专利名称：胰腺癌治疗的制作方法
胰腺癌治疗胰腺癌是美国第四大最常见的癌症死亡原因。目前手术(切除胰腺)是胰腺癌的主要疗法。根据本发明的第一方面，本文在某些实施方案中公开了治疗多个胰腺细胞的增殖性病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的(Q-N-(3，4-二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_基)环丙烷磺酰胺；二者中任一化合物的药学可接受的盐；二者中任一化合物的多晶型物(参见，例如第12/399，848号美国专利申请)；或它们的组合。在一些实施方案中，所述增殖性病症是胰腺癌。在一些实施方案中，所述增殖性病症是胰腺的癌前病症。在一些实施方案中，所述增殖性病症是胰腺增生。在一些实施方案中，所述增殖性病症是胰腺化生。在一些实施方案中，所述增殖性病症是胰腺发育异常。在一些实施方案中，所述增殖性病症为导管细胞癌、多形性巨细胞癌、巨细胞癌(破骨细胞样型)、癌症、腺鳞癌、粘液(胶质)癌、囊状癌 (cystcancer)、腺泡细胞癌、乳头状癌、小细胞(燕麦细胞)癌、胰胚细胞瘤、混合细胞癌、 未分化癌、胰腺增生、胰腺化生、胰腺发育异常、粘液性囊腺瘤、导管内乳头状瘤、浆液性囊腺瘤、乳头状囊性瘤、伴有发育异常的粘液性囊性肿瘤、伴有发育异常的导管内乳头状粘液性肿瘤、假乳头状实体瘤或它们的组合。在一些实施方案中，所述增殖性病症为转移性胰腺癌。在一些实施方案中，所述给药是肠胃外、注射、静脉内、口服、局部给药或它们的组合。在一些实施方案中，所述给药是口服。在某些实施方案中本文公开了治疗胰腺肿瘤的方法，所述方法包括向患有胰腺肿瘤的个体给药治疗有效量的(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-I，5- 二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺；二者中任一化合物的药学可接受的盐； 二者中任一化合物的多晶型物(参见，例如第12/399，848号美国专利申请)；或它们的组合。在一些实施方案中，所述肿瘤是良性的。在一些实施方案中，所述肿瘤是恶性的。在一些实施方案中，肿瘤生长速率得以降低。在一些实施方案中，肿瘤大小增加得到阻止。在一些实施方案中，肿瘤大小得以减小。在一些实施方案中，肿瘤体积增加得到阻止。在一些实施方案中，肿瘤体积得以减小。在一些实施方案中，肿瘤增殖得到阻止。在一些实施方案中， 肿瘤增殖得以减小。在一些实施方案中，细胞死亡得到诱导。在一些实施方案中，凋亡得到诱导。在某些实施方案中，本文公开了降解(degrade)胰腺癌细胞、抑制其生长、抑制其增殖或将其杀灭的方法，所述方法包括使所述细胞与一定量的⑶-N-(3，4-二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_基)环丙烷磺酰胺；二者中任一化合物的药学可接受的盐；二者中任一化合物的多晶型物(参见，例如第12/399,848号美国专利申请)；或它们的组合接触。在某些实施方案中，本文公开了用于在个体中减缓胰腺癌发生的进展、逆转胰腺癌发生或抑制胰腺癌发生的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的(S)-N_(3，4-二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐。在某些实施方案中，本文公开了降低浸润性胰腺癌的发病风险的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)_1， 5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺；二者中任一化合物的药学可接受的盐；二者中任一化合物的多晶型物(参见，例如第12/399，848号美国专利申请)；或它们的组合。在一些实施方案中，所述个体患有使所述个体易患浸润性胰腺癌的疾病或病症。 在一些实施方案中，所述个体患有糖尿病或胰腺炎。在一些实施方案中，所述个体患有遗传性综合症。在一些实施方案中，所述个体患有遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)或家族性腺瘤性息肉病(FAP)。在一些实施方案中，所述个体具有基因突变。在一些实施方案中，所述个体在MSH2、MSH6、MLHl或APC基因中具有基因突变。根据第二个方面，本发明涉及⑶-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟_4_碘苯基氨基)_6_甲氧基苯基)-1-O，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者(S)-N-(3， 4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1- ，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐、或者氟-4-碘苯基氨基)-1，5_ 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐在制备用于在个体中治疗多个胰腺细胞的增殖性病症的药物中的用途。根据所述第二个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述增殖性病症是胰腺癌。根据所述第二个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述增殖性病症是胰腺的癌前病症。根据所述第二个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述增殖性病症是胰腺增生。根据所述第二个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述增殖性病症是胰腺化生。根据所述第二个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述增殖性病症是胰腺发育异常。根据所述第二个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述增殖性病症是导管细胞癌、多形性巨细胞癌、巨细胞癌(破骨细胞样型)、癌症、腺鳞癌、粘液(胶质)癌、 囊状癌、腺泡细胞癌、乳头状癌、小细胞(燕麦细胞)癌、胰胚细胞瘤、混合细胞癌、未分化癌、胰腺增生、胰腺化生、胰腺发育异常、粘液性囊腺瘤、导管内乳头状瘤、浆液性囊腺瘤、乳头状囊性瘤、伴有发育异常的粘液性囊性肿瘤、伴有发育异常的导管内乳头状粘液性肿瘤、 假乳头状实体瘤或它们的组合。根据所述第二个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述增殖性病症是转移性胰腺癌。根据所述第二个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述给药是肠胃外、注射、静脉内、口服、局部给药或它们的组合。根据所述第二个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述给药是口服。根据第三个方面，本发明涉及⑶-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟_4_碘苯基氨基)_6_甲氧基苯基)-1-O，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者(S)-N-(3， 4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1- ，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐、或者氟-4-碘苯基氨基)-1，5_ 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐在制备用于在个体中治疗胰腺肿瘤的药物中的用途。根据所述第三个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述肿瘤是良性的。根据所述第三个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述肿瘤是恶性的。根据所述第三个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中肿瘤生长速率得以降低。根据所述第三个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中肿瘤大小增加得到阻止。根据所述第三个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中肿瘤大小得以减小。根据所述第三个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中肿瘤体积增加得到阻止。根据所述第三个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中肿瘤体积得以减小。根据所述第三个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中肿瘤增殖得到阻止。根据所述第三个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中肿瘤增殖得以减少。根据所述第三个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中细胞死亡得到诱导。根据所述第三个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中凋亡得到诱导。根据第四个方面，本发明涉及⑶-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟_4_碘苯基氨基)_6_甲氧基苯基)-1-O，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者(S)-N-(3， 4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1- ，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐、或者氟-4-碘苯基氨基)-1，5_ 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐在制备用于在个体中抑制胰腺癌细胞增殖或将其杀灭的药物中的用途。根据第五个方面，本发明涉及( -N- (3，4- 二氟-2- (2-氟_4_碘苯基氨基)_6_甲氧基苯基)-1-O，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者(S)-N-(3， 4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1- ，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐、或者氟-4-碘苯基氨基)-1，5_ 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐在制备用于在个体中减缓胰腺癌发生的进展、逆转胰腺癌发生或者抑制胰腺癌发生的药物中的用途。 