的COPD改善剂，考虑到抗原性，以使用人源SOD为宜。作为人源S0D，人源Cu/Zn SOD (在活性中心含有铜和锌的人源SOD ；以下有时也简称为人Cu/Zn SOD)在细胞内的表达量多，而且基于基因工程学方法的生产技术已经得到确立，能够大量制备，因此特别优选使用。该人Cu/Zn SOD可以是任意的人Cu/Zn S0D，包括由人组织或培养细胞制造的天然的人Cu/Zn SOD ；通过基因工程学方法制造的人Cu/Zn SOD ；具有与天然的人Cu/Zn SOD实质上相同的氨基酸序列的重组人Cu/Zn SOD;这些人Cu/Zn SOD的氨基酸序列式中的部分氨基酸发生缺失、插入、置换、或者化学修饰或改变而得到的SOD等。其中，优选天然的人Cu/Zn SOD的氨基酸序列式中的第111位氨基酸(半胱氨酸 Cys)变成S-(2-羟乙基硫代)半胱氨酸的人Cu/Zn SOD。该人Cu/Zn SOD详细记载于例如日本特开平9-117279号公报中，可以根据该方法获得。因此，记载于日本特开平9-117279号公报中的人Cu/Zn SOD的制备构成本说明书的一部分，本发明中使用的PC-SOD可以以这些人Cu/Zn SOD作为材料而获得。本发明中使用的由式⑴表示的PC-SOD中，B表示的“从在甘油部的2位具有羟基的溶血卵磷脂中的所述羟基上除去氢原子后的残基”具体地说由下式(II)表示。-O-CH(CH2OR) [CH2OP (0) (CT) (OCH2CH2N+ (CH3) 3) ] (II)(式中，R为脂肪酸残基(酰基)。)作为R表示的脂肪酸残基(酰基)，优选碳原子数为10 28的饱和或不饱和脂肪酸残基，更优选肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、二十酰基、二十二酰基、其他碳原子数为14 22的饱和脂肪酸残基，特别优选作为具有16个碳原子的饱和脂肪酸残基的棕榈酰基。另外，对通式(I)中以Q表示的化学交联没有特别限定，只要能够使SOD和卵磷脂交联而形成化学键(共价键)即可。作为这样的化学交联，特别优选残基-C(O)-(CH2) n-C(0)_(式中，η表示2以上的整数)。该残基是除去了存在于以式=HO-C(O)-(CH2) n-C(0)-0H表示的直链状的二羧酸、其酸酐、酯、卤化物等的两端的羟基(其中，对于酸酐、 酯、卤化物的情况，除去存在于两端的相当于羟基的部分)后的残基。通式(I)中，Q为上述直链状的二羧酸残基的情况下，Q的一端通过酯键与来自上述式(II)的溶血卵磷脂残基的羟基上的氧键合。另外，形成酯键的Q的另一端通过酰胺键等与SOD的氨基直接键合。需要说明的是，上述化学交联的残基中，η为2以上的整数，优选为2 10的整数。另外，式(I)中，m表示溶血卵磷脂在1分子SOD上的平均键合数。因此，m为1以上的整数，优选为1 12，特别优选为4。本发明中使用的PC-SOD的制造方法(即卵磷脂衍生物与SOD、优选为人Cu/ZnSOD 的键合方法)例如可以通过日本特开平9-117279号公报中记载的方法进行。示意性地表示其优选的PC-SOD的化学结构的话，特别优选以下的PC-S0D。(m为所键合的卵磷脂衍生物数。)S卩，对于以大肠杆菌(E. coli)为宿主通过基因重组而制造的人Cu/Zn SOD的游离氨基，平均共价键合4分子的卵磷脂衍生物。本发明的COPD改善剂中使用的PC-SOD优选被精制成能够作为药品使用的程度， 且实质上不含有作为药品不允许混入的物质。例如，PC-SOD优选使用精制到2，500U/mg以上的SOD比活性后的物质，更优选使用精制到3，000U/mg以上的SOD比活性后的物质。需要说明的是，本发明中，IU (单位)表示如下PC-SOD的酶量在pH7.8/30°C的条件下使用 NBT (硝基四氮唑蓝)并根据 J. Biol. Chem.，vol. 244，No. 226049-6055(1969)中记载的方法进行测定时，抑制NBT的还原速度50%时的PC-SOD的酶量。