专利名称：利用sns-595 治疗具有降低的brca2 活性的癌症对象的方法
利用SNS-595治疗具有降低的BRCA2活性的癌症对象的方
法1.相关申请本申请要求2009年2月27日提交的申请号为61/156，449的美国临时申请以及 2009年4月16日提交的申请号为61/170，013的美国临时申请的优先权。上面所引用的申请的全部披露内容以引用方式合并入本申请中。
2.发明领域本文提供了用于治疗具有降低的BRCA2活性的对象的癌症的方法。在某些实施方式中，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的SNS-595。3.
背景技术：
在美国，癌症是死亡的主要原因之一。每年，超过50万名美国人死于癌症，而超过一百万新近诊断患有这种疾病。当细胞脱离正常的生长调控机制并以不受控制的方式增殖时，癌性肿瘤便会产生。如果原发性肿瘤的治疗不彻底或这种疾病实质性进展之前还未开始治疗，肿瘤细胞便会转移到次生位点。肿瘤的早期诊断和有效治疗是存活下来的关键条件。由乳腺癌易感基因编码的蛋白质(BRCA1和BRCA2蛋白质)与乳腺癌、卵巢癌和其他癌症的诱因有牵连。这些蛋白质在许多对所有细胞来说很重要的过程中得以表达并牵扯其中，所述过程包括DNA修复和重组、细胞周期的关卡调控以及转录。BRCAl和BRCA2对于通过同源重组(HR)的DNA双链断裂(DSB)修复很重要。BRCAl 和BRCA2基因的突变可使个体易患各种癌症。BRCAl和BRCA2中的种系突变是所有上皮性卵巢癌的约5-10%的致病因(见Li和Karlan，Curr Oncol R印，20013 :27-32)。这两种基因中任何一个的种系突变已被证明是许多个体罹患乳腺癌的家族(所有病例的约2-6% )中 20-60% 乳腺癌病例的致病因。Nathanson 等人，Nature Med, 2001 7，552-556，2001。BRCAl 和BRCA2突变的携带者也易患前列腺癌、胰腺癌和男性乳腺癌。见Venkitaraman，J. Cell Sci，2001 114,3591-98。鉴于BRCAl和BRCA2的突变在乳腺癌、卵巢癌和其他癌症中的重要性，需要治疗具有BRCA2突变或在其体内BRCA2的活性因其他原因降低的癌症对象的方法。4.发明概述已观察到BRCA2突变的存在提高了对象内癌细胞对通过SNS-595的治疗的反应，所述SNS-595是(+) -1，4- 二氢-7- [ (3S，4S) _3_甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-h (2-噻唑基)4,8-萘啶-3-羧酸。相应地，在一个实施方式中提供一种用于治疗癌症对象(例如，具有损害BRCA2活性的BRCA2突变(或者在其细胞内，BRCA2的活性相对正常水平被下调或降低，如表达降低)的癌症患者)的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的SNS-595。在某些实施方式中，本文提供的所述方法包括诊断癌症对象内BRCA2突变并用 SNS-595治疗所述对象。在某些实施方式中，本文提供的所述方法包括诊断癌症对象内BRCA2的活性下调或降低并用SNS-595治疗所述对象。在某些实施方式中，本文提供的所述方法包括向所述具有BRCA2突变或在其体内 BRCA2的活性(或表达)降低的癌症对象施用约10-100mg/m2剂量的SNS-595。在某些实施方式中，本文提供的所述方法包括使具有BRCA2突变的癌细胞接触足以促使双链DNA断裂的有效量的SNS-595。本文提供的所述方法包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和其他其中癌细胞显示出BRCA2突变的癌症的治疗。在另一个方面，本文提供一种确认用SNS-595进行治疗的对象的方法，所述方法包括诊断所述对象内的BRCA2突变。在某些实施方式中，仅仅使用SNS-595，即没有其他化疗药物。在其他实施方式中，SNS-595与一种或多种治疗剂(即具有对抗癌症或其症状的活性的药剂)联合施用。所述方法范围内的疗法例子包括，但不限于外科手术、化疗、放射治疗、激素治疗、生物治疗、免疫治疗及其组合。所述组合包括同时以及顺序给药。在一些实施方式中，附加的治疗剂选自烷化剂、抗代谢药物、极光激酶抑制剂、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、纺锤体毒剂、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂及毒剂、拓扑异构酶I抑制剂、抗肿瘤抗生素、亚硝基脲、无机离子络合物、酶、激素和激素类似物、EGFR 抑制剂、抗体和抗体衍生物、IMID、HDAC抑制剂、Bcl-2抑制剂、VEGF刺激酪氨酸激酶抑制剂、VEGFR抑制剂、蛋白酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、PARP抑制剂、芳香酶抑制剂以及地塞米松。在具体的实施方式中，联合疗法包括施用SNS-595和至少一个选自如下的治疗剂多西他奇、泰索帝、长春瑞滨、卡培他滨、阿霉素、戈舍瑞林、唑来膦酸、紫杉醇、帕米膦酸钠、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、亮丙瑞林、非格司亭、G-CSF或粒细胞集落刺激因子、聚乙二醇化非格司亭、托瑞米芬、他莫昔芬、贝伐单抗、 曲妥珠单抗、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、曲贝替定、阿法依泊汀以及阿法达贝泊汀。在另一实施方式中，所述联合疗法包括施用SNS-595和支持治疗剂。还提供给药方案、给药时间安排以及将SNS-595用于具有受损BRCA2活性的癌症患者的方法。在某些实施方式中，本文提供包含SNS-595和药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂的、用于治疗所述具有降低的BRCA2活性的癌症对象的药物组合物。
5.