根据第六个方面，本发明涉及( -N- (3，4- 二氟-2- (2-氟_4_碘苯基氨基)_6_甲氧基苯基)-1-O，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者(S)-N_(3， 4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1- ，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐、或者氟-4-碘苯基氨基)-1，5_ 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐在制备用于在个体中降低浸润性胰腺癌的发病风险的药物中的用途。根据所述第六个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述个体患有使所述个体易患浸润性胰腺癌的疾病或病症。根据所述第六个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述个体患有糖尿病或胰腺炎。根据所述第六个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述个体患有遗传性综合症。根据所述第六个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述个体患有遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)或家族性腺瘤性息肉病(FAP)。根据所述第六个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述个体具有基因突变。根据所述第六个方面的实施方案，本发明涉及上述用途，其中所述个体在MSH2、 MSH6、MLHl或APC基因中具有基因突变。在某些实施方案中本文公开了用于在有此需要的个体中治疗多个胰腺细胞的增殖性病症的药盒，所述药盒包含(a) (S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-O，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；N-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺；二者中任一化合物的药学可接受的盐；二者中任一化合物的多晶型物(参见，例如第12/399，848号美国专利申请)；或它们的组合；和(b) (S) -N- (3,4- 二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺；二者中任一化合物的药学可接受的盐；二者中任一化合物的多晶型物(参见，例如第12/399，848号美国专利申请)；或它们的组合的给药说明书。附图简述在所附的权利要求中详细列出本了发明的新颖特征。通过参考下文中列出了使用本发明的原理的示例性实施方案的详细描述和附图可获得对本发明特征和优点的更好的理解，所述附图中
图1示出了肿瘤生长曲线，其显示肿瘤体积的组中值随时间(天)的变化。图2示出了体重变化曲线，其显示％体重变化的组中值随时间(天)的变化。图3示出了给药化合物A后肿瘤体积随时间减小。图4示出了给药化合物A后肿瘤体积随时间减小。图5示出了化合物A在胰腺癌细胞系MIA-PaCa-2中的体外抗增殖测定的结果，如实施例2所示。发明详述某些定义
本文使用的术语“个体(subject)”、“个体(individual) ”或“个体(individual)，， 包括哺乳动物和非哺乳动物。这些术语中的任何一个均不应理解为需要医疗专业人士(例如医生、护士、护理员、晚期病人医院工作人员)的监督。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员人、非人灵长类动物(例如猩猩、以及其他猿和猴种)、农场动物(例如牛、马、绵羊、山羊、猪)；家畜(例如兔、犬和猫)；包括啮齿类动物在内的实验动物(例如大鼠、小鼠和豚鼠)等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，所述哺乳动物是人。术语“治疗(treat) ”、“治疗(treating) ”或“治疗(treatment) ”以及其他语法同等词语表示减缓或停止病症的进展、引起病症消退、减轻病症的症状、防止另外的症状的进展或出现、减轻和/或防止症状的潜在原因、或它们的组合。该术语还包括实现预防性益处。对于预防性益处而言，向有风险罹患特定病症、易于罹患特定病症的个体或者向表现出病症的一种或多种生理症状的个体给药本文公开的化合物或组合物。本文使用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”指足以治疗病症的药剂或化合物的量。在一些实施方案中，所述结果是病症的体征、症状或原因的减少和/或减轻，或者是生物系统的任何其他期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供病症的临床显著减轻所要求的包含本文公开的化合物的组合物的量。使用任何适当的技术(例如，剂量递增试验)确定在任何单独的情况下适当的“有效”量。本文使用的术语“药学可接受的”指这样的物质(例如载体或稀释剂)，所述物质不破坏本文所述化合物的生物学活性或性质并且相对无毒(即将所述物质给药至个体不会引起不利的生物学效应或者以有害的方式与包含它的组合物中的任何组分相互作用)。本文使用的术语“增殖性病症”指细胞群的生长超过周围细胞的生长并且与周围细胞的生长不协调的病症。在某些情况下，增殖性病症导致形成肿瘤。在一些实施方案中， 所述肿瘤是良性的、恶化前的或恶性的。在一些实施方案中，所述增殖性病症是胰腺癌。在一些实施方案中，所述增殖性病症是胰腺的恶化前生长。本文使用的术语“选择性地”表示倾向于以比在另一群体中更高的频率发生在一个群体中。胰腺细胞的增殖性病症在某些实施方案中，本文公开了用于治疗增殖性病症的方法。在一些实施方案中， 所述增殖性病症是多个胰腺细胞的增殖性病症。在一些实施方案中，所述增殖性病症是肿瘤。在一些实施方案中，所述增殖性病症是良性的。在一些实施方案中，所述增殖性病症是恶性的。在一些实施方案中，所述增殖性病症是胰腺癌。在一些实施方案中，所述增殖性病症是癌变前的。本文使用的短语“多个胰腺细胞的增殖性病症”包括但不限于胰腺增生、化生和发育异常。该短语还包括粘液性囊腺瘤、导管内乳头状瘤、浆液性囊腺瘤、乳头状囊性瘤、伴有发育异常的粘液性囊性肿瘤、伴有发育异常的导管内乳头状粘液性肿瘤和假乳头状实体瘤。在某些情况下，糖尿病或胰腺炎使个体易于罹患多个胰腺细胞的增殖性病症。在某些情况下，由于选自遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)或家族性腺瘤性息肉病(FAP)的遗传综合症，个体罹患多个胰腺细胞的增殖性病症的风险增加。在某些情况下，由于选自MSH2、MSH6、MLH1和APC的基因的突变，个体罹患多个胰腺细胞的增殖性病症的风险增加。胰腺胰腺位于上腹部(在腹膜后腔内)，是消化系统和内分泌系统的双重功能腺体。在某些情况下，胰腺发挥内分泌腺的功能(例如产生数种重要的激素)。在某些情况下，胰腺发挥外分泌腺的功能(例如分泌包含消化酶的流入小肠的液体)。胰腺癌胰腺癌是美国第四大(在肺癌、结肠癌和乳腺癌之后)最常见的癌症死亡原因，占所有癌症相关死亡的6%。2008年，已在美国诊断出约37680例胰腺癌新病例，其中死亡 34290例。50岁之后，该疾病的发病率成线性增加，唯一确定的风险因素为吸烟(吸烟者罹患该疾病的可能性是非吸烟者的四倍)。浸润性胰腺癌几乎总是致命的。所有患者的总体中位存活期为4-6个月。1年相对存活率为；5年整体存活率< 5%。胰腺癌在其早期无症状并且常常持续数月未得到诊断(少于三分之一的患者在症状发作的两个月内被诊断)。在某些情况下，诊断延迟(部分或全部)导致癌细胞转移至肝脏或淋巴结。目前，手术(切除胰腺)是胰腺癌的主要的并且是唯一的治愈性疗法。但是，诊断时仅有15-25%的肿瘤是可切除的并且仅有10-20%的接受手术的患者可以存活超过两年。当出现肿瘤浸润并且已累及其他组织时，不可能再进行手术。理想地，胰腺癌的有效治疗应(i)首先并且持续地控制原发肿瘤的质量，和(ii) 治疗转移的肿瘤细胞。化学预防(给予药剂例如药物、生物制剂、营养素等)减缓癌发生的进展、逆转或抑制癌发生，由此降低浸润性或临床显著的疾病的发病风险。在某些实施方案中，本文公开了治疗胰腺癌的方法。如本文所使用，“胰腺癌”包括胰腺的癌症形式。在一些实施方案中，所述胰腺癌是转移性胰腺癌。在一些实施方案中，所述胰腺癌是癌、肉瘤、癌症或它们的组合。在一些实施方案中，待治疗的胰腺癌包括自发性胰腺癌和遗传性胰腺癌。在一些实施方案中，所述胰腺癌是导管细胞癌、腺泡细胞癌、乳头状粘液癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、未分化癌、粘液癌、巨细胞癌、小细胞癌、囊状癌、浆液性囊状癌(serous cystcancer)、粘液性囊状癌(mucinous cystcancer)、未分类的胰腺癌、胰胚细胞瘤、或它们的组合。在一些实施方案中，需要胰腺癌治疗的个体的年龄为30岁或30岁以上。在一些实施方案中，需要胰腺癌治疗的个体的年龄为30岁以下。在一些实施方案中，需要胰腺癌治疗的个体的年龄为50岁或50岁以上。在一些实施方案中，需要胰腺癌治疗的个体的年龄为50岁以下。在一些实施方案中，需要胰腺癌治疗的个体的年龄为70岁或70岁以上。 在一些实施方案中，需要胰腺癌治疗的个体的年龄为70岁以下。在一些实施方案中，需要胰腺癌治疗的个体具有局限性胰腺肿瘤。在一些实施方案中，需要胰腺癌治疗的个体的局部淋巴结活检为阴性。在一些实施方案中，需要胰腺癌治疗的个体的局部淋巴结活检为阳性。在一些实施方案中，需要胰腺癌治疗的个体具有淋巴结阴性胰腺肿瘤(例如淋巴结阴性的)。在一些实施方案中，需要胰腺癌治疗的个体具有淋巴结阳性肿瘤(例如淋巴结阳性的)。在一些实施方案中，需要胰腺癌治疗的个体中的胰腺癌已转移到身体的其他位置。在一些实施方案中，所述胰腺癌已转移到选自淋巴结、胃、胆管、肝、骨、卵巢、腹膜和大脑的位置。在一些实施方案中，使用任何适合的方法鉴别和/或分类胰腺肿瘤、癌性胰腺细胞或癌前胰腺细胞。在一些实施方案中，通过对组织样品(例如活检样品)进行组织学分型或分级鉴别癌细胞或癌前细胞。在一些实施方案中，通过使用适当的分子标记鉴定癌细胞或癌前细胞。在一些实施方案中，根据选自以下的特征对需要胰腺癌治疗的个体中的胰腺癌进行分类转移性、局限期、广泛期、不可切除的、可切除的、局部晚期(locally advanced)、局部性、区域性、局部性-区域性(local-regional)、局部晚期、远端的、多中心的、双侧的、同侧的、对侧的、新近诊断的、复发的和不可手术的。在一些实施方案中，根据American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM 分类系统对需要胰腺癌治疗的个体中的胰腺癌进行分期，其中将肿瘤(T)分为Tx期、Tl期、T2 期、T3期、T4期；将局部淋巴结(N)分为NX期、NO期、m期；并且将远端转移(M)分为MX 期、MO期或Ml期。在一些实施方案中，将需要胰腺癌治疗的个体中的胰腺癌分为0期、I 期、IA期、IB期、II期、IIA期、IIB期、III期和IV期胰腺癌。在一些实施方案中，将需要胰腺癌治疗的个体中的胰腺癌分为GX级(例如不能评价的等级)、1级、2级、3级或4级。在一些实施方案中，胰腺癌包括直径小于或等于约2厘米的肿瘤。在一些实施方案中，胰腺癌包括直径为约2-约5厘米的肿瘤。在一些实施方案中，胰腺癌包括直径大于或等于约2厘米的肿瘤。在一些实施方案中，胰腺癌包括直径大于5厘米的肿瘤。在一些实施方案中，通过显微外观对胰腺癌进行分类。在一些实施方案中，将胰腺癌分为高分化的、中度分化的、低分化的或未分化的。在一些实施方案中，通过显微外观根据有丝分裂计数(例如细胞分裂的数量)或者细胞核多态性(例如细胞内的变化)对胰腺癌进行分类。在一些实施方案中，通过与坏死区域(例如濒死或变性细胞区)相关的显微外观对胰腺癌进行分类。在一些实施方案中，将胰腺癌细胞分为具有异常核型、具有异常数量的染色体或者具有一条或多条外观异常的染色体。