专利名称：2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺的组合物的制作方法
2,4,6-三氟-N-[6- (1 -甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺的组合物相关申请本申请要求2009年4月2日提交的美国序列号61/166，097的优先权，所述文献内容结合于本文。
背景技术：
偏头痛是常见且使脑高度致残的疾患，侵袭全球超过10%的成人(Stovner LI等，Cephalalgia 2007;27:193-210)。此疾病以1_3天严重头痛的发作为典型特征，伴有 恶心、呕吐、光-和声音恐怖(phonophobia)(无先兆偏头痛)，以及在三分之一的患者中的神经性先兆症状(先兆偏头痛)(Goadsby PJ等，N Engl J Med 2002 ；346 :257-270)。偏头痛的发病机理尚未完全了解。传统上，血管舒张被认为在偏头痛的头痛产生中起关键作用(Wolffs 头痛和其它头部疼痛(Headache and Other Head Pain). Ed Silberstein 等，Oxford University Press, 2001)。已在5_HT1B受体-介导的脑部血管收缩是抗偏头痛功效的先决条件的假定(Humphrey PPA等，Ann NY Acad Sci 1990 ；600 =587-598)的基础上开发曲坦类药物(Triptans)，具有确定的抗偏头痛功效的选择性5_HT1B/1D受体激动剂(FerrariMD等，Lancet 2001 :358 ； 1668-1675)。由此推论，曲坦类药物也带来引起冠状血管收缩的风险(MaassenVanDenBrink A等，Circulation 1998 ；98 :25-30)并被禁用于患心脑血管疾病的患者中。此外，许多使用曲坦类药物的患者报告可模拟心绞痛的胸部症状，引起焦虑和误诊(diagnostic confusion) (Welch KMA 等，Cephalalgia 2000 ；20 :687-95 ；Visser WH等，Cephalalgia 1996;16:554-559)。因此，没有血管收缩剂活性的新的抗-偏头痛治疗获得授权。近几十年来，已经变得明显的是，脑部血管舒张，如果其全部发生在偏头痛发作期间(Schoonman GG等，&'ain 2008 ;131 :192-200)，仅可为由于三叉神经血管系统(trigeminovascular system)的激活的继发性现象(Goadsby PJ 等，N Engl J Med 2002 ；346:257-270)。因此，血管收缩可并非为治疗偏头痛性头痛所必需。更确切地，三叉神经通路的神经抑制将提供吸引人的备选的非-血管性抗偏头痛机制。确实，LY334370，一种在临床相应浓度下没有血管收缩剂活性的、具神经系统(neurally)活性的选择性5_HT1F受体激动剂，被证明在早期临床概念验证研究(clinical proof-of-concept study)的急性治疗偏头痛中有效(Goldstein DJ 等，Lancet 2001 ；358 :1230-4)。不幸的是，LY334370 的临床开发不得不停止，因为化合物-特异安全性涉及长时期暴露于动物。2，4，6_三氟-N-[6_(l-甲基-哌啶-4-基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺(化合物I)是新的选择性和高效的5-HT1F受体激动剂，在人5-HT1F受体的Ki值为2. 21nM且对5-HT1F受体的亲合力比对其它S-HT1受体亚型的高450-倍(Nelson DL等，Cephalalgia 2009 29 ；122)。美国专利号7，423，050和美国公布号20080300407描述了化合物I和其它选择性批唳甲酰基(pyridinoyl)哌唳5_HT1F激动剂,其在神经介导的偏头痛的临床前模型中起作用，并不引起血管收缩(即为中等(neutrally)活性的抗-偏头痛剂(NAANAs))。以上参考出版物的实验证明三叉神经脊束核尾(trigeminal nucleus caudal is)中的c_Fos诱导的强力抑制和电刺激三叉神经节后的硬脑膜血浆蛋白外渗的抑制。在浓度最多至0. ImM时，化合物I不使兔大隐静脉收缩，一项对人冠状血管收缩剂易感性(liability)的替代分析(Nelson DL 等，Cephalalgia 2009 :29 ；122)。