专利名称：马来酸多潘立酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基)-丙基]-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(Z)-丁烯二酸即马来酸多潘立酮的合成方法。
背景技术：
马来酸多潘立酮为外周多巴胺受体阻滞药，直接作用于胃肠壁，可增加食管下部括约肌张力，防止胃-食管反流，增强胃蠕动，促进胃排空，协调胃与十二指肠运动，抑制恶心、呕吐，并能有效地防止胆汁反流，不影响胃液分泌。多潘立酮不易通过血-脑脊液屏障，对脑内多巴胺受体无抑制作用，因此，无锥体外系等神经、精神不良反应。多潘立酮口服后吸收迅速，15～30分钟可达峰值血药浓度。分布以胃肠局部药物浓度最高，血浆次之，脑内几乎没有。本品几乎全部在肝内代谢，半衰期(t1/2)为7小时，通过尿液排泄总量为31.23％，原形药占0.4％；粪便排泄总量65.7％，原形药占10％。临床上主要用于1.缓解由胃排空延缓、胃肠道反流、食管炎引起的消化不良症状如上腹部胀闷感、腹胀、上腹疼痛、嗳气、肠胃胀气、口中带有或不带有反流胃内容物的胃烧灼感。2.治疗功能性、器质性、感染性、饮食性、放射性治疗或化疗所引起的恶心、呕吐。目前，已有二篇专利(US4066772，DE2632870)及多篇文献报道其合成，常见的工艺路线有以下二种
方法一以邻苯二胺为原料，首先与碳酰氯反应环合生成2(3H)苯并咪唑酮，所得产物再与醋酸异丙烯酯反应生成1-(甲基乙烯基)-1、3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，再与1-溴-3-氯丙烷反应生成1-(甲基、乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮，进一步水解生成1-(3-氯丙基)-1、3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，与5-氯-1、3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-苯并咪唑-2-酮反应生成多潘立酮，最后与马来酸反应生成马来酸多潘立酮；方法二以1-苄基-4-氨基-哌啶为原料，首先与2、5-二氯硝基苯反应，生成苄基氨哌啶衍生物。在阮内镍存在的条件下加氢还原生成对应的化合物，与尿素环合生成苯并咪唑衍生物，在碳钯存在的条件下脱苯生成5-氯-1、3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-苯并咪唑-2-酮，再与1-(3-氯丙烷)-1、3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮反应生成多潘立酮，甲醇作溶剂与马来酸反应生成马来酸多潘立酮上述两种方法，方法一产量不稳定、方法二原料价格昂贵，收率低、不适合工业化生产，从而导致整个马来酸多潘立酮的生产工艺复杂、收率低、工业化生产成本较高。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是目前马来酸多潘立酮生产工艺复杂、收率低、成本较高的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用如下相对简单的合成工艺邻二氨基苯与氯甲酸乙酯反应生成苯并咪唑酮，后者与1-溴-3-氯丙烷反应生成1-(3-氯丙烷)-1、3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；1-乙氧羰基-4-氨基哌啶与2、5-二氯硝基苯反应生成乙氧羰基氨基衍生物，再在阮内镍存在的条件下通氢还原，与尿素环合最后水解生成5-氯-1、3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-(3-氯丙烷)-1、3-二氢-苯并咪唑-2-酮与5-氯-1、3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-苯并咪唑-2-酮反应生成多潘立酮；多潘立酮与马来酸反应生成马来酸多潘立酮。
马来酸多潘立酮结构式如下
整个工艺的反应方程式如下
其具体反应步骤如下1、2(3H)苯并咪唑酮(I)的合成投料量(摩尔比)
在反应瓶中加入邻二氨基苯、甲苯1000ml，升温至50～80℃，在6小时内，慢慢地同时滴加氯甲酸乙酯与三乙胺，控制PH值在8～11之间，滴完后在50～80℃条件下，保持反应3～8小时。冷却至5～30℃，析出固体，过滤，水洗，干燥得产物513g，熔点＞300℃，收率92.1％。
2、1-(3-氯丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(II)的合成投料量(摩尔比)
在反应瓶中加入I、1-溴-3-氯丙烷和10％氢氧化钠溶液1340ml，在室温条件下搅拌溶解，加入二氯甲烷2000ml和丁基溴化铵5，并在0～5℃下反应3～8小时分离二氯甲烷层，并用蒸馏水1000ml洗涤，蒸馏二氯甲烷后，残留物用500ml甲醇洗涤，干燥，得晶状固体582g，熔点115～118℃，收率83.0％。
3、乙氧羰基氨基哌啶衍生物(III)的合成投料量(摩尔比)
将1-乙氧羰基-4-氨基哌啶、甲苯2000ml，碳酸钾和2.5-二氯硝基苯，加入到反应瓶中，回流反应3～9小时，冷却至室温，用蒸馏水洗涤，蒸馏甲苯，加入1500ml甲醇，冷却至0℃，过滤，并用200ml冷甲醇洗涤下干燥，得产物685g。熔点162.5～164.5℃，收率85.0％.