本发明所提供的COPD改善剂是以如此制备的PC-SOD为有效成分的COPD改善剂， 但优选与PC-SOD—起含有稳定化剂。作为这样的稳定化剂，例如可以举出糖成分。作为糖成分，只要是可药用的糖成分则没有特别限定，其中优选为蔗糖。因此，本发明所提供的最优选的COPD改善剂是同时含有PC-SOD和蔗糖的组合物。作为蔗糖，优选精制到能够用作药品的程度，特别优选使用经活性炭处理的蔗糖。通过将这样的蔗糖与PC-SOD —起使用， 能够防止长时间保存所导致的PC-SOD的活性降低，从而能够制备出稳定性高、且即使在进行了冷冻干燥的情况下也能保持特别良好的形状的组合物。
本发明的COPD改善剂中的PC-SOD与蔗糖的混合比例可以根据给药量、制剂的形态等而适当决定，没有特别限定。但是，以PC-SOD与蔗糖的重量比计，优选其处于 0. 1/100 80/100程度的范围内，更优选为0. 4/100 60/100的程度。只要不对PC-SOD的活性产生影响且不对制剂的效果产生影响，则本发明的COPD 改善剂中还可以添加其他药物活性成分、惯用的制剂成分，例如，赋形剂、粘合剂、润滑剂、 着色剂、崩解剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、无痛剂等。本发明所提供的COPD改善剂的制备中，可以使用PC-SOD和蔗糖通过制剂学上公知、惯用的方法来进行。需要说明的是，本发明的制剂组合物中使用的PC-SOD优选为溶液态、冷冻状、或冷冻干燥状的形态。作为其中一种方式，本发明所提供的COPD改善剂可以优选以注射剂的形态给药。 作为注射剂，优选为溶液、悬浮液、乳浊液、用时溶解型固态制剂等形态，这些制剂可以按照日本药典的制剂总则中记载的方法来制备。另外，作为其他方式，本发明所提供的COPD改善剂可以优选以吸入剂的形态给药。所述吸入剂是指用于使之到达气管、支气管、肺等的医药组合物，优选为滴鼻剂或者适于经鼻或经肺给药的组合物，特别优选适于经肺给药的组合物。作为吸入剂，可以使用上述PC-SOD作为有效成分，以粉末、溶液或悬浮液的形态来进行制造。以粉末的形态制造吸入剂时，作为有效成分的上述PC-SOD可以直接制造，或者可以通过加入赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定化剂、矫味/矫臭剂等添加剂并微细化来制造。另外，以溶液或悬浮剂的形态制造吸入剂时，例如，可以通过将PC-SOD溶解或悬浮于水或水和辅助溶剂(例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇之类的醇类辅助溶剂)的混合物中来进行制造。这样的溶液或悬浮液中可以进一步含有防腐剂、增溶剂、缓冲剂、等渗剂、吸收促进剂、增稠剂等。对于如上制造的吸入剂，可以使用吸入剂的领域中常用的手段(例如玻璃吸管、 移液管、插管或喷雾机(atomizer)、雾化器(Nebulizer)等喷雾器)形成雾状，直接给药到鼻腔内或口腔内、或者气管、支气管、肺等。使用喷雾器时，可以与适当的喷射剂(例如，二氯氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷之类的含氯氟烃；或者二氧化碳等气体等)一起作为制成加压袋的形式的气溶胶进行喷雾，或者可以使用雾化器进行给药。本发明的COPD改善剂中的有效成分PC-SOD的量和制剂的给药量根据制剂的制备方法、剂形、对象疾病的程度、患者的年龄、体重而异，不能一概进行限定，例如作为临床量可举出成人每人每天0. 5 100mg(1500U 30万U)。另外，给药次数也不能一概进行限定，还可以进行1天1次或1天多次地给药。实施例以下，通过说明具体的试验例、实施例来更详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些记载。试验例1 =PC-SOD对于猪胰腺弹性蛋白酶诱发COPD模型小鼠的效果(静脉内给药)
