专利名称：他扎罗汀衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及他扎罗汀的衍生物。
背景技术：
他扎罗汀具有化学名6-[2-(4，4_二甲基硫代色满-6-基)_乙炔基烟酸乙酯。他扎罗汀为类视黄醇前药，其在大多数生物系统中通过快速脱酯化而转化为其活性形式他扎罗汀酸。他扎罗汀酸结合至视黄酸受体(RAR)家族的所有三个成员，RARa，RAR0和RARy， 但对RARe和RARy具有相对选择性，且可修饰基因表达。Allergan, Inc.销售的TAZ0RAC (他扎罗汀)乳膏和TAZ0RAC (他扎罗汀)凝胶用于治疗痤疮和牛皮癣。使用类视黄醇或抗生素与过氧化苯甲酰组合治疗皮肤疾病对于皮肤病学家是非常感兴趣的。然而，这对制剂化学家提出了挑战，因为类视黄醇和抗生素经常容易在过氧化苯甲酰的存在下降解。因此，所述活性成分通常直到即将给药于患者时才混合在一起，或在一天的不同时间给药。另一方面，所述类视黄醇或抗生素可被保护(例如通过包囊)以防止与过氧化苯甲酰反应，或该活性成分可装在双室分配器的分开的室中。因此，需要改善的皮肤病学组合物，其包含活性成分的组合，该组合提供必要的便利、功效和保存期限。具体地，需要鉴定稳定的类视黄醇，其可与过氧化苯甲酰在药物组合物中组合。
发明内容
本发明涉及穿透皮肤且显示类视黄醇-样活性的新的他扎罗汀衍生物。根据一个实施方案，本发明提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求I的化合物，其中η为I。
3.根据权利要求I或2的化合物，其中R1为任选取代的C1,烷基。
4.根据权利要求I或2的化合物，其中R1为任选取代的芳基，杂芳基或杂环基。
5.根据权利要求I或2的化合物，其中R1为任选取代的C2_18链烯基。
6.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中当R1为任选取代的Cu烷基，C2_18链烯基，C2_18炔基，芳基，杂环基，c3_7环烷基或杂芳基，该基团任选独立地被以下基团取代一次或多次1 素；轻基；NR4R5 ;轻基取代的CV6烧基；Ci_6烧氧基； '代的Cu烧氧基； '代的Cp6 烷基 Α_6 烷基；-C (O) OR6,或-OC (O) R6 ；R4和R5独立地选自氢或Cu烷基；且R6独立地选自氢或CV6烷基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R1为C1,烷基或被羟基、NR4R5、(^_6烷氧基或-C(O) OR6取代一次或多次的Cu烷基。
8.根据权利要求4的化合物，其中R1为任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，任选取代的四氢吡喃基，或任选取代的哌啶基。
9.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R2为氢或Cu烷基。
10.根据权利要求8的化合物，其中R1为苯基。
11.根据权利要求1，3，4，5或10的化合物，其中R2为Cm烧基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R2为乙基。
13.根据权利要求I的化合物，其中η为O。
14.根据权利要求13的化合物，其中R1为H且R2为H。
15.根据权利要求I的化合物，其为6-[4,4- 二甲基-2_(卩比唳-3-擬基氧基)硫代色满-6-基乙块基]烟酸乙酯；⑶-6-[4,4- 二甲基-2_(卩比唳-3-擬基氧基)硫代色满-6-基乙炔基]烟酸乙酯(R)-6-[4,4-二甲基_2_(卩比唳-3-擬基氧基)硫代色满-6-基乙块基]烟酸乙酯； 6_ [2-棕榈酰氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢-2-硫代色烯-6-基)乙炔基]吡啶_3_甲酸乙酯；6-[2-(2-轻基-乙酸氧基)-4,4- 二甲基-硫代色满-6-基乙块基]-烟酸乙酯；6- [ (2- (2-甲氧基乙酰氧基)-4，4- 二甲基-3，4- 二氢-2-硫代色烯_6_基)乙炔基] 吡啶-3-甲酸乙酯；6-[(2-乙酰氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢-2-硫代色烯-6-基)乙炔基]吡啶_3_甲酸乙酯；6_ [(2-正丁酰氧基-4 酸乙酯；4-二二甲基-34-二-S1 ~2~硫代色稀-6-基)乙炔基]吡啶-3-6-[(2-月桂酰氧基-4 酸乙酯；4-二二甲基-34-二-S1 _2_硫代色稀-6-基)乙炔基]吡啶-3-6_ [(2-异丁酰氧基-4 酸乙酯；4-二二甲基-34-二-S1 ~2~硫代色稀-6-基)乙炔基]吡啶-3-6-[(2-亚油酰氧基-4 酸乙酯；4-二二甲基-34-二-S1 ~2~硫代色稀-6-基)乙炔基]吡啶-3-6_ [(2-亚麻酰氧基-4 酸乙酯；4-二二甲基-34-二-S1 ~2~硫代色稀-6-基)乙炔基]吡啶-3-6-[(2-(N-甲基-4-哌啶基羧基-4，4- 二甲基-3，4- 二氢-2-硫代色烯_6_基)乙炔基]吡啶-3-甲酸乙酯；6_[(2_丙酰氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢-2-硫代色烯-6-基)乙炔基]吡啶_3_甲酸乙酯；6_[(2_水杨酰氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢-2-硫代色烯-6-基)乙炔基]吡啶_3_甲酸乙酯；6_[ (2- (4-卩比喃基擬基氧基-4,4_ 二甲基-3,4_ 二氧~2~硫代色稀-6-基)乙块基] 吡啶-3-甲酸乙酯；6_[ (2-甲氧基擬基戍酸氧基-4,4- 二甲基-3,4- 二氢-2-硫代色烯-6-基)乙块基] 吡啶-3-甲酸乙酯；6- [ (2- (3-甲氧基羰基辛酰氧基-4，4- 二甲基-3，4- 二氢-2-硫代色烯_6_基)乙炔基]吡啶-3-甲酸乙酯；或6- [2- ((S) -2-氨基-3-甲基-丁酰氧基)-4，4- 二甲基-硫代色满-6-基-乙炔基]-烟酸乙酯；或其药学上可接受的盐。
16.药物组合物，其包含根据权利要求I至15中任一项的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
17.根据权利要求16的药物组合物，其包含第二药物活性剂。
18.根据权利要求17的药物组合物，其中该第二药物活性剂为过氧化苯甲酰。
19.根据权利要求I至15中任一项的化合物治疗皮肤病的用途。
20.治疗需要的人皮肤病的方法，所述方法包括向所述人给药有效量的根据权利要求I至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
21.通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐
22.根据权利要求21的化合物，其中R3为氢或Cu烷基。
23.根据权利要求22的化合物，其中R3为氢。
24.根据权利要求22的化合物，其中R3为Cu烷基。
25.根据权利要求24的化合物，其中C^6烷基为乙基。
26.根据权利要求21的化合物，其为6-((4,4-二甲基-2-氧代硫代色满-6-基)乙块基)烟酸；或 6-((4,4-二甲基-2-氧代硫代色满-6-基)乙块基)烟酸乙酯；或其药学上可接受的盐。
27.药物组合物，其包含根据权利要求21至26中任一项的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
28.根据权利要求27的药物组合物，其包含第二药物活性剂。
29.根据权利要求28的药物组合物，其中该第二药物活性剂选自过氧化苯甲酰、抗生素、皮质类固醇和维生素D类似物。
30.根据权利要求21至26中任一项的化合物治疗皮肤病的用途。
31.治疗需要的人皮肤病的方法，所述方法包括向所述人给药有效量的根据权利要求 21至26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明描述的主题涉及新的他扎罗汀衍生物，其也显示类视黄醇活性，涉及包含该衍生物的药物组合物，用该药物组合物治疗皮肤疾病的方法，和制备该衍生物的方法。
文档编号A61K31/38GK102595892SQ201080041425
公开日2012年7月18日 申请日期2010年7月16日 优先权日2009年7月16日
发明者A.科尔伯恩, H.王, H.霍夫兰德, M.J.毕晓普, W.H.彻恩, X.F.蔡, X.葛 申请人:施泰福实验室股份有限公司