4、5-氯-1，3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-苯并咪唑-2-酮(IV)的合成投料量(摩尔比)
将III和4000ml甲醇加入带有通氢装置的反应瓶中，加入68.5g雷尼镍，在氢气压力保证3kg/cm2的条件下，通氢3～7小时，滤去雷尼镍后加入尿素回流反应8～15小时，然后蒸馏甲醇，加入10％HCL溶液，升温至50～60℃，搅拌2～5小时，冷却至室温，调pH为7.5-～9.5，冷却至5～10℃，过滤，用水洗涤固体。将粗品加入反应瓶中，加2000ml乙醇，升温回流30min，冷却至5～10℃，过滤，得产物395g，熔点228～230℃，收率89.1％。
5、多潘立酮(V)的合成投料量(摩尔比)
将II，IV，4-甲基-2-戊酮3500ml和催化剂碘化钾23g加入到反应瓶中，加热回流，分四次加入碳酸钠280g，每次保持反应1小时，加完后继续回流8小时，冷却至25-30℃过滤，用4升水洗涤，滤液加入反应瓶中，升温至50～60℃，用醋酸慢慢地调pH＝7-7.5继续搅拌1小时，保持pH不变，过滤固体用4L水洗涤，吸干，加入反应瓶中，然后加入甲醇4000ml，升温回流至溶液变清，冷却至45～55℃，加入活性碳并保持0.5小时，过滤活性炭，剧烈搅拌条件下向滤液中缓慢滴加1000ml水，过滤，用500ml甲醇洗涤二次，干燥，得产物601g。熔点244～248℃，收率85.0％。
6、马来酸多潘立酮(VI)的合成投料量(摩尔比)
将3000ml甲醇和马来酸加入反应瓶中，搅拌15～30分钟过滤除去多余颗粒，然后加入纯净的多潘立酮，升温回流3～5小时，缓慢滴加1000ml水冷却至35～40℃，过滤，用500ml甲醇洗涤，所得固体和3000ml甲醇加入反应瓶，升温回流至溶液透明，趁热过滤，滤液回流条件下缓慢滴加1000ml水，冷却至35～40℃，过滤，水500ml洗涤，干燥，产物537g，熔点226～228℃，收率91％，含量99.3％(HPLC法)。
在制备I的过程中，反应液的PH值对收率有重要影响，现有技术采用先将三乙胺与反应物混合再滴加氯甲酸乙酯反应制得产物的方法，其PH得不到控制，我们采取滴加三乙胺的方式来控制反应液的PH值以制备产物，收率由文献报道的75％提高到92.1％。
在由I制备II的过程中，通过将反应温度由文献的室温条件降为5～10℃，使得产物的收率从74％提高到83.4％。
在由III制备IV的过程中，现有技术采用乙酸乙酯作为氢化溶剂，与尿素的反应则用甲醇作为溶剂，所以在与尿素反应之前必须蒸除乙酸乙酯才能进行下一步反应。我们以甲醇取代用乙酸乙酯作为氢化溶剂则省去了蒸馏乙酸乙酯这一步骤，大大缩短了时间。在与尿素反应后，现有技术采取乙酸乙酯萃取作为纯化手段，我们则无需经纯化即可进行下一步反应，减少了产物的损失。在最终产物的纯化过程中，以乙醇代替异丙醇进行重结晶。所有这些方法的改变使得最终产物的收率由文献报道的75.1％提高到89.1％，同时操作也得到了极大的简单化，成本也大大降低。
在由III制备IV的过程中，对于反应液在调PH＝7.0～7.5后析出固体的处理，现有技术采用采取先用乙酸乙酯纯化，再用甲醇进行两次重结晶得到产物，我们对此固体直接采取甲醇溶解，再加水析出的方法得到纯度良好的产物。最终产物的收率由文献报道的73.1％提高到85.0％。
在马来酸多潘立酮的制备过程中，现有技术对回流后的反应液进行活性炭脱色，蒸除0.5倍体积甲醇后再析出马来酸多潘立酮粗品，并对此粗品需进行同样的活性炭脱色、蒸除0.5倍体积甲醇后再析出的操作两次，才能获得含量为98.5％以上的产品，我们则通过加水的方式避免了这种繁琐的操作，收率与含量也得到了提高。
通过最佳条件的摸索，马来酸多潘立酮的制备的整个工艺得到了最佳的优化，从而操作更简单，反应更安全可靠，周期更短，收率更高，成本更低，且无严重的三废污染，便于工业化生产。
本发明所用原料如二氯甲烷，1-溴-3-氯丙烷，尿素，碳酸钾，氢氧化钠，乙醇，活性炭等均可用工业级试剂。反应安全可靠，操作简单所得产品经质谱，核磁共振，红外光谱，元素分析确证结构无误。
马来酸多潘立酮样品质谱，红外光谱，元素分析