图1示出在阿霉素的存在下BRCA2突变(VC8)和功能性BRCA2补体致活(VC8-B2) 的中国仓鼠细胞的生长抑制。图2示出在SNS-595的存在下VC8和VC8-B2细胞的生长抑制。图3示出用阿霉素处理后人类肉瘤U-20S细胞(野生型细胞和利用SiRNA使其缺失BRCA2的细胞)中的集落生长物(colony outgrowth)。图4示出用SNS-595处理后人类肉瘤U-20S细胞(野生型细胞和利用siRNA使其缺失BRCA2的细胞)中的集落生长物。图5提供以240秒为切换时间、针对采用SNS-595和阿霉素各自单独处理以及与阿非迪霉素联合处理而进行的长达18小时的脉冲场凝胶电泳(PFGE)。图6提供以60至240秒为切换时间、针对采用SNS-595和阿霉素各自单独处理以及与阿非迪霉素联合处理而进行的长达M小时的PFGE。图7示出SNS-595和阿霉素的DNA损伤活性的差异，这已被与采用SNS-595相比， 采用阿霉素处理进行18小时的PFGE操作后更小的DNA片段的产生所证明。图8示出SNS-595和阿霉素的DNA损伤活性的差异，这已被与采用SNS-595相比， 采用阿霉素处理进行M小时的PFGE操作后更多小DNA片段的产生所证明。图9示出采用阿非迪霉素、SNS-595和阿霉素中的每个处理以及采用SNS-595和阿霉素的每个与阿非迪霉素联合处理后SPD8细胞的克隆率。图10示出采用阿非迪霉素、SNS-595和阿霉素中的每个处理以及采用SNS-595和阿霉素的每个与阿非迪霉素联合处理后SPD8细胞的HPRT突变逆转频率。6.发明详述6. 1 定义除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语的含义与本领域普通技术人员的通常理解相同。所有专利、申请、公布的申请和其他出版物以引用形式完整地并入本文。当本文的一个术语具有多个定义时，以本节的为准，除非另有说明。如本文所用，“SNS-595”指(+) _1，4_ 二氢 _7_[ (3S，4S) _3_ 甲氧基 _4_ (甲氨基)"I"吡咯烷基]-4-氧-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸以及所述化合物的任何离子形式、盐、溶剂化物(例如水合物)或其他形式，包括其混合物。因此，包含SNS-595的组合物可包括(+)-1，4- 二氢-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]_4_氧-1- (2-噻唑基)-1，8_萘啶-3-羧酸或所述化合物的离子形式、盐、溶剂化物(例如水合物)或其他形式。在某些实施方式中，SNS-595作为一种药学上可接受的盐被提供。在某些实施方式中，SNS-595包括基本上由(+)-1，4-二氢-7-[(35，45)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧4-(2-噻唑基)4,8-萘啶-3-羧酸组成、包含基于其总重量的小于0. 5% (质量)的其他化合物或杂质的组合物。这类杂质包含具有噻唑基-氧-萘啶-3-羧酸骨架的化合物，如(+)-1，4- 二氢-7-[ (3S，4S)-羟基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]_4_氧-I- (2-噻唑基)-I，8-萘啶-3-羧酸、(+) -1，4- 二氢-7-[ (3S，4S) -3-甲氧基-4-氨基-I-吡咯烷基]-4-氧-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和 / 或(+)-1，4- 二氢-7- [ (3S，4S) -3-羟基-4-氨基-1-吡咯烷基]-4-氧-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸。示例性的SNS-595 组合物在申请号为61/141，856的美国临时申请(其整体以引用方式并入本文)中得到描述。如本文所用，“对映体纯的SNS-595”指基本上不含(_) _1，4_ 二氢_7_[ (3S， 4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的 SNS-595。换句话说，对映体纯的SNS-595是所述“(-)”形式的对映体过量。术语“对映体纯”或“纯对映体”表示该化合物包含超过约95%、96%、97%、98%、99%、99. 5%、99. 6%、 99. 7%,99. 8%或 99. 9%重量的 SNS-595 如本文所用以及除非另有说明，术语“治疗”是指一种疾病或与正在治疗的疾病或病症相关的症状的严重程度的缓解或减轻。如本文所用，“预防”以及该词的其他形式包括对一种疾病或紊乱或所述具体的疾病或紊乱的症状的发作或进展的抑制。在一些实施方式中，具有癌症家族史的对象是预防疗法的候选人。一般地，在癌症的情况下，术语“预防”是指在癌症的迹象或症状发作之前， 特别是在有患癌症风险的对象体内施用药物。