在一些实施方案中，将胰腺癌细胞分为非整倍体、三倍体、四倍体或具有改变的倍数。在一些实施方案中，将胰腺癌细胞分为具有染色体易位、 或整条染色体缺失或重复、或者染色体部分的区域性缺失、重复或扩增。在一些实施方案中，通过DNA细胞计数法、流式细胞术或图像细胞测量术评价待治疗的胰腺癌。在一些实施方案中，将待治疗的胰腺癌分型为有lO^JO^JO^dO^、 50^^60%,70^^80%或90%的细胞处于细胞分裂的合成期(例如细胞分裂的S期)。在一些实施方案中，将待治疗的胰腺癌分型为具有低S-期部分或高S-期部分。患胰腺癌的易感性在一些实施方案中，将需要胰腺癌治疗的个体分型以鉴别p53、Rb、myc或ras中的家族突变或自发突变。在一些实施方案中，需要胰腺癌治疗的个体在选自K-Ras、p53、 BRCA2, ρ 16 (CDKN2A), MADH4 (DPC4)、STKl 1、MSH2、MSH6、MLHl 和 APC 的基因中具有突变。在一些实施方案中，需要胰腺癌治疗的个体表现出选自EGF、α -TGF, β-TGFl_3、 aFGF和bTGF的生长因子的表达水平升高。在一些实施方案中，需要胰腺癌治疗的个体中的血CEA (癌胚抗原)水平升高。在一些实施方案中，需要胰腺癌治疗的个体中的肿瘤标记糖链抗原19-9 (CA 19-9)的血液水平升高或细胞表达增加。MEK在某些情况下，多个胰腺细胞的增殖性病症部分地或完全是由致癌的Ras信号转导及其对细胞周期蛋白激酶抑制剂例如P27kipl的作用引起的。在某些情况下，Ras是信号转导蛋白。在某些情况下，Ras被鸟苷核苷酸、GTP (三磷酸鸟苷)或GDP (鸟苷二磷酸)的结合激活。在某些情况下，Ras激活导致丝氨酸/苏氨酸激酶级联激活。在某些情况中，激活的Ras激活Raf蛋白质。在某些情况下，激活的Raf蛋白质激活“MEKI ”和“MEK2”。MEKl和MEK2是双功能的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶，其在某些情况下可激活MAPK。在某些情况下，有丝分裂原对MAP激酶的激活似乎诱导细胞增殖。在某些情况下， MAPK的组成型激活诱导细胞转化。在某些情况下，例如通过使用显性阴性Raf-I蛋白质阻断下游Ras信号转导抑制有丝分裂，不论是由细胞表面受体还是由致癌的Ras突变体诱导的。在某些情况下，对Raf-MEK-ERK信号转导途径的抑制通过p27的诱导表达引起胰腺癌细胞周期停滞。使用方法在某些实施方案中，本文公开了治疗增殖性病症的方法，所述方法包括向由此需要的个体给药( -N- (3,4- 二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1， 6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺；二者中任一化合物的药学可接受的盐；二者中任一化合物的多晶型物(参见，例如第12/399，848号美国专利申请)；或它们的组合。在一些实施方案中，所述增殖性病症是胰腺癌。在一些实施方案中，所述胰腺癌是转移性胰腺癌。在一些实施方案中，所述增殖性病症是胰腺的恶化前生长。在一些实施方案中，有效量的⑶-N_(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者 N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_基)环丙烷磺酰胺或其药学可接受的盐对于正常细胞无显著的细胞毒性。如果治疗有效量的给药不会诱导大于10%的正常细胞凋亡，则所述治疗有效量对正常细胞无显著的细胞毒性。如果治疗有效量不会诱导大于10%的正常细胞发生细胞死亡，则所述治疗有效量对正常细胞的生存力无显著的影响。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物选择性地在胰腺癌细胞中诱导或激活细胞死亡。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药选择性地在胰腺癌细胞中诱导或激活细胞死亡。在一些实施方案中，使细胞与本文所述的化合物接触选择性地诱导一个或多个受累于胰腺的细胞增殖性病症的细胞发生细胞死亡。在一些实施方案中，给药选择性地诱导一个或多个受累于胰腺的细胞增殖性病症的细胞发生细胞死亡。在一些实施方案中，本文所述的化合物可调节分子靶(molecular target)的活性。在一些实施方案中，调节指刺激或抑制分子靶的活性。在一些实施方案中，如果相对于分子靶在除了仅缺乏本发明的化合物之外相同的条件下的活性，所述化合物对所述分子靶的活性的刺激或抑制为至少10%，则所述化合物调节所述分子靶的活性。在一些实施方案中，如果相对于分子靶在除了仅缺乏本发明的化合物之外相同的条件下的活性，所述化合物对所述分子靶的活性的刺激或抑制为至少25%、至少50%、至少2倍、至少5倍、至少10 倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍，则所述化合物调节分子靶活性。在一些实施方案中， 通过可重现的方法测定分子靶的活性。在一些实施方案中，在体外或体内测定分子靶的活性。例如，通过酶活性测定或DNA结合测定在体外测定分子靶的活性，或者通过测定报告基因的表达在体内测定分子靶的活性。在一些实施方案中，如果相对于分子靶在除了仅缺乏本文所述的化合物之外相同的条件下的活性，加入化合物对所述分子靶的活性的刺激或抑制低于10%，则本文所述的化合物不显著地调节所述分子靶的活性。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起细胞死亡。在一些实施方案中，细胞死亡是由凋亡引起的。在一些实施方案中，细胞死亡引起细胞群的细胞数量减少至少10%。在一些实施方案中，细胞死亡表示减少至少20% ；在一些实施方案中，减少至少30% ；在一些实施方案中，减少至少40% ；在一些实施方案中，减少至少40% ； 在一些实施方案中，减少至少50% ；在一些实施方案中，减少至少75%。在一些实施方案中，通过任何可重现的方法测定细胞群中的细胞数量。在一些实施方案中，通过荧光激活细胞分选术(FACQ测定细胞群中的细胞数量。在一些实施方案中，通过免疫荧光显微镜检查测定细胞群中的细胞数量。在一些实施方案中，通过光学显微镜检查测定细胞群中的细胞数量。在一些实施方案中，对照群为细胞群。在一些实施方案中，(S)-N_(3，4-二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺或其药学可接受的盐选择性地作用于癌细胞或癌前细胞，但不作用于正常细胞。在一些实施方案中，本文所述化合物选择性发挥作用以调节一种分子靶，但是不会显著地调节另一种分子靶。在一些实施方案中，本发明提供选择性地抑制酶例如激酶的活性的方法。在一些实施方案中，如果某事件在群A中的发生频率是在群B中的两倍多高，则相对于群B该事件选择性地发生在群A中。在一些实施方案中，如果某事件发生在群A中的频率是五倍多高，则该事件选择性地发生。在一些实施方案中，如果与群B相比，某事件发生在群A中的频率是十倍多高；在一些实施方案中五十倍多高；在一些实施方案中100倍多高；以及在一些实施方案中在群A中的频率是1000倍多高，则该事件选择性地发生。例如，如果细胞死亡在癌细胞中的发生频率是在正常细胞中的两倍多，则称作细胞死亡选择性地发生在癌细胞中。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起肿瘤大小减小 (即“肿瘤消退”)。在一些实施方案中，与治疗前的肿瘤大小相比，治疗后的肿瘤大小减小了 5%或更多；在一些实施方案中，肿瘤大小减小了 10%或更多；在一些实施方案中，减小了 20%或更多；在一些实施方案中，减小了 30%或更多；在一些实施方案中，减小了 40%或更多；在一些实施方案中，减小了 50%或更多；以及在一些实施方案中，减小了大于75%或更多。在一些实施方案中，通过任何可重现的测定方法测定肿瘤大小。在一些实施方案中， 将肿瘤大小测定为所述肿瘤的直径。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起肿瘤体积减小。在一些实施方案中，与治疗前的肿瘤大小相比，治疗后的肿瘤体积减小了 5%或更多； 在一些实施方案中，肿瘤体积减小了 10%或更多；在一些实施方案中，减小了 20%或更多； 在一些实施方案中，减小了 30%或更多；在一些实施方案中，减小了 40%或更多；在一些实施方案中，减小了 50%或更多；以及在一些实施方案中，减小了大于75%或更多。在一些实施方案中，通过任何适合的方式测定肿瘤体积。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起肿瘤数量减少。在一些实施方案中，与治疗前的数量相比，治疗后的肿瘤数量减少了 5%或更多；在一些实施方案中，肿瘤数量减少了 10%或更多；在一些实施方案中，减少了 20%或更多；在一些实施方案中，减少了 30%或更多；在一些实施方案中，减少了 40%或更多；在一些实施方案中，减少了 50 %或更多；以及在一些实施方案中，减少了大于75 %。通过任何可重现的测定方法测定肿瘤数量。在一些实施方案中，通过对肉眼可见的或者在特定的放大率下可见的肿瘤进行计数来测定肿瘤数量。在一些实施方案中，所述特定的放大率为^、3χ3χ、5χ、 IOx 或 50χ。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起远离原发性肿瘤部位的其他组织或器官中的转移病灶的数量减少。在一些实施方案中，与治疗前的数量相比，治疗后的转移病灶的数量减少了 5%或更多；在一些实施方案中，转移病灶数量减少了 10%或更多；在一些实施方案中，减少了 20%或更多；在一些实施方案中，减少了 30%或更多；在一些实施方案中，减少了 40%或更多；在一些实施方案中，减少了 50%或更多；以及在一些实施方案中，减少了大于75%。通过任何可重现的测定方法测定转移病灶的数量。 在一些实施方案中，通过对肉眼可见的或者在特定放大率下可见的转移病灶进行计数来测定转移病灶的数量。在一些实施方案中，所述特定放大率为2X、3X、4X、h、10X或50χ。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起与仅接受载体的群体相比受治疗个体群的平均存活期增加。在一些实施方案中，所述平均存活期增加了大于30天；在一些实施方案中大于60天；在一些实施方案中大于90天；在一些实施方案中大于120天。通过任何可重现的方法测定群体的平均存活期的增加。在一些实施方案中， 例如通过计算在治疗起始后群体的平均存活时间来测定群体的平均存活期的增加。在另一方面，例如通过计算群体在完成第一轮治疗后的平均存活时间来测定群体的平均存活期的增加。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起与未治疗个体群相比受治疗个体群的平均存活期增加。在一些实施方案中，所述平均存活期增加了大于 30天；在一些实施方案中大于60天；在一些实施方案中大于90天；以及在一些实施方案中大于120天。通过任何可重现的方法测定群体平均存活期的增加。在一些实施方案中，例如通过计算在使用活性化合物的治疗起始后群体的平均存活时间来测定群体的平均存活期的增加。在另一方面，例如通过计算群体在完成使用活性化合物的第一轮治疗后的平均存活时间来测定群体的平均存活期的增加。 在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起与仅接受载体的群体相比受治疗个体群的死亡率降低。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起与未治疗群体相比受治疗个体群的死亡率降低。