马来酸多潘立酮样品氢核磁共振谱及其解析
实验过程用的有机溶剂二氯、甲醇、甲苯、乙醇等经处理可以回收套用，降低成本；废渣、废干燥剂分类存放后可经焚烧炉焚烧处理，废水溶液经酸碱中和至中性后，排入污水池中统一处理，达到排放标准后排放，对环境污染大大减少。
具体实施例方式
下述实施例是为了举例说明本发明的特定优选的实施方案，并不是为了限制本发明的保护范围。
1、2(3H)苯并咪唑酮(I)的合成在2.5L的反应瓶中加入邻二氨基苯448g、甲苯1000ml，升温至60～70℃，在6小时内，慢慢地同时滴加氯甲酸乙酯496g与三乙胺502g，控制PH值在8～11之间，滴完后在60～70℃条件下，保持反应6小时。冷却至5～-10℃，析出固体，过滤，水洗，干燥得产物513g，熔点＞300℃，收率92.1％。
2、1-(3-氯丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(II)的合成在反应瓶中加入I446g、1-溴-3-氯丙烷577g和10％氢氧化钠溶液1340ml，在室温条件下搅拌溶解，加入二氯甲烷2000ml和丁基溴化铵5，并在室温下反应6小时，分离二氯甲烷层，并用蒸馏水1000ml洗涤，蒸馏二氯甲烷后，残留物用500ml甲醇洗涤，干燥，得产物582g，熔点115～118℃，收率83.0％。
3、乙氧羰基氨基哌啶衍生物(III)的合成将1-乙氧羰基-4-氨基哌啶423g、甲苯2000ml，碳酸钾362g和2.5-二氯硝基苯519g，加入到反应瓶中，回流反应6小时，冷却至室温，用蒸馏水洗涤，蒸馏甲苯，加入1500ml甲醇，冷却至0℃，过滤，并用200ml冷甲醇洗涤下干燥，得产物685g。熔点162.5～164.5℃，收率85.0％.
4、5-氯-1，3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-苯并咪唑-2-酮(IV)的合成将III685g和4000ml甲醇加入带有通氢装置的反应瓶中，加入68.5g雷尼镍，在氢气压力保证3kg/cm2的条件下，通氢4小时，滤去雷尼镍后加入尿素回流150g反应12小时，然后蒸馏甲醇，加入10％HCL溶液，升温至50～60℃，搅拌3小时，冷却至室温，调pH为8.0～8.5，冷却至5～10℃，过滤，用水洗涤固体。将粗品加入反应瓶中，加2000ml乙醇，升温回流30min，冷却至5～10℃，过滤，得产物395g，熔点228～230℃，收率89.1％。
5、多潘立酮(V)的合成将II378g，IV416g，4-甲基-2-戊酮3500ml和催化剂碘化钾23g加入到反应瓶中，加热回流，分四次加入碳酸钠280g，每次保持反应1小时，加完后继续回流8小时，冷却至25-30℃过滤，用4升水洗涤，滤液加入反应瓶中，升温至50～60℃，用醋酸慢慢地调pH＝7～7.5继续搅拌1小时，保持pH不变，过滤固体用4L水洗涤，吸干，加入反应瓶中，然后加入甲醇4000ml，升温回流至溶液变清，冷却至45-55℃，加入活性碳20g并保持0.5小时，过滤活性炭，剧烈搅拌条件下向滤液中缓慢滴加1000ml水，过滤，用500ml甲醇洗涤二次，干燥，得产物601g。熔点244～248℃，收率85.0％。
6、马来酸多潘立酮(VI)的合成将3000ml甲醇和马来酸138g加入反应瓶中，搅拌30分钟过滤除去多余颗粒，然后加入纯净的多潘立酮463g，升温回流4小时，缓慢滴加1000ml水，冷却至35～40℃，过滤，用500ml甲醇洗涤，所得固体和3000ml甲醇加入反应瓶，升温回流至溶液透明，趁热过滤，滤液回流条件下缓慢滴加1000ml水，冷却至35～40℃，过滤，水500ml洗涤，干燥，得产物537g，熔点226～228℃，收率91％。含量99.3％(HPLC法)。
权利要求
1.一种马来酸多潘立酮合成方法，其特征在于它以邻二氨基苯及1-乙氧羰基-4-氨基哌啶为起始原料，邻二氨基苯经环合、卤代后形成的苯并咪唑酮类中间体与1-乙氧羰基-4-氨基哌啶经卤代、还原、环合、水解形成的苯并咪唑酮类中间体反应生成多潘立酮，最后与马来酸反应生成马来酸多潘立酮。