如本文所用以及除非另有说明，术语“控制”包含预防具体疾病或紊乱在罹患所述疾病或紊乱的对象体内的复发、延长罹患所述疾病或紊乱的对象的症状缓解期、减少所述对象的死亡率和/或维持减少与所述正在控制的疾病或状况相关的症状的严重程度或维持避免所述症状。如本文所用，“对象”指动物，通常是哺乳动物，包括人类。如本文所用，“患者”是指人类对象。如本文所用，“样本”或“生物样本”指组织或提取物，包括通过本领域已知的分析方法可以从中获得关于对象BRCA2状况的信息的细胞和生理性液体。通常情况下，所述生物样本为血液样本。然而，样本可以从来自对象的多种来源的一个或多个中收集，包括体液样本或组织样本。合适的组织样本包括不同类型的肿瘤或癌组织、器官组织，如以活组织检查取得的那些组织样本。所述样本使用之前可以处理，如从血液中制备血浆、稀释粘稠的液体等等。处理样本的方法可以包括过滤、蒸馏、提取、浓缩、干扰组分灭活、添加试剂等等。如本文所用以及除非另有规定，术语化合物的“治疗有效量”和“有效量”是指足以产生疾病治疗、预防和/或控制方面的疗效以延迟或最小化与待治疗的疾病或紊乱相关的一种或多种症状的量。术语“治疗有效量”和“有效量”可包含改善整体治疗、减少或避免疾病或紊乱的症状或致病因或者提高另一种治疗剂的疗效的量。如本文所用以及除非另有说明，术语“药学上可接受的盐”包括但不限于可存在于本文提供的所述化合物中的酸性或碱性基团的盐。在一定的酸性条件下，所述化合物可与各种无机和有机酸形成多种盐。可以用来制备这类碱性化合物的药学上可接受的盐的酸是指那些形成包含药理学上可接受的阴离子的盐的酸，所述包含药理学上可接受的阴离子的盐包括但不限于醋酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、重碳酸盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、柠檬酸盐、盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、 乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、羟萘酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、甲基硫酸盐、 肉豆蔻盐(muscate)、萘磺酸盐、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐/ 二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱、三乙基碘化物以及扑酸盐。在一定的碱性条件下，所述化合物可以与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这类盐的非限制性例子包括碱金属盐或碱土金属盐以及，特别是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、 钾盐和铁盐。如本文所用以及除非另有说明，术语“水合物”是指SNS-595或其盐，进一步包括通过非共价分子间的作用力结合的化学计量或非化学计量的水。所述SNS-595的水合物可以是结晶的或非结晶的。如本文所用以及除非另有说明，术语“溶剂化物”是指由一种或多种溶剂分子结合至本文提供的化合物所形成的溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物(例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等等)。所述SNS-595的溶剂化物可以是结晶的或非结晶的。
如本文所用，过渡短语“基本上由......组成”将权利要求的范围限制到指定的
材料而附加的材料不会实质性地影响请求保护的主题的基本和新颖的特点。术语“随同给药”以及“联合”包括无具体时间限制的两个或两个以上的治疗剂 (例如SNS-595或本文所提供的组合物和另一种抗癌剂或其他活性剂)的同时或顺序给药。 在一个实施方式中，SNS-595和至少另一个药剂同时存在于细胞或者对象的体内或者同时发挥它们的生物学效应或治疗作用。在一个实施方式中，所述治疗剂在相同的组合物或单位剂型内。在另一种实施方式中，所述治疗剂在独立的组合物或单位剂型内。术语“支持治疗剂”指任何治疗、预防、控制、减少或避免单独用SNS-595或结合其他治疗剂治疗的不良或不利作用的活性剂。本文描述了多个实施例。6. 2 SNS-595用于本文提供的所述方法(包括所述联合疗法)以及用于本文提供的组合物的化合物为对映体纯(+)-1，4-二氢-7-[(35，4幻-3-甲氧基-4-(甲氨基)_1_吡咯烷基]-4-氧-1- (2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，也称为SNS-595或AG-7352。由美国药名选定委员会(USANC)为所述化合物指定的名字为伏利拉辛(voreloxin)。SNS-595具有以下的化学结构
权利要求
1.一种用于治疗具有损害BRCA2活性的BRCA2突变的对象体内的癌症的方法，所述方法包括以约10-100mg/m2剂量向所述对象施用SNS-595。