在一些实施方案中， 向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起与接受单一治疗的群体相比受治疗个体群的死亡率降低，所述单一治疗使用的药物不是(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-O，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者 N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)_1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_基)环丙烷磺酰胺或其药学可接受的盐。在一些实施方案中，所述死亡率降低了大于2% ；在一些实施方案中大于5% ；在一些实施方案中大于10% ；以及在一些实施方案中大于25%。在一些实施方案中，通过可重现的方法测定受治疗个体群的死亡率的降低。在一些实施方案中，通过计算在使用活性药物的治疗起始后群体每单位时间疾病相关死亡的平均数量来测定群体死亡率的降低。在另又一方面，通过计算在使用活性化合物完成第一轮治疗后群体每单位时间疾病相关死亡的平均数量来测定群体死亡率的降低。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起肿瘤生长速率降低。在一些实施方案中，与治疗前的速率相比，治疗后的肿瘤生长速率降低了至少5% ； 在一些实施方案中，肿瘤生长速率降低了至少10%;在一些实施方案中降低了至少20%;在一些实施方案中降低了至少30% ；在一些实施方案中降低了至少40% ；在一些实施方案中降低了至少50% ；在一些实施方案中降低了至少50% ；以及在一些实施方案中降低了至少 75%。通过任何可重现的测定方法测定肿瘤生长速率。在一些实施方案中，根据每单位时间肿瘤直径的变化测定肿瘤生长速率。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起肿瘤再生长减少。在一些实施方案中，治疗后的肿瘤再生长小于5% ；在一些实施方案中，治疗后肿瘤再生长小于10% ；在一些实施方案中小于20% ；在一些实施方案中小于30% ；在一些实施方案中小于40% ；在一些实施方案中小于50% ；在一些实施方案中小于50% ；以及在一些实施方案中小于75%。通过任何可重现的测定方法测定肿瘤再生长。在一些实施方案中，例如通过测定先前的肿瘤缩小(发生在治疗之后)之后肿瘤直径的增加来测定肿瘤再生长。 在一些实施方案中，治疗停止后肿瘤不复发表明肿瘤再生长减少。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起细胞增殖速率降低。在一些实施方案中，治疗后细胞增殖速率降低了至少5% ；在一些实施方案中至少 10% ；在一些实施方案中至少20% ；在一些实施方案中至少30% ；在一些实施方案中至少 40% ；在一些实施方案中至少50% ；在一些实施方案中至少50% ；以及在一些实施方案中至少75%。通过任何可重现的测定方法测定细胞增殖速率。在一些实施方案中，通过测量单位时间内组织样品中分裂细胞的数量来测定细胞增殖速率。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起增殖细胞的比例降低。在一些实施方案中，治疗后增殖细胞的比例降低了至少5% ；在一些实施方案中至少10% ；在一些实施方案中至少20% ；在一些实施方案中至少30% ；在一些实施方案中至少40% ；在一些实施方案中至少50% ；在一些实施方案中至少50% ；以及在一些实施方案中至少75%。通过任何可重现的测定方法测定增殖细胞的比例。在一些实施方案中，通过在组织样品中相对与非分裂细胞的数量定量分裂细胞的数量来测定增殖细胞的比例。在一些实施方案中，增殖细胞的比例等于有丝分裂指数。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起细胞增殖区域或范围的大小减小。在一些实施方案中，与治疗前的大小相比，治疗后的细胞增殖区域或范围的大小减小了至少5%;在一些实施方案中减小了至少10%;在一些实施方案中减小了至少20% ；在一些实施方案中减小了至少30% ；在一些实施方案中减小了至少40% ；在一些实施方案中减小了至少50% ；在一些实施方案中减小了至少50% ；以及在一些实施方案中减小了至少75%。通过任何可重现的测定方法测定细胞增殖区域或范围的大小。在一些实施方案中，将细胞增殖区域或范围的大小测定为细胞增殖区域或范围的直径或宽度。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起具有异常外观或形态的细胞的数量或比例降低。在一些实施方案中，与治疗前的数量相比，治疗后的具有异常形态的细胞的数量减少了至少5%;在一些实施方案中减少了至少10%;在一些实施方案中减少了至少20% ；在一些实施方案中减少了至少30% ；在一些实施方案中减少了至少 40% ；在一些实施方案中减少了至少50% ；在一些实施方案中减少了至少50% ；以及在一些实施方案中减少了至少75%。通过任何可重现的测定方法测定异常细胞外观或形态。在一些实施方案中，通过显微镜检查例如使用倒置组织培养显微镜来测定异常细胞形态。在一些实施方案中，异常细胞形态表现为细胞核多态性的形式。在一些实施方案中，向有此需要的个体给药本文公开的化合物引起以下情况中的一种或多种细胞蓄积在细胞周期的Gl期和/或S期中、通过使癌细胞而非正常细胞发生细胞死亡而引起细胞毒性、在动物中治疗指数至少为2的抗肿瘤活性。如本文所使用，“治疗指数”是最大耐受剂量除以有效剂量。在一些实施方案中，给药本文公开的化合物和/或组合物以降解细胞、抑制其生长或将其杀灭。在一些实施方案中，所述细胞是癌细胞。在一些实施方案中，所述细胞是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌或结直肠癌细胞。在一些实施方案中，给药本文公开的化合物和/或组合物以抑制靶细胞的生长。 在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制了约1%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制了约2%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制了约3%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制了约4%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制了约5%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制了约10%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制了约20%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制了约25%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制了约30%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制了约40%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制了约50%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/ 或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制了约60%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制了约70%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制约75%。 在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制了约80%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制了约90 %。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，靶细胞生长被抑制了约100%。在一些实施方案中，所述靶细胞是异常增殖的(即肿瘤的)胰腺细胞。在一些实施方案中，给药本文公开的化合物和/或组合物以降解靶细胞。在一些实施方案中，给药本文公开的化合物和/或组合物以降解多个靶细胞。在一些实施方案中，
的所述靶细胞被降解。在一些实施方案中，2%的所述靶细胞被降解。在一些实施方案中，3%的所述靶细胞被降解。在一些实施方案中，4%的所述靶细胞被降解。在一些实施方案中，5%的靶细胞被降解。在一些实施方案中，10%的靶细胞被降解。在一些实施方案中， 20%的所述靶细胞被降解。在一些实施方案中，25%的所述靶细胞被降解。在一些实施方案中，30%的所述靶细胞被降解。在一些实施方案中，40%的所述靶细胞被降解。在一些实施方案中，50%的所述靶细胞被降解。在一些实施方案中，60%的所述靶细胞被降解。在一些实施方案中，70%的所述靶细胞被降解。在一些实施方案中，75%的所述靶细胞被降解。 在一些实施方案中，80%的所述靶细胞被降解。在一些实施方案中，90%的所述靶细胞被降解。在一些实施方案中，100%的所述靶细胞被降解。在一些实施方案中，基本所有的所述靶细胞被降解。在一些实施方案中，所述靶细胞是异常增生的(即肿瘤的)胰腺细胞。在一些实施方案中，给药本文公开的化合物和/或组合物以杀灭靶细胞。在一些实施方案中，给药本文公开的化合物和/或组合物以杀灭多个靶细胞。在一些实施方案中，
的所述靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，2%的所述靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，3%的所述靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，4%的所述靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，5%的所述靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，10%的所述靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，20%的所述靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，25%的所述靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，30%的所述靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，40%的所述靶细胞被杀灭。 在一些实施方案中，50 %的所述靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，60 %的所述靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，70%的所述靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，75%的所述靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，80%的所述靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，90%的所述靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，100%的所述靶细胞被杀灭。