专利名称：一种治疗痤疮的复方维甲酸凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中药制剂领域，具体地说是涉及用中药材为原料制备的一种治疗痤疮的复方维甲酸凝胶制剂及其制备方法。
背景技术：
据有关资料报道，12～25岁的人群中有近80％人患痤疮，这一潜在的巨大市场，吸引了许多制药公司开发治疗痤疮药物。有人预测，治疗痤疮药物领域有可能产生重磅炸弹式药物，因此，痤疮药物的市场竞争将越来越激烈。目前国外已经开始研制这种治疗痤疮的复方新药，而国内还没有此类药品上市。
采用维甲酸与克林霉素磷酸酯的复方配伍技术，并制成凝胶剂型。这些与其他的治疗痤疮药物有显著的区别，具有明显的优越性。
克林霉素磷酸酯药理作用特点，在体内分布广泛。可进入一些主要脏器和体液及骨组织中，很少通过人体的血脑屏障进入中枢。克林霉素磷酸酯用于治疗痤疮显效明显，不良反应发生率低。刘怡文等实验显示复方克林霉素磷酸酯搽剂治疗痤疮，四周后总显效率83％，不良反应发生率1.9％。克林霉素磷酸酯抗菌作用强，毒性小，对痤疮丙酸杆菌有较强的抑制作用，所以可用于抗菌消炎治疗痤疮。克林霉素磷酸酯通过对细菌蛋白质早期合成的抑制作用，抑制了痤疮棒状杆菌，消除了炎症，从而达到治疗痤疮的目的。
维甲酸作用特点，用于治疗寻常性痤疮安全、有效，且耐受性好。Shalita等对446例，中度寻常性痤疮进行研究，结果显示非炎性皮损和皮损总数均显著减少。
复方使用克林霉素磷酸酯、维甲酸，两组分对痤疮的治疗有相加作用，能缩短疗程。
因此，研究开发该复方凝胶作为治疗痤疮的新药，必将产生巨大的社会经济效益。
目前用于治疗痤疮的药物很多，抗生素类药就是常用之一。该类药的主要机理为杀灭痤疮丙酸杆菌所产生的炎性介质，常用于局部治疗的抗生素有红霉素、克林霉素磷酸酯、甲硝唑、氯霉素、氯洁霉素。如美国普强药厂生产的“特丽仙”暗疮水系1％的磷酸氯洁霉素，桂林集琦“肤炎宁”搽剂系2％氯霉素搽剂，昆明滇虹药业的“痤疮王”为“克林霉素磷酸酯+甲硝唑”复方搽剂。山东德美克的“必麦森”凝胶系“3％红霉素+5％过氧化苯甲酰”。英国斯蒂菲尔公司的复方异维A酸凝胶系“2％红霉素+0.015％异维A酸”，常用口服治疗痤疮的抗生素四环素、红霉素、罗红霉素、米诺环素、多西环素、克林霉素磷酸酯、甲氧嘧啶——磺胺甲恶唑。四环素与红霉素通常用量500～1000mg/次，每日2次。
而本品是由克林霉素磷酸酯和维甲酸的复方研制而成，制备工艺和处方都具有自己的特色。本品治疗痤疮的作用主要从克林霉素磷酸酯和维甲酸的药效学方面，以及它们的配伍效应考虑。目前有关的文献资料表明外用维甲酸类药物低浓度时即具有治疗作用，渗透不足并不影响疗效，外用维甲酸类药物的药代动力学明显优于系统维甲酸，它们能定向作用于靶位，系统毒性大为降低。但外用制剂在推荐剂量下也会产生不同程度的瘙痒、皮肤干燥、灼热感、红斑、水肿、脱屑、刺痛等不良反应。