2.根据权利要求1的方法，其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或者胰腺癌。
3.根据权利要求2的方法，其中所述癌症为乳腺癌。
4.根据权利要求1的方法，其中所述对象具有选自如下的BRCA2突变999del5、 6174delT、8803delC、4486delG、5445del5、2024del5、763insAT、763insAT、983delACAG、 A3058T、3758delACAG、3908delTG、4706delAAAG、5804delTTAA、 C6137A、6174delT、 6305insA、9132delC、del2352insl2、dup9700 和 dell518。
5.根据权利要求1-4任何一个的方法，其中SNS-595以约40_90mg/m2的剂量施用。
6.根据权利要求1-4任何一个的方法，其中SNS-595以约30_60mg/m2的剂量施用。
7.根据权利要求1-4任何一个的方法，包括i)向对象施用一剂量约40-90mg/m2的 SNS-595 ；ii)等待至少6天，期间所述对象不施用任何的SNS-595 ；以及iii)向所述对象施用另一剂量约 40-90mg/m2 的 SNS-595。
8.根据权利要求1-4任何一个的方法，其中所述剂量为约10mg/m2、约15mg/m2、约 18mg/m2、约 21mg/m2、24mg/m2、约 30mg/m2、约 35mg/m2、40mg/m2、约 45mg/m2、约 48mg/m2、约50mg/m2、约 60mg/m2、约 7ang/m2、约 75mg/m2、约 80mg/m2、约 85mg/m2、约 90mg/m2 或约 IOOmg/2m 。
9.根据权利要求1-8任何一个的方法，其中SNS-595的剂量在三周内施用一次。
10.根据权利要求1-8任何一个的方法，其中SNS-595的剂量在四周内施用一次。
11.根据权利要求1-8任何一个的方法，其中SNS-595以约48mg/m2的剂量每三周施用一次。
12.根据权利要求1-8任何一个的方法，其中SNS-595以约60mg/m2的剂量每四周施用一次。
13.根据权利要求1-5任何一个的方法，其中SNS-595以约75mg/m2的剂量每四周施用一次。
14.根据权利要求1-13任何一个的方法，其中SNS-595作为静脉注射给药。
15.根据权利要求1-14任何一个的方法，进一步包括施用治疗有效量的至少一个其他治疗剂。
16.根据权利要求15的方法，其中所述至少一个其他治疗剂选自烷化剂、抗代谢药物、 极光激酶抑制剂、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、纺锤体毒剂、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶II 抑制剂及毒剂、拓扑异构酶I抑制剂、抗肿瘤抗生素、亚硝基脲、无机离子络合物、酶、激素和激素类似物、EGFR抑制剂、抗体和抗体衍生物、IMID,HDAC抑制剂、Bcl_2抑制剂、VEGF刺激酪氨酸激酶抑制剂、VEGFR抑制剂、蛋白酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、PARP 抑制剂、芳香酶抑制剂以及地塞米松。
17.根据权利要求15的方法，其中所述治疗剂为支持治疗剂。
18.一种用于确认适合用SNS-595进行治疗的癌症对象的方法，所述方法包括(a)从患有癌症的候选人获得生物样本；(b)对所述生物样本进行BRCA2突变筛查；以及(c)如果所述候选人具有损害BRCA2活性的突变，确认所述候选人为适合用SNS-595进行治疗的癌症对象。
19.根据权利要求18的方法，进一步包括用SNS-595治疗癌症对象的步骤。
20.一种用于确认适合用SNS-595进行治疗的一个或多个癌症对象的方法，所述方法包括(a)从多个患有癌症的候选人获得生物样本；(b)对所述生物样本进行BRCA2突变筛查；以及(c)确认每个具有BRCA2突变的候选人为适合用SNS-595进行治疗的癌症对象。
21.根据权利要求18-20任何一个的方法，其中所述生物样本包括体液样本或组织样本。
22.一种包括将具有损害BRCA2活性的突变的癌症细胞与有效量的诱发所述细胞中双链DNA断裂的SNS-595接触的方法。
23.一种用于治疗BRCA2活性降低的对象体内癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用约 10-100mg/m2 剂量的 SNS-595。
全文摘要
描述了利用SNS-595治疗BRCA2突变的癌症对象的方法。在某些实施方式中，所述方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的SNS-595。
文档编号A61K45/06GK102405045SQ201080017203
公开日2012年4月4日 申请日期2010年3月1日 优先权日2009年2月27日
发明者朱迪思·A·弗克斯, 瑞切尔·E·豪汀 申请人:逊尼希思制药公司