专利名称：治疗疼痛的方法
治疗疼痛的方法本发明要求美国的2009年7月27日提交的、申请号为61/228，946的临时申请的优先权，其公开的内容全部与本发明结合在一起。本发明有部分在NIH基金No. 1R43DE020816-01资助下完成。美国政府对本发明具有一定的权力。
背景技术：
疼痛是由某些大脑结构激发介导的知觉。疼痛通常由当分布于皮肤或者其他周边组织的专门的神经细胞，伤害感受器，被机械的，热的，化学的或者其他有害的刺激物激活而引起。在周边或中央神经组织涉及疼痛的过程时变得异常活跃时，疼痛也会发生，如ー个创伤，缺血或炎症的导致的疼痛结果。其他引起疼痛的原因有特定疾病的过程，代谢紊乱，肌肉痉挛，一个神经性事件或综合征的发病。 几乎任何类型的疼痛治疗通常包括ー种或多种止痛药物，止痛药物通常分为三类主要非阿片类，阿片类药物，及复合止痛药，又称为佐剂。非阿片类止痛药物包括对こ酰氨基酚和非留体类消炎药或NSAIDs。这些药物可用于有效治疗轻度至中度疼痛，但可能有显著的副作用，如对こ酰氨基酚引起肝脏的损伤和NSAIDs引起的胃溃疡。阿片类药物，有时也被称为“毒品”，包括天然物质，如鸦片，鸦片衍生的物质，如吗ロ非，和半合成和化学合成物质，如芬太尼。复合镇痛剂(Co-analgesic medications)是通常针对其适应症的麻醉药品，而不是用于缓解疼痛，但对某些疼痛情况有止痛性作用。复合止痛药的ー个例子是加巴喷丁(gaba transdermal pentin),其最初是适合对癫痫的治疗，但是对处理某些神经性疼痛也有积极作用。阿片类药物通常用于缓解中度至重度疼痛。然而，在正常治疗慢性こ型肝炎的过程中会产生耐受性和依赖性，所以它们的作用是有限的。阿片类药物如吗啡可以上瘾，并除止痛和精神改变以外，有显著和潜在的致命副作用，如呼吸抑制，便秘，恶心，放大疼痛的敏感性，激素紊乱以及免疫系统的改变。尽管有广泛的可用药物治疗，疼痛继续折磨着仅在美国就数以百万计的人，对患者，医疗保健以及企业仍然是ー个沉重的负担。
发明内容
本发明公开的治疗疼痛的方法和组合物是通过采用对颅面粘膜给予NOP激动剂的治疗，例如，孤啡肽(nociceptin，又称致痛素)/孤啡肽(N/0FQ)的鼻腔给药。一方面，本发明提供一种治疗疼痛的法，包括对ー个有需要的个体通过有效剂量的NOP激动剂的颅面粘膜的给药。在一些实施例中，所述治疗包括三叉神经痛，肉体疼痛，神经性疼痛，术后疼痛以及肌肉疼痛的治疗。在一些实施例中，所述治疗包括急性疼痛和慢性疼痛。在一些实施例中，所述疼痛可以是颅面疼痛或者头部疼痛。在一些实施例中，所述颅面疼痛或者头部疼痛是由颞下颌关节紊乱(TMJ)，偏头痛，或者三叉神经痛引起。在一些实施例中，所述颅面粘膜给药包括鼻腔给药，口腔给药，舌下给药，或者结膜给药。在一个特别的实施例中，所述粘膜给药是鼻内给药。在一些实施例中，所述NOP激动剂低于鼻腔的三分之ニ之处给药。在一些实施例中，特别的，所述NOP激动剂给药到达低于三分之ニ和高于三分之一的鼻腔处。在一些实施例中，所述NOP给药通过结膜给药或者通过其他眼周围组织。 在特别的实施例中，所述NOP激动剂是N/0FQ。在一些实施例中，所述任何方法还包括通过至少一种附加的活性剂给需要的个体给药，其中附加的活性剂可以在NOP激动剂给药之前，之后或者同时给药。在一些实施例中，进ー步的，所述方法可包括通过至少2种附加活性剂给需要的个体给药，其中附加的活性剂可以在NOP激动剂给药之前，之后或者同时给药。另ー方面，本发明提供一种治疗疼痛的方法，包括对ー个需要的个体通过有效剂量的NOP激动剂的颅面粘膜的给药，其中给药导致全面止痛的效果。在一些实施例中，所述治疗包括疼痛的缓和。在一些实施例中，所述治疗包括疼痛的预防。在一些实施例中，所述颅面粘膜给药包括鼻腔给药，口腔给药，舌下给药，或者结膜给药。在一个特别的实施例中，所述粘膜给药是鼻内给药。 一方面，本发明提供一种治疗疼痛的方法，包括对ー个需要的个体通过有效剂量的N/0FQ的鼻内给药。在一些实施例中，N/0FQ给药的计量单位大约为O. 2mg-5000mg。在一些实施例中，给药导致VAS疼痛评分(pain rating)降低30%或者更多。另ー方面，本发明提供用于治疗或预防偏头痛的疼痛或治疗偏头痛的方法，包括对ー个有需要的个体通过有效剂量的NOP激动剂的给药，其中NOP激动剂的给药通过颅面粘膜给药，如鼻腔内给药。在一些实施例中，所述治疗包括治疗ー种或多种偏头痛的相关症状，如恶心，畏光和恐响症(phonophobia)。在一些实施例中，所述偏头痛是无预兆的偏头痛，有预兆的偏头痛，或者是有预兆但不头疼的偏头痛。