1.对内皮细胞的增殖和凋亡的影响及其机制全反式维甲酸的体内代谢全反式维甲酸的前体物质是视黄醛，即维生素A在血浆中和视黄醇蛋白结合的形式运输到靶细胞，与视黄醛蛋白受体结合被细胞摄入，进入胞浆的视黄醇与细胞视黄醇结合蛋白(CRBP)结合，通过NADP介导的脱氢酶和细胞视黄醛脱氢酶的作用生成维甲酸。CRBP I和视黄醇有很高的亲和力并在成熟组织中广泛表达，他们的结合防止了被微粒体中的P450氧化。ATRA与细胞维甲酸结合蛋白(CRΔBP)易被胞浆中的P450氧化失活。维甲酸的其它异构体9-顺式维甲酸，13-顺式维甲酸可以在异构酶的作用下转变成全反式维甲酸。只有游离的全反式维甲酸才能够通过核膜与其核受体结合，发挥其生物学活性。
维甲酸(retinoic acid，RA)是维生素A的重要活性形式，在体内RA通过与RA受体结合而发挥其生物学效应。维甲酸受体的结构及作用模式介导维甲酸生物学效应的受体是非甾体类激素核受体超家族的成员维甲酸受体和维甲酸X受体，维甲酸受体RARs包括RARα、RARβ、RARγ三类亚型分别由17q21，13q24，12q13染色体编码，RARs有A、B、C、D、E、F六个结构功能区域，C区为DNA结合区，此区域有两个锌指结构，使受体蛋白能够识别特殊的DNA序列，激活靶基因；E区为配体结合区，配体结合区除与配体结合外，还使核受体二聚化，诱导交叉激活或抑制转录。维甲酸X受体(RXRs)包括RXRα、RXRβ、RXRγ三类亚型，缺少一个F区，其余与维甲酸受体结构相似。RARs、RXRs都有转录激活区(AFs)，其中存在于氨基端A区，B区的是AF-1区，存在于羟基E区的是AF-2区。AF-1区是一个非配体依赖性自主激活区，氨基酸序列易变。AF-2区传导受体与配体结合的信号激活靶基因转录，是配体依赖性转录激活区，氨基酸序列较恒定，缺失后ATRA仍和RAR1结合。作为配体依耐性的核转录因子，RA与RA受体结合后，除了直接与RA反应元件(RARE)结合来调控靶基因的转录活性外，还参与对细胞内其他转录因子的调节。
维甲酸是脂溶性小分子化学物质，并具有激素活性，一般其作用途径和甾体类固醇激素相似是通过核受体来发挥作用的，维甲酸作为配体与维甲酸受体和维甲酸X受体结合，配体激活的受体作为转录因子识别上的维甲酸受体反应组件(RARE或RXRE)与之结合，RARE或RXRE常作为目的基因的启动子或增强子，通过反式作用调控靶基因转录的抑制或增强，产生相应的活性物质并启动一系列信号转导促使细胞的增殖分化凋亡。
2.诱导癌细胞株凋亡MK是在细胞表面和外基质中存在的对葡萄糖氨聚糖肝素和硫酸肝素具有高度亲和力的多肽，最初发现于小鼠胚胎肿瘤细胞中经视黄酸诱导分化的早期。近年[5]研究发现，MK不仅是胎儿和新生儿再发育过程中的重要调节因子，而且对肿瘤的生长转移及血管生成有密切的联系。MK高度表达于各种恶性肿瘤细胞，通过基因或药物方法阻断MK的表达，抑制其作用途径，可以达到促使肿瘤细胞凋亡的目的。ATRA是一种诱导分化剂，可诱导多种类型的肿瘤细胞凋亡，有显著的抗肿瘤作用，其机制尚在研究中。研究发现，RA调节相应基因的转录表达的机制系通过基因调节区的一种视黄酸反应元件完成的，RA受体二聚体(RAR/RXR)能与该关键区域结合，形成的RAR/RXR DNA复合物结合RΔ使自身构像发生变化，从而促进相应DNA转录进行。Pedraza等研究发现了人MK基因中的维甲酸反应增强子，位于上游2.3kb序列。