发明简沭本发明涉及用于治疗偏头痛的2，4，6_三氟-N-[6_(l-甲基-哌啶_4_基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(化合物I)或其药学上可接受的盐的药用组合物。本发明涉及包含一定量的化合物I或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物，其中在用于口服或直肠给药时，所述组合物包含每剂50-400mg的化合物I或其药学上可接受的盐，而用于口颊、舌下、鼻/鼻内、透皮、皮下、注射、静脉内 或肌肉内给药时，所述组合物包含每剂最多至200mg的化合物I或其药学上可接受的盐，再有，其中每天一次、两次或三次给予所述组合物。本发明涉及药用组合物，其中所述组合物用于口服或直肠给药，且化合物I或其药学上可接受的盐的量每剂从50mg至400mg。本发明涉及药用组合物，其中化合物I的量为每剂50mg。本发明涉及药用组合物，其中化合物I的量为每剂lOOmg。本发明涉及药用组合物，其中化合物I的量为每剂200mg。本发明涉及药用组合物，其中化合物I的量为每剂400mg。本发明涉及药用组合物，其中所述组合物用于口颊、舌下、鼻/鼻内、透皮、皮下、注射、静脉内或肌肉内给药，且给予的化合物I或其药学上可接受的盐的量最多至每剂200mgo本发明涉及药用组合物，其中所给予的化合物I或其药学上可接受的盐的量为每剂20mg至200mg。本发明涉及药用组合物,其中所给予的化合物I或其药学上可接受的盐的量每剂从20至60mg。本发明涉及药用组合物，其中所给予的化合物I或其药学上可接受的盐的量每剂从20至30mg。本发明涉及药用组合物，其中的给药是经静脉内，且所给予的化合物I或其药学上可接受的盐的量为每剂最多至200mg。本发明涉及药用组合物，其中化合物I或其药学上可接受的盐的给予是经约20分钟经静脉内给药。本发明涉及药用组合物，其中的组合物包含化合物I的半-琥珀酸盐。本发明涉及药用组合物，其中化合物I或其药学上可接受的盐的剂量为每天给予一次。本发明涉及药用组合物，其中化合物I或其药学上可接受的盐的剂量为每天给予两次。本发明涉及药用组合物，其中化合物I或其药学上可接受的盐的剂量为每天给予三次。本发明涉及用于在需要其的哺乳动物中治疗或预防偏头痛的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效量的药用组合物，其中所述组合物包含一定量的化合物I或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，再有，其中用于口服或直肠给药时，所述组合物包含每剂50-400mg的化合物I或其药学上可接受的盐，而用于口颊、舌下、鼻/鼻内、透皮、皮下、注射、静脉内或肌肉内给药时，所述组合物包含每剂最多至200mg的化合物I或其药学上可接受的盐，且其中每天一次、两次或三次给予所述组合物。本发明涉及包括经20分钟，每天一次经静脉内给予20mg的量的2，4，6_三氟-N-[6_(l-甲基-哌啶-4-基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐的方法。本发明涉及方法，其中所述2，4，6-三氟-N-[6-(I-甲基-哌啶-4-基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐的量用于预防偏头痛。本发明涉及方法，其中的哺乳动物是人。附图简沭本发明的前述和其它物品、特性和优点将从以下本发明的优选实施方案的更具体的描述中明白，如附图所说明的。图不必要按比例，重点放在阐述本发明的原理。图I是显示分配至用于涉及给予化合物I的研究的各治疗组患者的顺序图。图2是显示化合物I的剂量递增序列的图。图3是显示给予化合物I后2小时时有头痛反应患者的比例的条形图。图4A和4B是显示在iv给予化合物I后2小时偏头痛缓解的两个条形图。除了在2小时时头痛缓解外，与安慰剂相比，在绝大多数患者中经20分钟iv 30mg完全解除头痛(“无疼痛”)。图5是显示经iv. 20mg和30mg iv给予化合物I产生快速头痛发作缓解的反应时程图。图6A和6B是显示经iv给予化合物I的持续的疼痛反应和救护药物(rescuemedicatin)结果的两个条形图。30mg iv在24小时内减少头痛复发和减少救护药物的使用。图7是显示按照iv给药(20min输注)给予化合物I后报告中度或重度伤残患者的百分比的图。图8是显示静脉内给予化合物12小时后的患者感觉如何的总体印象的条形图。30mg剂量显示感觉好多了或非常好的患者数量增加。图9是显示iv给予10、20和30mg化合物I后的次要终点(secondary endpoints)的系列图。30mg剂量减少光恐怖、声音恐怖和恶心的关联症状。