在一些实施方案中，所述靶细胞是异常增生的(即终瘤的)胰腺细胞。在一些实施方案中，给药本文公开的化合物和/或组合物以在有此需要的个体中减小肿瘤大小、抑制肿瘤生长、减少转移或阻止转移。在一些实施方案中，肿瘤大小得以减小。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少 1%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少2%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少3%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少4%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少5%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少10%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少20%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少25%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少30%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少40%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少50 %。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少60 %。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少70%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少75%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少80 %。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少85 %。 在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少90%。在一些实施方案中，肿瘤大小减小了至少95%。在一些实施方案中，肿瘤生长得到抑制。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少1%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少2%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少3%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少4%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少5%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少6%。在一些实施方案中， 相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少10%。 在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少20%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少30%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少40%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少50%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少60%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少70%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少75%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少80%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少90%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少95%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，肿瘤生长被抑制了至少99%。在一些实施方案中，转移得到抑制。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少1%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少2%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少3%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少4%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少5%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少6%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少10%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少20%。在一些实施方案中，相对于本文公开的化合物和/或组合物给药之前的生长速率，转移被抑制了至少30%。 在一些实施方案中，相对于本文公开的化合物和/或组合物给药之前的生长速率，转移被抑制了至少40%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少50 %。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少60%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少70 %。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少75%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少80%。 在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少90%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少95%。在一些实施方案中，相对于给药本文公开的化合物和/或组合物前的生长速率，转移被抑制了至少99%。在一些实施方案中，转移得到阻止。药物组合物在某些实施方案中，本文公开药物组合物，所述组合物包含⑶-N_(3，4-二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺； N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_基)环丙烷磺酰胺；其药学可接受的盐；或它们的组合。在一些实施方案中，给药所述组合物以治疗增殖性病症。在一些实施方案中，给药所述组合物以治疗胰腺癌。在一些实施方案中，给药所述组合物以治疗转移性胰腺癌。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含药学可接受的载体。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含辅剂、赋形剂、防腐剂、吸收延迟剂、填充剂、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂和/或增溶剂。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种药学可接受的载体。适合的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和/或各种有机溶剂。 在一些实施方案中，所述组合物包含填充剂或稀释剂。在各种实施方案中，所述填充剂或稀释剂是微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、甘露醇、可压缩糖、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、硅酸钙和/或淀粉。在其他实施方案中，所述填充剂或稀释剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，所述组合物包含崩解剂。在各种实施方案中，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、甲基纤维素、藻酸、藻酸钠、淀粉衍生物、膨润土和/或硅酸镁铝。在一些实施方案中，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物包含润滑剂。在各种实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁、金属硬脂酸盐、滑石、硬脂酰富马酸钠和/或硬脂酸。在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述组合物包含润湿剂或表面活性剂。在各种实施方案中， 所述润湿剂或表面活性剂是月桂基硫酸钠、甘油、脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯或脱水山梨糖醇六油酸酯、聚氧乙烯硬脂醇和/或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。在一些实施方案中，所述润湿剂或表面活性剂是月桂基磺酸钠。还可加入另外的赋形剂(例如助流剂、调味剂和/或着色剂)。另外的赋形剂参见 The Handbook of Pharmaceutical Excipients,第 5 版，2005 禾口 / 或 FDA Inactive Ingredient 数据库。在一些实施方案中，所述组合物包含微晶纤维素。在一些实施方案中，所述组合物包含交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物包含月桂基磺酸钠。在一些实施方案中，所述组合物包含硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述组合物还包含选自以下的填充剂微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、可压缩糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、预胶化淀粉、麦芽糊精、磷酸钙、碳酸钙、 淀粉和/或硅酸钙。在一些实施方案中，所述组合物还包含选自以下的崩解剂交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、甲基纤维素、藻酸、藻酸钠、淀粉衍生物、膨润土和/ 或硅酸镁铝。