黄文广等研究的结果显示ATRA在较低浓度10-6mol/L作用6d时既可诱导细胞凋亡，又能使MK表达水平增高；浓度增高虽可提高ATRA的诱导凋亡率，但并不显著提高MK的表达。以往的研究发现，ATRA单独使用时其诱导肿瘤的作用并不显著，而当它与其他药物(如与顺铂)共同作用时可提高杀伤肿瘤的强度。有学者检测发现，顺铂作用于肿瘤细胞使其MK表达水平降低。由于MK在肿瘤的生长发展中起的正性作用，故推测单纯ATRA诱导的凋亡作用并不很强，而与顺铂、干扰素]等其他诱导剂或细胞因子联合可增强其效果，分析其原因可能于ATRA诱导凋亡过程中产生MK有关，但仍待证实。MK在ATRA诱导凋亡过程中具体作用如何，亦尚需研究。这些将有助于了解ATRA诱导凋亡的机制，并为其在肿瘤预防及治疗中的应用研究提供参考。
3.克林霉素磷酸酯是半合成的克林霉素的衍生物，进入体内迅速水解为克林霉素，而显示抗菌活性，它的作用机理是作用于细菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌蛋白的合成。因为克林霉素磷酸酯是磷酸酯化的克林霉素，脂溶性及渗透性均较克林霉素好，血药浓度有了很大程度的提高。临床上主要用于治疗革兰氏阳性球菌、部分革兰氏阴性杆菌及厌氧菌引起的感染。
发明内容
1.发明目的本发明的目的在于提供一种复方维甲酸凝胶制剂，该凝胶制剂具有皮肤表面涂展性好，无油腻感，不污染衣物，透皮吸收速度比乳膏剂快等特点。
本发明的另一个目的是提供该凝胶制剂的制备方法。
2、技术方案(1)复方维甲酸凝胶制剂的原料组成及重量配比。
一种复方维甲酸凝胶制剂，其特征在于它是由下列重量配比的原料药制成每一千克凝胶剂用量中含卡波姆5～25g，甘油50～150g，丙二醇100～300g，吐温5～50g，三乙醇胺5～50g，克林霉素磷酸酯5～50g(按克林霉素计)，维甲酸0.1～1g，EDTA 0.5～5g以及加蒸馏水至1000g。
根据痤疮病情的需要，还可以在上述处方中添加克林霉素磷酸5-50g、维甲酸0.1-1g。
(2)复方维甲酸凝胶制剂的制备方法，其制备步骤为①将5～25g卡波姆加入约10～50g蒸馏水中，加入甘油50～100g、丙二醇35～100g，充分溶胀，加5～50g三乙醇铵搅拌使成透明凝胶基质；②取克林霉素磷酸酯5～50g用水溶解，取维甲酸0.1～1g用丙二醇35～100g、吐温5～50g溶解；③将上述药液依次加入到透明凝胶基质中，加EDTA 0.5～5g和丙二醇35～100g。
④补足蒸馏水至1000g，搅拌，得淡黄色透明得复方维甲酸凝胶剂。
(3)复方维甲酸凝胶制剂在制备治疗痤疮药物中的应用。
3、有益效果本发明的的复方维甲酸凝胶制剂采用维甲酸与克林霉素磷酸酯的复方配伍技术，并制成凝胶剂型。这些与其他的治疗痤疮药物有显著的区别，具有明显的优越性。
凝胶剂是一种新型的外用剂型。用于皮肤表面涂展性好，无油腻感，不污染衣物，透皮吸收速度比乳膏剂快，与外用溶液剂相比较，凝胶剂在皮肤表面停留的时间长，对皮肤无刺激性，故凝胶剂是一种使用方便适宜于痤疮治疗的剂型。
而采用克林霉素磷酸酯与维甲酸的复方。克林霉素磷酸酯对厌氧菌，痤疮棒状杆菌等具有抗菌作用。维甲酸可抑制皮脂腺的分泌功能，并有轻度剥脱作用。克林霉素磷酸酯属于林可霉素类抗生素，它对金黄色葡萄球菌及大多数厌氧菌有良好的抗菌作用。具有抗菌作用强、毒性小的优点，对痤疮丙酸杆菌有较强的抑制作用。痤疮患者皮肤组织中AR(雄激素受体)的含量增高，与痤疮的发病有明显的关系。雄激素与相应的自身受体结合，导致某些调控因子的合成与释放，促进腺的增生。有关资料表明皮脂和皮脂腺内具有维甲酸受体，维甲酸与受体结合通过调节靶基因的表达影响AR水平。两种药物配伍用于痤疮治疗具有互补作用，能缩短疗程，这一点是在以往治疗痤疮的药物上实现的突破。