图10是显示50_400mg 口服溶液剂量的化合物I和30mg iv输注的血浆-浓度时间曲线图。图IIA和IIB显示化合物I的剂量线性的两个图。图IlA显示溶液剂的剂量线性，AUC⑴(男性)。图IlB显示片剂的剂量线性，AUC -(男性和女性)。图12是显示作为口服溶液剂和作为片剂给予的200mg剂量化合物I的血浆-浓度时间曲线图。图13是显示男性和女性口服给予50mg和400mg化合物I片剂后的平均血浆浓度曲线分布图。图14是PK-H)模型的示意图。PK部分是中央室(Vc)和外周室(Vp)(有垂直线的矩形)；滞后作用(延迟)是Eff. Comp.(有平行线的矩形)；和 部分是由比例优势模型(proportional odds model)表述的效应(头痛计分)(椭圆形)。图15是显示给予化合物I后具有对时间的某一头痛计分的累积概率的系列图。圆、点代表观察到的头痛反应；线代表由PK-PD模型的预测；阴影面积指示预测不确定性，从参数评估的不确定性获得。剂量经静脉内给药。图16是显示给予不同口服剂量化合物I后的浓度时间分布的实例的系列图。圆点代表血浆浓度；线条代表由PK模型预测的个别值；断线代表由PK模型预测的群体值(预测群体中的典型个体)。剂量经口服给药。图17是显示化合物I给药后30分钟时的百分疼痛缓解率对时间的图，以选择有效的口服剂量。线条代表由PK-ro模型预测的百分疼痛缓解率的中值；阴影面积指示预测不确定性，从参数评估的不确定性获得。与舒马曲坦相比，安慰剂修正的疼痛缓解的目标水平应该至少为12%。发明详沭
本发明涉及包含2，4，6_三氟-N-[6_(l-甲基-哌啶_4_基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(化合物I)Tl或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释
剂或载体的药用组合物。本发明也涉及用于在需要其的哺乳动物中治疗或预防偏头痛的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的哺乳动物有效量的本文描述的药用组合物。本发明也涉及应用一定量的化合物I或其药学上可接受的盐制备用于在哺乳动物中治疗偏头痛的药物。具体地说，本发明涉及包含一定量的化合物I或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物，其中在用于口服或直肠给药时，所述组合物包含每剂50至400mg的化合物I或其药学上可接受的盐，而在用于口颊、舌下、鼻/鼻内、透皮、皮下、注射、静脉内或肌肉内给药时，所述组合物包含最多至每剂200mg的化合物I或其药学上可接受的盐，而且其中每天一次、两次或三次给予所述组合物。本发明涉及用于口服或直肠给药的药用组合物，其包含每天给药一次、两次或三次的、范围最多至每剂IOOOmg的量的化合物I或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。在一个方面，本发明涉及用于口服或直肠给药的、包含一定量的化合物I或药学上可接受的盐的药用组合物，其中的量为每剂50mg至500mg。在一个方面,本发明涉及用于口服或直肠给药的、包含一定量的化合物I或药学上可接受的盐的药用组合物，其中的量为每剂50mg至400mg。在一个方面，本发明涉及用于口服或直肠给药的、包含一定量的化合物I或药学上可接受的盐的药用组合物，其中的量为每剂50mg。在一个方面，本发明涉及用于口服或直肠给药的、包含一定量的化合物I或药学上可接受的盐的药用组合物，其中的量为每剂lOOmg。在一个方面，本发明涉及用于口服或直肠给药的、包含一定量的化合物I或药学上可接受的盐的药用组合物，其中的量为每剂200mg。在一个方面，本发明涉及用于口服或直肠给药的、包含一定量的化合物I或药学上可接受的盐的药用组合物，其中的量为每剂400mg。在一个方面，本发明涉及包含一定量的化合物I或药学上可接受的盐的药用组合物，其中的给药为口服给药。在一个方面，本发明涉及包含一定量的化合物I或药学上可接受的盐的药用组合物，其中的给药是片剂的口服给药。