在一些实施方案中，所述组合物还包含选自硬脂酸镁、金属硬脂酸盐、滑石、硬脂酰富马酸钠和/或硬脂酸的润滑剂。在一些实施方案中，所述组合物还包含选自以下的润湿剂或表面活性剂月桂基硫酸钠、甘油、脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、 聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯或脱水山梨糖醇六油酸酯、聚氧乙烯硬脂醇和/或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。剂型在一些实施方案中将本文公开的组合物配制成用于口服。在一些实施方案中，以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、溶液剂、混悬剂、软胶囊(gel cap)、囊片(caplet)、小丸剂或小球剂(bead)形式给药本文公开的组合物。在一些实施方案中，通过片剂给药本文公开的组合物。在一些实施方案中，片剂包含惰性稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；成粒剂和/或崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮或羟基乙酸淀粉钠)；填充剂(例如微晶纤维素、硅化微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、磷酸二钙或可压缩糖)；粘合剂(例如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶)；表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)和/或润滑剂和/或加工助剂(例如滑石、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸、硬脂酸镁、硬脂酸、胶体二氧化硅和/或月桂基硫酸钠)。在一些实施方案中，片剂还包含甜味剂、调味剂、着色剂和/或防腐剂。在一些实施方案中，片剂包含柠檬酸、崩解剂(例如淀粉、藻酸和/或某些复合硅酸盐)和/或粘合剂(例如蔗糖、明胶和/或阿拉伯胶)。在一些实施方案中，所述片剂是无包衣的或者包衣的。在某些情况下，包衣遮盖组合物的气味。在某些情况下，包衣改变在胃肠道内的崩解和/或吸收。在一些实施方案中，根据任何适合的方法制备本文公开的片剂。在一些实施方案中，通过干式混合制备本文公开的片剂。在一些实施方案中，通过与赋形剂干式混合然后压制成片剂形式，将本文公开的化合物掺入所述剂型中。在一些实施方案中，通过在适合的设备中压制自由流动形式(粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片剂，所述活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂和/或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。在一些实施方案中，根据任何适合的方法制备本文公开的片剂。在一些实施方案中，通过湿法制粒制备本文公开的片剂。在一些实施方案中，将本文公开的化合物加入干燥的赋形剂中并且混合，然后加入粘合剂溶液，或者，将所述药物物质溶解并且以溶液形式添加作为制粒的一部分。在湿法制粒技术中，如果使用表面活性剂，则将其加入所述干燥的赋形剂中或者加入所述粘合剂溶液中并且以溶液形式掺入。在一些实施方案中，通过胶囊剂给药本文公开的组合物。在一些实施方案中，所述胶囊剂为硬胶囊。在一些实施方案中，将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。在一些实施方案中，所述胶囊剂是软胶囊。在一些实施方案中，将活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。在一些实施方案中，根据任何适当的方法制备本文公开的胶囊剂。在一些实施方案中，将本文公开的化合物溶解于填充入硬明胶胶囊壳的物质(例如熔化形式的高分子量聚乙二醇)中，然后将胶囊壳封口并且密封。在一些实施方案中，将本文公开的化合物溶解于熔化形式的高分子量聚乙二醇中。在一些实施方案中，将所述混合物冷却并且填充入明胶胶囊中。在一些实施方案中，所述组合物为胶囊剂和/或片剂的形式并且/或总重约 50mg-约lOOmg。在一些实施方案中，所述组合物为胶囊剂或片剂的形式并且/或具有选自 50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg 禾口 / 或 500mg 的总重。 在一些实施方案中，所述组合物为胶囊剂和/或片剂的形式并且/或总重约MOmg。在一些实施方案中，所述组合物为胶囊剂和/或片剂的形式并且所述剂型包含约 1-约50mg本文公开的化合物，所述胶囊剂和/或片剂的USP含量均一性可接受值小于约 15。在一些实施方案中，以水性混悬剂形式给药本文公开的化合物。在一些实施方案中，水性混悬剂包含甜味剂或调味剂、着色物质或染料(以及可能需要的乳化剂或助悬剂)，以及稀释剂水、乙醇、丙二醇、甘油、或它们的组合。在一些实施方案中，水性混悬剂包含助悬剂。在一些实施方案中，水性混悬剂包含羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和/或阿拉伯树胶。在一些实施方案中，水性混悬剂包含分散剂或润湿剂。在一些实施方案中，水性混悬剂包含天然磷脂例如卵磷脂，烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。在一些实施方案中，水性混悬剂包含防腐剂。在一些实施方案中，水性混悬剂包含对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。在一些实施方案中，水性混悬剂包含甜味剂。在一些实施方案中，水性混悬剂包含蔗糖、糖精或阿司帕坦。在一些实施方案中，以油性混悬剂形式给药本文公开的化合物。在一些实施方案中，通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。在一些实施方案中，油性混悬剂包含增稠剂(例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇)。在一些实施方案中，油性混悬剂包含甜味剂(例如上文所述那些)。在一些实施方案中，油性混悬剂包含抗氧化剂(例如丁羟茴醚或α-生育酚)。在一些实施方案中，将本文公开的组合物配制成用于肠胃外注射(例如，经注射或输注，包括动脉内、心内、皮内、十二指肠内、髓内、肌内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和/或皮下)。在一些实施方案中，以无菌溶液剂、混悬剂或乳剂形式给药本文公开的组合物。在一些实施方案中，用于肠胃外给药的制剂包括活性化合物的水性和/或非水性 (油性)无菌注射液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和/或使所述制剂与预期受者的血液等渗的溶质；和/或包括水性和/或非水性无菌混悬剂，其可包含助悬剂和/或增稠剂。 在一些实施方案中，用于肠胃外给药的制剂包含适合的稳定剂或增加化所述合物的溶解度使得能够制备高浓度溶液的物质。
2
在一些实施方案中，以水性混悬剂形式给药本文公开的化合物。在一些实施方案中，水性混悬剂包含水、林格液和/或等渗氯化钠溶液。在一些实施方案中，以水包油微乳剂形式给药本文公开的化合物，其中将活性成分溶解于油相。在一些实施方案中，将本文公开的化合物溶解于脂肪油(例如芝麻油、或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯、或脂质体中。在一些实施方案中，将本文公开的化合物溶解于大豆油和卵磷脂的混合物中。在一些实施方案中，将油溶液加入水和甘油的混合物中并且加工形成微乳剂。在一些实施方案中，以单次推注(single bolus shot)形式给药配制成用于肠胃外给药的组合物。在一些实施方案中，通过连续静脉内递送装置(例如Deltec CADD-PLUS 5400型静脉泵)给药配制成用于肠胃外给药的组合物。在一些实施方案中，将用于注射的制剂作为单位剂型提供，例如在安剖中或多剂量容器中，具有附加的防腐剂。在一些实施方案中，以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件下保存用于注射的制剂，仅需要在临使用前加入无菌液体载体例如盐水或无菌无热原的水。在一些实施方案中，通过贮库型制剂给药本文公开的制剂。在一些实施方案中，通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药贮库型制剂。在一些实施方案中，将本文公开的组合物配制成用于局部给药。如本文所使用，局部给药表示施用组合物使得化合物不会大量进入血流。在一些实施方案中，将本文公开的组合物施用至表皮、口腔、耳、眼和/或鼻。在一些实施方案中，将配制成用于局部给药的组合物配制成凝胶剂、搽剂、洗剂、 乳膏基、软膏剂或糊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂或散剂。在一些实施方案中，以软膏剂或乳膏剂形式给药本文公开的组合物。在一些实施方案中，以口腔洗剂形式给药本文公开的组合物。在一些实施方案中，通过吸入给药本文公开的组合物。在一些实施方案中，从吹药器、喷雾器加压包装或其他便于递送气雾剂喷雾的装置递送配制成用于经吸入给药的组合物。加压包装可包含适合的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。对于加压气雾剂而言，通过提供阀来测定剂量单位从而递送经计量的量。或者，对于通过吸入或吹入给药，药物制剂可采用干燥散剂组合物的形式，例如化合物与适合的散剂基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。 可将所述散剂组合物作为单位剂型提供，例如在胶囊、药筒、明胶或泡罩包装内，从其中将所述散剂借助吸入器或吹入器给药。对于含服或舌下给药，所述组合物可采用为以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂的形式。此类组合物可含有包含在调味基质例如乳糖和阿拉伯胶或黄蓍胶内的活性成分。在一些实施方案中，将本文公开的组合物配制成用于直肠给药。在一些实施方案中，以栓剂形式给药本文公开的组合物。在一些实施方案中，通过将本文公开的化合物与在室温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此会在直肠中熔化以释放药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备适用于直肠给药的组合物。在一些实施方案中，通过将本文公开的化合物与可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物或聚乙二醇的脂肪酸酯混合来制备适用于直肠给药的组合物。制备各种药物组合物的方法参见Remington' s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company, Ester, Pa. ,% 18 片反(1990)在一些实施方案中，使用U. S. Pharmacopeia(USP)Apparatus II 以 50rpm 并且使用月桂基硫酸钠水溶液作为溶出介质时，所述剂型在30分钟内释放至少60%的药物。 在一些实施方案中，使用U. S. Pharmacopeia(USP)Apparatus II以50rpm并且使用月桂基硫酸钠水溶液作为溶出介质时，所述剂型在30分钟内释放约60-100%的药物。