具体实施例方式实施例1复方维甲酸凝胶制剂的原料组成及重量配比一种复方维甲酸凝胶制剂，其特征在于它是由下列重量配比的原料药制成每一千克凝胶剂用量卡波姆20g，甘油80g，丙二醇260g，吐温25g，三乙醇胺40g，克林霉素磷酸酯20g(按克林霉素计)，维甲酸0.3g，EDTA 2g，加蒸馏水至1000g。
实施例2一种复方维甲酸凝胶制剂的制备方法，其制备步骤为①将20g卡波姆加入约50g蒸馏水中，加入甘油80g、丙二醇80g，充分溶胀，加40g三乙醇铵搅拌使成透明凝胶基质；②取克林霉素磷酸酯20g用水溶解，取维甲酸0.3g用丙二醇100g、吐温25g溶解；③将上述药液依次加入到透明凝胶基质中，加EDTA 2g和丙二醇80g；④补足蒸馏水至1000g，搅拌，得淡黄色透明复方维甲酸凝胶剂。
权利要求
1.一种复方维甲酸凝胶制剂，其特征在于它是由下列重量配比的原料药制成每一千克凝胶剂用量中含卡波姆5～25g，甘油50～150g，丙二醇100～300g，吐温5～50g，三乙醇胺5～50g，克林霉素磷酸酯5～50g(按克林霉素计)，维甲酸0.1～1g，EDTA0.5～5g以及加蒸馏水至1000g。
2.根据权利要求1所述的复方维甲酸凝胶制剂，其特征在于还可添加克林霉素磷酸酯5～50g(按克林霉素计)，维甲酸0.1～1g。
3.一种制备权利要求1复方维甲酸凝胶制剂的方法，其制备步骤为(1)将5～25g卡波姆加入10～50g蒸馏水中，加入甘油50～100g、丙二醇35～100g，充分溶胀，加5～50g三乙醇铵搅拌使成透明凝胶基质；(2)取克林霉素磷酸酯5～50g用水溶解，取维甲酸0.1～1g用丙二醇35～100g、吐温5～50g溶解，得药液；(3)将上述药液依次加入到透明凝胶基质中，加EDTA0.5～5g和丙二醇35～100g；(4)补足蒸馏水至1000g，搅拌，得淡黄色透明复方维甲酸凝胶剂。
4.权利要求1的复方维甲酸凝胶制剂在制备治疗痤疮药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种治疗痤疮的新型复方凝胶制剂—复方维甲酸凝胶剂，它是由卡波姆，甘油，丙二醇，吐温，三乙醇胺，克林霉素磷酸酯(按克林霉素计)，维甲酸，EDTA及蒸馏水等原料制成，其制备方法是将卡波姆撒于适量蒸馏水中加入甘油、丙二醇少量，充分溶胀，先加三乙醇铵少量搅拌使成透明凝胶基质；取克林霉素磷酸酯用水溶解，维甲酸用丙二醇、吐温溶解；将上述药液依次加入到基质中，慢加快搅，加EDTA、丙二醇、补足蒸馏水至1000g，继续搅匀，得淡黄色透明的复方维甲酸凝胶剂。该凝胶制剂是治疗痤疮的优良药剂，它具有在皮肤表面涂展性好，无油腻感，不污染衣服，透皮吸收速度快，在皮肤表面停留时间长，对皮肤无刺激性等优点。
文档编号A61K9/00GK1850101SQ20061003862
公开日2006年10月25日 申请日期2006年3月6日 优先权日2006年3月6日
发明者李海涛 申请人:李海涛