在一个方面，该片剂包含50至400mg的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个方面，本发明涉及包含一定量的化合物I或药学上可接受的盐的药用组合物，其中的给药是溶液剂的口服给药。在一个方面，该溶液剂包含25至400mg的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个方面，本发明涉及包含一定量的化合物I或药学上可接受的盐的药用组合物，其中的给药是直肠给药。本发明涉及用于口颊、舌下、鼻/鼻内、透皮、皮下、注射、静脉内或肌肉内给药的药用组合物，其包含每天一次、两次或三次给予的、范围最多至每剂200mg的量的化合物I或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。在一个方面，本发明涉及用于口颊、舌下、鼻/鼻内、透皮、皮下、注射、静脉内或肌肉内给药的药用组合物，其包含一定量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中的量为每剂从20至200mg。在一个方面，本发明涉及用于口颊、舌下、鼻/鼻内、透皮、皮下、注射、静脉内或肌肉内给药的药用组合物，其包含一定量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中的量为每 剂 20 至 IOOmg0在一个方面，本发明涉及用于口颊、舌下、鼻/鼻内、透皮、皮下、注射、静脉内或肌肉内给药的药用组合物，其包含一定量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中的量为每剂20mg以上。在一个方面，本发明涉及用于口颊、舌下、鼻/鼻内、透皮、皮下、注射、静脉内或肌肉内给药的药用组合物，其包含一定量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中的量为每剂 20 至 60mg。在一个方面，本发明涉及用于口颊、舌下、鼻/鼻内、透皮、皮下、注射、静脉内或肌肉内给药的药用组合物，其包含一定量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中的量为每剂 20 至 45mg。在一个方面，本发明涉及用于口颊、舌下、鼻/鼻内、透皮、皮下、注射、静脉内或肌肉内给药的药用组合物，其包含一定量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中的量每剂20至30mg每剂。在一个方面，本发明涉及包含一定量的化合物I或其药学上可接受的盐的药用组合物，其中的量为每剂约 10、15、20、25、30、45、50、60、75、90 或 IOOmgo在一个方面，本发明涉及药用组合物，其中化合物I或其药学上可接受的盐的给药为静脉内给药。在一个方面，本发明涉及药用组合物，其中化合物I或其药学上可接受的盐的给药是经一定时间的静脉内给药。在一个方面，本发明涉及药用组合物，其中化合物I或其药学上可接受的盐的给药为经过约20分钟的静脉内给药。在一个方面，本发明涉及药用组合物，其中化合物I或其药学上可接受的盐的给药为经过20分钟的静脉内给药。在一个方面，本发明涉及药用组合物，其中化合物I或其药学上可接受的盐的给药为口颊给药。在一个方面，本发明涉及药用组合物，其中的给药是舌下给药。在一个方面，本发明涉及药用组合物，其中化合物I或其药学上可接受的盐的给药为鼻或鼻内给药。在一个方面，本发明涉及药用组合物，其中化合物I或其药学上可接受的盐的给药为透皮给药。在一个方面，本发明涉及药用组合物，其中化合物I或其药学上可接受的盐的给药为皮下给药。在一个方面，本发明涉及药用组合物，其中化合物I或其药学上可接受的盐的给药为注射。在一个方面，本发明涉及药用组合物，其中的给药为肌肉内给药。本发明涉及药用组合物，其中的组合物包含化合物I的药学上可接受的盐。在一个方面，本发明涉及药用组合物，其中的组合物包含化合物I的半-琥珀酸盐。在一个方面，本发明涉及药用组合物，其中的组合物包含化合物I的一盐酸盐。在一个方面，本发明涉及药用组合物，其中化合物I的剂量每天给予一次。在一个·方面，本发明涉及药用组合物，其中化合物I的剂量每天给予两次。在一个方面，本发明涉及药用组合物，其中化合物I的剂量每天给予三次。本发明涉及用于在需要其的哺乳动物中治疗或预防偏头痛的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的哺乳动物有效量的本文描述的组合物。