2.如权利要求1所述的马来酸多潘立酮的合成方法，其特征在于包括如下具体步骤(1)2(3H)苯并咪唑酮合成将邻二氨基苯、甲苯混合，升温至50～80℃，在6小时内，同时慢速滴加与邻二氨基苯摩尔比为1∶1～3比例的氯甲酸乙酯及与邻二氨基苯摩尔比为1∶1～3比例的三乙胺，控制PH值在8～11之间，滴完后在50～80℃条件下，保持反应3～8小时。冷却至5～30℃，析出固体，过滤，水洗，干燥，得2(3H)苯并咪唑酮；(2)1-(3-氯丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的合成将2(3H)苯并咪唑酮、1-溴-3-氯丙烷和10％氢氧化钠溶液按1∶1～4∶1～3的比例混合，在室温条件下搅拌溶解，加入二氯甲烷和丁基溴化铵。并在0～5℃下反应3～8小时，分离二氯甲烷层，并用蒸馏水洗涤，蒸馏二氯甲烷后，残留物用甲醇洗涤，干燥，得晶状固体；(3)乙氧羰基氨基哌啶衍生物合成将1-乙氧羰基-4-氨基哌啶、碳酸钾和2.5-二氯硝基苯按1∶1～5∶1～4的比例混合，加入甲苯，回流反应3～9小时，冷却至室温，用蒸馏水洗涤，蒸馏甲苯，加入甲醇，冷却至0℃，过滤，并用冷甲醇洗涤，干燥，得固体产物；(4)5-氯-1，3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-苯并咪唑-2-酮的合成将乙氧羰基氨基哌啶衍生物和甲醇加入带有通氢装置的反应瓶中，加入68.5g雷尼镍，在氢气压力保证3kg/cm2的条件下，通氢3～7小时，滤去雷尼镍后加入与乙氧羰基氨基哌啶衍生物比例为1∶1～5的尿素，回流反应8～15小时，然后蒸馏甲醇，加入10％HCL溶液，升温至50～60℃，搅拌2～5小时，冷却至室温，调pH为7.5～9.5，冷却至5～10℃，过滤，用水洗涤固体。将粗品加入反应瓶中，加入乙醇，升温回流30min，冷却至5～10℃，过滤，干燥，得产物；(5)多潘立酮的合成将1-(3-氯丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮与5-氯-1，3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-苯并咪唑-2-酮按比例，1∶1～5混合，加入4-甲基-2-戊酮和催化剂碘化钾，加热回流，分四次加入碳酸钠，每次保持反应1小时，加完后继续回流8小时，冷却至25-30℃过滤，用水洗涤，滤液加入反应瓶中，升温至50～60℃，用醋酸慢慢地调pH＝7-7.5继续搅拌1小时，保持pH不变，过滤固体用水洗涤，吸干，加入反应瓶中，然后加入甲醇，升温回流至溶液变清，冷却至45～55℃，加入活性碳并保持0.5小时，过滤活性炭，剧烈搅拌条件下向滤液中缓慢滴加适量的水，过滤，用甲醇洗涤二次，干燥，得产物；(6)马来酸多潘立酮的合成将甲醇和马来酸加入反应瓶中，搅拌15～30分钟过滤除去多余颗粒，然后加入与马来酸比例为1～1∶10的多潘立酮，升温回流3～5小时，缓慢滴加水，冷却至35～40℃，过滤，用甲醇洗涤，所得固体和甲醇升温回流至溶液透明，趁热过滤，滤液回流条件下缓慢滴加适量水，冷却至35～40℃，过滤，水洗涤，干燥，得白色固体即马来酸多潘立酮。
全文摘要
本发明涉及一种5－氯－1－[1－[3－(2，3－二氢－2－氧－1H－苯并咪唑－1－基)－丙基]－4－哌啶基]－1，3－二氢－2H－苯并咪唑－2－酮(Z)－丁烯二酸即马来酸多潘立酮的合成方法，它以邻二氨基苯及1－乙氧羰基－4－氨基哌啶为起始原料，邻二氨基苯经环合、卤代后形成的苯并咪唑酮类中间体与1－乙氧羰基－4－氨基哌啶经卤代、还原、环合、水解后形成的苯并咪唑酮类中间体反应生成多潘立酮，再与马来酸反应生成马来酸多潘立酮。本发明反应步骤短，周期短，反应所需仪器设备简单，所用试剂数量少，收率提高，成本降低；反应安全可靠，操作简单，“三废”处理简便合理，利于工业大规模生产。
文档编号A61K31/454GK1810805SQ20061003852
公开日2006年8月2日 申请日期2006年2月27日 优先权日2006年2月27日
发明者李战, 刘彩连, 李纬, 曹芳 申请人:南京长澳医药科技有限公司