[方法]对于6 8周龄的BALB/c小鼠，对每一只小鼠经呼吸道给予50 μ g的猪胰腺弹性蛋白酶，制造肺损伤。将各浓度(1. 5kU/kg和3. OkU/kg)的PC-S0D —天一次静脉内给药，3天后回收肺泡清洗液，统计总细胞数。另外，利用DifT-Quik法对细胞染色，统计各炎性细胞数。进而，将小鼠安乐死，制作肺组织的切片，进行H&E染色，通过电子显微镜拍摄得到染色像(X40)。由该H&E染色像测定肺泡平均截距(Mean Linear Intercept μ m)。[结果]1.肺泡清洗液中的总细胞数见图1。由图中的结果可知，通过猪胰腺弹性蛋白酶给药，总细胞数上升，可预测炎性细胞增加。另外，该上升因PC-SOD而减弱，所以可预测PC-SOD发挥了抗炎作用。2.各炎性细胞数见图2 图4。图2表示的是肺泡巨噬细胞的结果，图3表示的是嗜中性粒细胞的结果，图4表示的是淋巴细胞的结果。由图中的结果可知，通过PC-SOD的1. 5kU/kg和3. OkU/kg静脉给药，观察到炎性细胞的减少，显示出显著的抗炎作用。3.图5表示的是经H&E染色的肺组织的显微镜照片的结果，图6表示的是肺泡平均截距(Mean Linear Intercept μ m)的结果。由各图中所示的结果可知，PC-SOD的1. 5kU/kg和3. OkU/kg静脉给药抑制了依赖于弹性蛋白酶的肺泡平均截距的延长，抑制了肺损伤。试验例2 =PC-SOD对于猪胰腺弹性蛋白酶诱发COPD模型小鼠的效果(吸入给药)[方法]对于6 8周龄的BALB/c小鼠，对每一只小鼠经呼吸道给予50 μ g的猪胰腺弹性蛋白酶，制造肺损伤。将含有各浓度(30kU/腔室和60kU/腔室)的PC-SOD的吸入剂一天一次吸入给药， 3天后回收肺泡清洗液，统计总细胞数。另外，利用Diff-Quik法对细胞染色，统计各炎性细胞数。进而，将小鼠安乐死，制作肺组织的切片，进行H&E染色，通过电子显微镜拍摄得到染色像(X40)。由该H&E染色像测定肺泡平均截距(Mean Linear Intercept μ m)。[结果]1.肺泡清洗液中的总细胞数见图7。由图中的结果可知，由于猪胰腺弹性蛋白酶给药而上升的总细胞数因PC-SOD而减弱，因此可预测PC-SOD发挥了抗炎作用。2.各炎性细胞数见图8 图10。图8表示的是肺泡巨噬细胞的结果，图9表示的是嗜中性粒细胞的结果，图10表示的是淋巴细胞的结果。
由图中的结果可知，含有30kU/腔室和50kU/腔室的PC-SOD的吸入剂的吸入给药 (经肺给药)显示出显著的抗炎作用。3.图11表示的是经H&E染色的肺组织的显微镜照片的结果，图12表示的是肺泡平均截距(Mean Linear Intercept μ m)的结果。由各图中所示的结果可知，含有30kU/腔室和50kU/腔室的PC-SOD的吸入剂的吸入(经肺)给药抑制了依赖于弹性蛋白酶的肺泡平均截距的延长，抑制了肺损伤。制剂例1 静脉注射剂将(w/w)PC-SODUO% (w/w)蔗糖、0. 05% (w/w)苯扎氯铵溶解于5%木糖醇水溶液中后，冷冻干燥。向所得到的冷冻干燥剂中加入填充到别的小瓶中的0. 5%羧甲基纤维素或注射用水，从而得到静脉注射用剂。实施例2:吸入剂吸入用液剂(1)将(w/w)PC-SODUO% (w/w)蔗糖、0. 05% (w/w)苯扎氯铵溶解于5%木糖醇水溶液中，制备吸入用液剂。吸入用液剂(2)用1% (w/w)PC-SODUO% (w/w)蔗糖、0.05% (w/w)苯扎氯铵、10% (w/w)聚乙二醇、20% (w/w)丙二醇、和余部的纯净水制备吸入用液剂。吸入用散剂用5% (w/w)PC-SOD、余部的蔗糖(微细粉末状)制备吸入用散剂。工业实用性如上所述，本发明提供的COPD改善剂以特异性的PC-SOD作为有效成分，其与细胞膜等的亲和性优于现有的S0D，清除病变部位的超氧阴离子的能力高。而且，通过一同含有蔗糖，其稳定性优异，可持续地发挥半衰期短的SOD的效果。通过利用该SOD的效果清除诱导细胞损伤的超氧阴离子等活性氧，从而能够有效地抑制其诱导，结果能够进行COPD的有效的改善，医疗上的价值非常大。