在一个方面，本发明涉及一种方法，其中的哺乳动物是人。本发明涉及本文描述的组合物于制备用于在哺乳动物中治疗或预防偏头痛的药物中的应用。本发明的一个实施方案是使用本发明组合物的方法，该方法用于提高5_HT1F受体的活化作用，同时避免血管收缩活性，用于治疗与哺乳动物中5-羟色胺的神经传递减少相关联的多种障碍。这些障碍包括偏头痛、全身疼痛(general pain)、三叉神经痛、牙痛或颞下颌关节功能紊乱疼痛、焦虑、广泛焦虑症、恐慌症、抑郁症、睡眠障碍、疲劳综合征、经期前综合征或晚黄体期焦虑综合征、创伤后综合征、记忆丧失、痴呆，包括老年性痴呆、社交恐怖症、孤独症、注意力缺乏多动症、分裂性行为障碍、冲动控制障碍、边缘型人格障碍、强迫症、早泄、勃起功能障碍、贪食症、神经性厌食症、酗酒、烟草滥用、缄默症和拔毛发癖。在一个实施方案中，所述障碍是慢性的。本发明组合物也用作偏头痛的预防性治疗。在那些可被5-羟色胺激动剂治疗的障碍的实例中，已知所述障碍为所确定的和接受的分类法，可在多种来源发现它们的分类。例如，目前，《精神障碍诊断和统计手册》(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (DSM-IV )第四版(1994, American Psychiatric Association, Washington, D. C.),提供鉴别本文描述的许多障碍的诊断工具。《疾病的国际分类》(the International Classification ofdiseases) (ICD-10)第十版，也提供本文描述的许多障碍的分类。熟练的技术人员将认识至IJ，有本文所述障碍的备选的命名法、疾病分类学和分类系统，包括在DSM-IV和ICD-10中描述的那些，和与医学科学的进展一起发展的术语学和分类系统。本发明组合物的激活5_HT1F受体的应用，用于抑制神经肽外渗，通常或由于特别刺激三叉神经节，和/或用于治疗以上描述的任何障碍，均为本发明的实施方案。同样，本发明组合物的在制备激活5_HT1F受体的药物，用于抑制神经肽外渗，通常或由于特别刺激三叉神经节，和/或用于治疗以上描述的任何障碍的应用，也均为本发明的实施方案。如在本文使用的，词组“药学上可接受的”指的是那些在合理的医学判断范畴内，适宜用于与人类和动物组织接触而没有过多毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症的、与合理的利益/风险比相称的活性化合物、原料、组合物、载体和/或剂型。如在本文使用的，术语“化合物I”或“Cmpd I”意指2，4，6_三氟-N-[6_(l-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
权利要求
1.一种包含一定量的2，4，6_三氟-N-[6-(l-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物，其中在用于口服或直肠给药时，所述组合物包含每剂50-400mg的2，4，6_三氟-N-[6-(I-甲基-哌啶-4-基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，而用于口颊、舌下、鼻/鼻内、透皮、皮下、注射、静脉内或肌肉内给药时，所述组合物包含最多至每剂200mg的2，4，6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，而且，其中所述组合物每天给予一次、两次或三次。
2.依据权利要求I的药用组合物，其中所述组合物用于口服或直肠给药，且2，4，6-三氟-N-[6-(I-甲基-哌啶-4-基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为每剂从50mg至400mg。
3.依据权利要求I或2的药用组合物，其中2，4，6-三氟-N-[6-(I-甲基-哌啶_4_基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺的量是每剂50mg。
4.依据权利要求I或2的药用组合物，其中2，4，6-三氟-N-[6-(I-甲基-哌啶-4-基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺的量是每剂lOOmg。
5.依据权利要求I或2的药用组合物，其中2，4，6-三氟-N-[6-(I-甲基-哌啶-4-基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺的量是每剂200mg。