在一些实施方案中，使用U. S. Pharmacopeia(USP)Apparatus II以50rpm并且使用月桂基硫酸钠水溶液作为溶出介质时，所述剂型在30分钟内释放约60-90%的药物。在一些实施方案中， 使用U. S. Pharmacopeia(USP)Apparatus II以50rpm并且使用月桂基硫酸钠水溶液作为溶出介质时，所述剂型在30分钟内释放约60-80%的药物。剂量所给药的药物组合物的量首先取决于被治疗的哺乳动物。在将药物组合物给药至人类个体的情况下，通常由处方医师确定每日剂量，其中所述剂量一般随所述个体的年龄、 性别、饮食、体重、整体健康状况和反应、所述个体的症状的严重度、被治疗的确切适应症或病症、被治疗的适应症或病症的严重度、给药时间、给药途径、组合物的处置、排泄速率、药物组合以及处方医师的自由选择而变化。在一些实施方案中，所述剂量足以引起肿瘤生长减缓和/或消退，和/或引起癌症的完全消退。通过参照肿瘤的直径测定患者中肿瘤的消退。肿瘤直径减小表明消退。治疗停止后肿瘤不复发也表明消退。在一些实施方案中，首先在诸如瘤细胞的细胞培养测定中或者在通常为大鼠、小鼠、兔、犬或猪的动物模型中估算治疗有效量。在一些实施方案中，使用所述动物模型以确定适当的浓度范围和给药途径。然后，此类信息可用于确定在人中有用的给药剂量和途径。通过在细胞培养物中或试验动物中的标准药学操作来测定治疗/预防功效和毒性，例如ED5tl(在50%的群体中治疗有效的剂量)和LD5tl(对50%的群体致死的剂量)。治疗作用和毒性作用之间的剂量比为治疗指数，且其表示为ED5tZLD5tl比。所述剂量可在该范围内随着所使用的剂型、患者的敏感度和给药途径而变化。可调节剂量和给药以提供足够水平的活性剂或维持期望的作用。需要考虑的因素包括疾病状态的严重度、个体的整体健康状况、年龄、体重以及个体的性别、饮食、给药时间和频率、药物组合、反应敏感性以及对治疗的耐受性/反应。在一些实施方案中，每3-4天、 每周或两周一次给药药物组合物，视具体制剂的半衰期和清除速率而定。所述药物组合物的剂量可随药剂、受体患者的年龄、体重和临床病症以及给予治疗的临床医生或开业医生的经验和判断而变化。一般地，剂量应足以引起肿瘤生长减缓和/ 或消退，和/或引起癌症的完全消退。剂量可为约0.01mg/kg/天-约3000mg/kg/天。在一些实施方案中，剂量可为约lmg/kg/天-约1000mg/kg/天。一方面，所述剂量可为约0. Img/ 天-约 70g/ 天；约 0. Img/ 天-约 25g/ 天；约 0. Img/ 天-约 IOg/ 天；0. Img/ 天-约 3g/ 天；或者0. Img/天-约Ig/天，所述剂量可单次给药、分次给药或连续给药(根据患者的体重、身体面积和年龄调节所述给药)。药剂的有效量为提供临床医生或其他有资质的观察者注意到的可客观地鉴定的改善的量。例如，参照肿瘤的直径测定患者中的肿瘤消退。肿瘤直径减小表明消退。治疗停止后肿瘤不复发也表明消退。本文使用的术语“剂量有效方式”指在个体或细胞中产生期望生物学效应的活性化合物的量。
在一些实施方案中本文公开了治疗增殖性病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含⑶-N-(3，4-二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_基)环丙烷磺酰胺；二者中任一化合物的药学可接受的盐；二者中任一化合物的多晶型物(参见，例如第12/399，848号美国专利申请)；或它们的组合以及药学可接受的载体。在一些实施方案中，所述组合物维持约0. 15 μ M-约50 μ M的血浆浓度并且治疗所述增殖性病症。在一些实施方案中，所述血浆浓度为约0. ΙμΜ-约100 μ M ；约0. 125 μ M-约75 μ M ；约0. 15 μ M-约 50 μ M ；约0. 175 μ M-约30 μ M ；以及约0. 2 μ M-约20 μ Mo在一些实施方案中，所述药物组合物维持适合的血浆浓度达至少一个月、至少一周、至少M小时、至少12小时、至少6小时、至少1小时。在一些实施方案中，所述药物组合物的适合的血浆浓度被无限期维持。在一些实施方案中，所述组合物的AUC(曲线下面积)范围为约0.5yM-hr_约 100 μ M_hr、约 0. 5μ M-hr-约 50 μ M_hr、约 1 μ M_hr_ 约 25 μ M_hr、约 1 μ M_hr_ 约 10 μ M-hr ； 约 1. 25 μ M-hr-约 6. 75 μ M_hr、约 1· 5 μ M-hr-约 6· 5 μ M_hr。在一些实施方案中，以约^g/m2-5000mg/m2/ 天、约 20mg/m2-2000mg/m2/ 天、约 20mg/m2-500mg/m2/天、约30-300mg/m2/天的剂量给药所述组合物。在一些实施方案中， ang/m2-5000mg/m2/天为用于人的给药剂量。在一些实施方案中，以约10_1，000, 000 μ g/公斤受者体重/天；约100-500，000 μ g/公斤受者体重/天；约1000-250，000 μ g/公斤受者体重/天；约10，000-150, 000 μ g/公斤受者体重/天的剂量给药所述药物组合物。在一些实施方案中，每日一次给药作为单个剂量的本文公开的化合物的量。在一些实施方案中，每日多于一次给药作为多个剂量的本文公开的化合物的量。在一些实施方案中，每日两次给药本文公开的化合物的量。在一些实施方案中，每日三次给药本文公开的化合物的量。在一些实施方案中，每日四次给药本文公开的化合物的量。在一些实施方案中，每日多于四次给药本文公开的化合物的量。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平完全足够，而在其他情况下使用更大的剂量也不会引起任何有害的副作用，例如通过将此类更大的剂量分成几个小剂量用于在一整天内给药。给药量会随所使用化合物的具体IC5tl值而变化。在所述化合物不是唯一治疗的组合应用中，有可能给药较少量的化合物并且仍然具有治疗或预防作用。组合治疗在一些实施方案中，将本文公开的化合物与另一种治疗剂组合给药。在一些实施方案中，将本文公开的化合物与手术和/或放射治疗组合施用。在一些实施方案中，所述另一种治疗剂选自细胞毒性剂、抗血管生成剂和/或抗肿瘤剂。在一些实施方案中，所述另一种治疗剂选自烷化剂、抗代谢剂、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴胼、米托蒽醌、钼配位络合物、生物应答调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、芳香酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、皮质类固醇、 促性腺激素释放激素激动剂、微管活性剂、亚硝脲、脂质或蛋白激酶靶向剂、IMiD、蛋白质或脂质磷酸酶靶向剂、抗血管生成剂、Akt抑制剂、IGF-I抑制剂、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、Smac模拟物、HDAC抑制剂、诱导细胞分化的药剂、缓激肽1受体拮抗剂、血管紧张素II 拮抗剂、环氧化酶抑制剂、乙酰肝素酶抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、HSP90抑制剂、多激酶抑制剂、双膦酸盐(bisphosphanate)、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途径抑制剂、凋亡途径拮抗剂、PPAR激动剂、RAR激动剂、Ras亚型抑制剂、 端粒末端转移酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、氨基肽酶抑制剂、SHIP活化剂-AQX-MN100、Humax-CD20 (ofatumumab)、CD20拮抗剂、IL2-白喉毒素融合蛋白或者它们的组合。在另外的方面，⑶-N_(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1- ，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺或其药学可接受的盐与化疗剂组合给药。具有抗细胞增殖病症(例如胰腺癌)活性的示例性化疗剂为本领域技术人员已知的那些，并且可以在参考书诸如Physician' s Desk Reference，第59 版，Thomson PDR(2005)中找到。化疗剂的实例包括但不限于紫杉烷、芳香酶抑制剂、蒽环类抗生素、微管靶向药物、拓扑异构酶毒素药物、靶向单克隆或多克隆抗体、分子靶或酶的抑制剂(例如激酶抑制剂)或胞啶类似物药物。化疗剂的实例包括但不限于他莫西芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、曲妥单抗、伊马替尼、紫杉醇、吉非替尼、厄洛替尼、环磷酰胺、洛伐他丁、含羞草素(minosine)、araC、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)、多西他赛、戈舍瑞林、贝伐单抗、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、埃博霉素、长春瑞滨、喜树碱、柔红霉素、更生霉素、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星、阿霉素、表柔比星或伊达比星。在一些实施方案中，所述化疗剂是细胞因子例如G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。 在一些实施方案中，(S) -N- (3,4- 二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)(2， 3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者氟-4-碘苯基氨基)-1，5_ 二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺或其药学可接受的盐与放射治疗组合施用。在另一方面，(Q-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_基)环丙烷磺酰胺或其药学可接受的盐与标准化疗组合一起组合施用，所述标准化疗组合例如但不限于 CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、阿霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(阿霉素和环磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)、ACT或ATC(阿霉素、环磷酰胺和紫杉醇)或CMFP (环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和泼尼松)。在一些实施方案中，组合治疗包括与紫杉醇一起给药本文所述化合物；与多西他赛一起给药本文所述化合物；与长春新碱一起给药本文所述化合物；与长春碱一起给药本文所述化合物；与诺考达唑一起给药本文所述化合物；与替尼泊苷一起给药本文所述化合物；与依托泊苷一起给药本文所述化合物；与阿霉素一起给药本文所述化合物；与埃博霉素一起给药本文所述化合物；与长春瑞滨一起给药本文所述化合物；与喜树碱一起给药本文所述化合物；与柔红霉素一起给药本文所述化合物；与更生霉素一起给药本文所述化合物；与米托蒽醌一起给药本文所述化合物；与安吖啶一起给药本文所述化合物；与表柔比星一起给药本文所述化合物；或与伊达比星一起给药本文所述化合物。在另一方面，组合治疗包括与吉西他滨一起给药本文所述化合物。本文所述组合治疗药剂可单独地和连续地，或者以包含两种药剂或包含所述药剂之一和其他治疗剂的混合物或组合的形式给药，所述其他治疗剂包括但不限于免疫抑制剂、增效剂和副作用缓解剂。药盒本文所述的化合物/组合物和/或方法提供用于治疗病症(例如本文所述那些) 的药盒。这些药盒包含在容器内的本文所述的一种化合物、多种化合物或组合物以及任选存在的教导根据本文所述的各种方法和/或途径使用所述药盒的说明。此类药盒还包括表明或确定所述组合物的活性和/或优点，和/或描述定药量、给药、副作用、药物相互作用的信息(例如科学参考文献、药品说明书材料、临床试验结果和/或这些内容的总结等)或者其他对医疗保健提供者有用的信息。此类信息以各种试验的结果为基础，例如使用涉及体内模型的实验动物的试验和/或基于人体临床试验的试验。向包括医生、护士、药剂师、药典官员(formulary official)等在内的卫生提供者提供、销售和/或推广本文所述的药盒。在一些实施方案中，还可向消费者直接销售药盒。