权利要求
1.一种慢性阻塞性肺疾病改善剂，其特征在于，其以如下通式(I)表示的卵磷脂化超氧化物歧化酶作为有效成分，SOD， (Q-B)m (I)式(I)中，SOD’表示超氧化物歧化酶的残基，Q表示化学交联，B表示从在甘油部的2 位具有羟基的溶血卵磷脂中的所述羟基上除去氢原子后的残基，m为溶血卵磷脂在1分子超氧化物歧化酶上的平均键合数，且表示1以上的整数。
2.如权利要求1所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其特征在于，式(I)中，Q 为-C (0) - (CH2) n-C (0)-，其中η表示2以上的整数。
3.如权利要求1或2所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其特征在于，SOD’为人超氧化物歧化酶的残基。
4.如权利要求1或2所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其特征在于，SOD’为人超氧化物歧化酶的氨基酸序列中的第111位氨基酸变成S- (2-羟乙基硫代)半胱氨酸的超氧化物歧化酶修饰体的残基。
5.如权利要求3或4所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其特征在于，超氧化物歧化酶为在活性中心含有铜和锌的超氧化物歧化酶。
6.如权利要求2至5的任一项所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其中，η为2 10的整数。
7.如权利要求1至6的任一项所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其中，m为1 12的整数。
8.如权利要求1至7的任一项所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其特征在于，该慢性阻塞性肺疾病改善剂还含有稳定化剂。
9.如权利要求8所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其特征在于，稳定化剂为糖。
10.如权利要求9所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其特征在于，糖为蔗糖。
11.如权利要求10所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其特征在于，蔗糖为经活性炭处理的蔗糖。
12.如权利要求1所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其特征在于，该慢性阻塞性肺疾病改善剂为注射剂的形态。
13.如权利要求1所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其特征在于，该慢性阻塞性肺疾病改善剂为吸入剂的形态。
全文摘要
本发明提供一种慢性阻塞性肺疾病(COPD)改善剂，其是静脉给药或吸入给药的COPD改善剂，其特征在于，其以如下通式(I)表示的卵磷脂化超氧化物歧化酶作为有效成分。式(I)中，SOD’表示超氧化物歧化酶的残基，Q表示化学交联，B表示从在甘油部的2位具有羟基的溶血卵磷脂中的所述羟基上除去氢原子后的残基，m为溶血卵磷脂在1分子超氧化物歧化酶上的平均键合数，且表示1以上的整数。SOD’(Q-B)m(I)。
文档编号A61P11/00GK102348465SQ20108001124
公开日2012年2月8日 申请日期2010年3月2日 优先权日2009年3月13日
发明者水岛徹 申请人:日本株式会社Ltt生物医药