6.依据权利要求I或2的药用组合物，其中2，4，6-三氟-N-[6-(I-甲基-哌啶_4_基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺的量是每剂400mg。
7.依据权利要求I的药用组合物，其中所述组合物用于口颊、舌下、鼻/鼻内、透皮、皮下、注射、静脉内或肌肉内给药，且2，4，6-三氟-N-[6-(l-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为每剂最多至200mg。
8.依据权利要求I或7的药用组合物，其中2，4，6-三氟-N-[6-(I-甲基-哌啶_4_基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量是每剂20mg至200mg。
9.依据权利要求8的药用组合物，其中2，4，6-三氟-N-[6-(I-甲基-哌啶_4_基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为每剂从20至60mg。
10.依据权利要求9的药用组合物，其中2，4，6-三氟-N-[6-(I-甲基-哌啶-4-基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的量为每剂从20至30mg。
11.依据权利要求I或7的药用组合物，其中在静脉内给药。
12.依据权利要求11的药用组合物，其中给药进行约20分钟。
13.依据权利要求1-12中任一项的药用组合物，其中的组合物包含2，4，6_三氟-N-[6-(I-甲基-哌啶-4-基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺的半-琥珀酸盐。
14.依据权利要求1-13中任一项的药用组合物，其中2，4，6-三氟-N-[6-(I-甲基-哌啶-4-基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的剂量每天给予一次。
15.依据权利要求1-13中任一项的药用组合物，其中2，4，6-三氟-N-[6-(I-甲基-哌啶-4-基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的剂量每天给予两次。
16.依据权利要求1-13中任一项的药用组合物，其中2，4，6-三氟-N-[6-(I-甲基-哌啶-4-基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的剂量每天给予三次。
17.一种在有需要的哺乳动物中治疗或预防偏头痛的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的药用组合物，其中所述组合物包含一定量的2，4，6_三氟-N-[6-(l-甲基-哌啶-4-基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，而且，其中用于口服或直肠给药时，所述组合物包含每剂50-400mg的2，4，6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，而用于口颊、舌下、鼻/鼻内、透皮、皮下、注射、静脉内或肌肉内给药时，所述组合物包含最多至每剂200mg的2，4，6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，且其中所述组合物每天给予一次、两次或三次。
18.权利要求17的方法，其中的哺乳动物是人。
19.权利要求17的方法，该方法包括每天一次经20分钟，静脉给予20mg量的2，4，6-三氟-N-[6-(I-甲基-哌啶-4-基羰基)_吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐。
20.权利要求19的方法，其中给予所述量以预防偏头痛。
全文摘要
本发明涉及公开2，4，6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺和药学上可接受的载体的药用组合物。
文档编号A61K31/444GK102753171SQ201080025141
公开日2012年10月24日 申请日期2010年4月2日 优先权日2009年4月2日
发明者A·皮尔格林, J·F·怀特, N·M·J·鲁普尼亚克 申请人:科鲁西德制药公司