实施例为简单起见使用以下缩写
权利要求
1.(S) -N- (3,4- 二氟-2" (2-氟-4"碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_基) 环丙烷磺酰胺或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐在制备用于在个体中治疗多个胰腺细胞的增殖性病症的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述增殖性病症是胰腺癌。
3.权利要求1的用途，其中所述增殖性病症是胰腺的癌前病症。
4.权利要求1的用途，其中所述增殖性病症是胰腺增生。
5.权利要求1的用途，其中所述增殖性病症是胰腺化生。
6.权利要求1的用途，其中所述增殖性病症是胰腺发育异常。
7.权利要求1的用途，其中所述增殖性病症为导管细胞癌、多形性巨细胞癌、巨细胞癌 (破骨细胞样型)、癌症、腺鳞癌、粘液(胶质)癌、囊状癌、腺泡细胞癌、乳头状癌、小细胞 (燕麦细胞)癌、胰胚细胞瘤、混合细胞癌、未分化癌、胰腺增生、胰腺化生、胰腺发育异常、 粘液性囊腺瘤、导管内乳头状瘤、浆液性囊腺瘤、乳头状囊性瘤、伴有发育异常的粘液性囊性肿瘤、伴有发育异常的导管内乳头状粘液性肿瘤、假乳头状实体瘤或它们的组合。
8.权利要求1的用途，其中所述增殖性病症是转移性胰腺癌。
9.权利要求1的用途，其中所述给药是肠胃夕卜、注射、静脉内、口服、局部给药或它们的组合。
10.权利要求1的用途，其中所述给药是口服。
11.(S) -N- (3,4- 二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)O，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_基) 环丙烷磺酰胺或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐在制备用于在个体中治疗胰腺肿瘤的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述肿瘤是良性的。
13.权利要求11的用途，其中所述肿瘤是恶性的。
14.权利要求11的用途，其中肿秀_生长速率得以降低。
15.权利要求11的用途，其中肿秀_大小增加得到阻止。
16.权利要求11的用途，其中肿秀_大小得以减小。
17.权利要求11的用途，其中肿秀_体积增加得到阻止。
18.权利要求11的用途，其中肿秀_体积得以减小。
19.权利要求11的用途，其中肿秀_增殖得到阻止。
20.权利要求11的用途，其中肿秀針曾殖得以减少。
21.权利要求11的用途，其中细胞死亡得到诱导。
22.权利要求11的用途，其中凋亡得到诱导。
23.(S) -N- (3,4- 二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_基) 环丙烷磺酰胺或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐在制备用于在个体中抑制胰腺癌细胞增殖或将其杀灭的药物中的用途。
24.(S) -N- (3,4- 二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_基) 环丙烷磺酰胺或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐在制备用于在个体中减缓胰腺癌发生的进展、逆转胰腺癌发生或者抑制胰腺癌发生的药物中的用途。
25.(S) -N- (3,4- 二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_基) 环丙烷磺酰胺或其药学可接受的盐、或者N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺的多晶型物或其药学可接受的盐在制备用于在个体中降低浸润性胰腺癌的发病风险的药物中的用途。
26.权利要求25的用途，其中所述个体患有使所述个体易患浸润性胰腺癌的疾病或病症。
27.权利要求25的用途，其中所述个体患有糖尿病或胰腺炎。
28.权利要求25的用途，其中所述个体患有遗传性综合症。
29.权利要求25的用途，其中所述个体患有遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)或家族性腺瘤性息肉病(FAP)。
30.权利要求25的用途，其中所述个体具有基因突变。
31.权利要求25的用途，其中所述个体在MSH2、MSH6、MLHl或APC基因中具有基因突变。
32.治疗多个胰腺细胞的增殖性病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的( -N- (3,4- 二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；N-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺；二者中任一化合物的药学可接受的盐；二者中任一化合物的多晶型物；或它们的组合。
33.权利要求32的方法，其中所述增殖性病症是胰腺癌。
34.权利要求32的方法，其中所述增殖性病症是胰腺的癌前病症。
35.权利要求32的方法，其中所述增殖性病症是胰腺增生。
36.权利要求32的方法，其中所述增殖性病症是胰腺化生。
37.权利要求32的方法，其中所述增殖性病症是胰腺发育异常。
38.权利要求32的方法，其中所述增殖性病症为导管细胞癌、多形性巨细胞癌、巨细胞癌(破骨细胞样型)、癌症、腺鳞癌、粘液(胶质)癌、囊状癌、腺泡细胞癌、乳头状癌、小细胞(燕麦细胞)癌、胰胚细胞瘤、混合细胞癌、未分化癌、胰腺增生、胰腺化生、胰腺发育异常、粘液性囊腺瘤、导管内乳头状瘤、浆液性囊腺瘤、乳头状囊性瘤、伴有发育异常的粘液性囊性肿瘤、伴有发育异常的导管内乳头状粘液性肿瘤、假乳头状实体瘤或它们的组合。
39.权利要求32的方法，其中所述增殖性病症是转移性胰腺癌。
40.权利要求32的方法，其中所述给药是肠胃外、注射、静脉内、口服、局部给药或它们的组合。
41.权利要求32的方法，其中所述给药是口服。
42.治疗胰腺肿瘤的方法，所述方法包括向患有胰腺肿瘤的个体给药治疗有效量的 (S) -N- (3,4- 二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_基) 环丙烷磺酰胺；二者中任一化合物的药学可接受的盐；二者中任一化合物的多晶型物；或它们的组合。
43.权利要求42的方法，其中所述肿瘤是良性的。
44.权利要求42的方法，其中所述肿瘤是恶性的。
45.权利要求42的方法，其中肿瘤生长速率得以降低。
46.权利要求42的方法，其中肿瘤大小增加得到阻止。
47.权利要求42的方法，其中肿瘤大小得以减小。
48.权利要求42的方法，其中肿瘤体积增加得到阻止。
49.权利要求42的方法，其中肿瘤体积得以减小。
50.权利要求42的方法，其中肿瘤增殖得到阻止。
51.权利要求42的方法，其中肿瘤增殖得以减少。
52.权利要求42的方法，其中细胞死亡得到诱导。
53.权利要求42的方法，其中凋亡得到诱导。
54.降解胰腺癌细胞、抑制其生长、抑制其增殖或将其杀灭的方法，所述方法包括使所述细胞与一定量的(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-Q， 3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺；二者中任一化合物的药学可接受的盐；二者中任一化合物的多晶型物；或它们的组合接触。
55.用于在个体中减缓胰腺癌发生的进展、逆转胰腺癌发生或者抑制胰腺癌发生的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的(S)-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐。
56.降低浸润性胰腺癌的发病风险的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的( -N- (3,4- 二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺；二者中任一化合物的药学可接受的盐；二者中任一化合物的多晶型物；或它们的组合。
57.权利要求56的方法，其中所述个体患有使所述个体易患浸润性胰腺癌的疾病或病症。
58.权利要求56的方法，其中所述个体患有糖尿病或胰腺炎。
59.权利要求56的方法，其中所述个体患有遗传性综合症。
60.权利要求56的方法，其中所述个体患有遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)或家族性腺瘤性息肉病(FAP)。
61.权利要求56的方法，其中所述个体具有基因突变。
62.权利要求56的方法，其中所述个体在MSH2、MSH6、MLHl或APC基因中具有基因突变。
63.用于在有此需要的个体中治疗多个胰腺细胞的增殖性病症的药盒，所述药盒包含i)(S) -N- (3,4- 二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺；二者中任一化合物的药学可接受的盐；二者中任一化合物的多晶型物；或它们的组合；以及ii)(S) -N- (3,4- 二氟-2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)(2，3- 二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺；N- (4- (2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺；二者中任一化合物的药学可接受的盐；二者中任一化合物的多晶型物；或它们组合的给药说明。
全文摘要
本发明涉及肿瘤学领域并且涉及(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺或其多晶型物、或其药学可接受的盐、或包含它们的药物组合物在制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途。另外，本发明提供向有此需要的个体给药本文公开的化合物的方法，其方式为给药(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或其药学可接受的盐、或者N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺、或其多晶型物、或其药学可接受的盐、或包含它们的药物组合物。
文档编号A61P35/04GK102438609SQ201080021009
公开日2012年5月2日 申请日期2010年3月11日 优先权日2009年3月11日
发明者M·S·查普曼 申请人:阿迪生物科学公司