在一个特别的实施例中，所述治疗偏头痛的方法包括对ー个有需要的个体通过有效剂量的N/0FQ的鼻腔给药。本发明还提供含有止痛成份(如，非阿片类止痛肽，NOP激动剂或者N/0FQ)的药物组合物，以及将这种药物组合物通过颅面粘膜给药的方法(例如鼻内给药、口腔给药、舌下给药，或者结膜给药)。以及包括有所述药物组合物和可选的给药装置的试剂盒。进ー步的，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，佐剂，稀释剂或者稳定剂。在一些实施例中，所述药物组合物或所述试剂盒还包括一种或多种附加激活剂，例如至少一种附加的止痛成份，血管收缩剂，至少ー种蛋白酶抑制剂和/或者至少ー种吸收促进剂。另ー方面，本发明还提供止痛化合物的应用(如，非阿片类止痛肽，NOP激动剂或者N/0FQ)，或者包括止痛化合物(如，非阿片类止痛肽，NOP激动剂或者N/0FQ)的药物组合物在制备通过颅面粘膜给药(如鼻内给药)来治疗疼痛的药物中的应用。还提供一种止痛化合物(如，非阿片类止痛肽，NOP激动剂或者N/0FQ)通过颅面粘膜给药(如鼻内给药)的来治疗疼痛的用途。
图I显示的是对热刺激反应的脸颊缩回潜伏期的A-delta实验i. η.致痛素(O. 2mg/kg, I. Omg/kg 和 5. Omg/kg)对比于 i. ν·致痛素(5. 0mg/kg)对比于 i. m.吗 ロ非(0. 25mg/kg)对比于i. m.生理盐水。数据以平均值土 ISEM表示。(η = 6只大鼠/组)
图2显示的是对热刺激反应的脸颊缩回潜伏期的C-fiber实验i. η.致痛素(O. 2mg/kg, I. Omg/kg 和 5. Omg/kg)对比于 i. ν·致痛素(5. Omg/kg)对比于 i. m.吗 ロ非(O. 25mg/kg)对比于i. m.生理盐水。数据以平均值土 ISEM表示。(η = 6只大鼠/组)图3显示的是对热刺激反应的缩爪潜伏期的A-delta实验i. η.致痛素(O. 2mg/kg, 5. Omg/kg)对比于 i. v.致痛素(5. Omg/kg)对比于 i. m.吗啡(O. 25mg/kg)对比于i. m.生理盐水。数据以平均值土 ISEM表示。(η = 6只大鼠/组)图4显示的是对热刺激反应缩爪潜潜伏期的C-fiber实验i. η.致痛素(O. 2mg/kg, 5. Omg/kg)对比于 i. v.致痛素(5. Omg/kg)对比于 i. m.吗啡(O. 25mg/kg)对比于i. m.生理盐水。数据以平均值土 ISEM表示。(η = 6只大鼠/组)图5显示的是对热刺激反应的脸颊缩回潜伏期的C-fiber实验皮下注射致痛 素拮抗剂(10. Omg/kg)加i.n.致痛素(5. Omg/kg)对比于皮下注射生理盐水加致痛素(5. Omg/kg)。数据以平均值土 ISEM表示。(η = 3只大鼠/组)图6显示的是对热刺激反应的脸颊缩回潜伏期的C-fiber实验皮下注射致痛素拮抗剂(10. Omg/kg)+i. η·致痛素(5. Omg/kg)对比于皮下注射生理盐水+致痛素(5. Omg/kg)。数据以平均值±1SEM表示。(n = 3只大鼠/組)图7显示的对热刺激反应的缩爪潜伏期的A-delta实验皮下注射致痛素拮抗剂(10. Omg/kg)+i. η.致痛素(5. Omg/kg)对比于,皮下注射生理盐水+致痛素(5. Omg/kg)。数据以平均值±1SEM表示。(n = 3只大鼠/組)图8显示的热刺激反应的缩爪潜伏期的C-fiber实验皮下注射致痛素拮抗剂(10. Omg/kg)+i. η.致痛素(5. Omg/kg)对比于皮下注射生理盐水+致痛素(5. Omg/kg)。数据以平均值±1SEM表示。(n = 3只大鼠/組)图9显示的是，通过对嘴唇上注射福尔马林的雄性大鼠的反应来比较鼻腔给药N/OFQ和吗B非的止痛活性。饰脸时间(Time spent grooming)超过45分钟，并且姆3分钟分一組。鼻腔给药的成分浓度为吗啡3. Omg/鼠和N/0FQ 0. 3mg/鼠。每个成分或媒介物(Vehicle)的曲线面积(AUC)通过类似trapezodial方法。%降低=[(媒介物AUC治疗AUC) /媒介物AUC) ]X 100% .数据以平均值土 ISEM表示。(η = 6-8只大鼠/组)。图10表示的是术后鼻腔给药1，3，5和10mg/kg N/0FQ对因小鼠爪子上切ロ导致 的点状异常性疼痛的剂量反应。数据以平均值±1SEM表示。(η = 6-13只大鼠/組)。与媒介物相比，*_Ρ < 0. 05&林P < 0. 01，与术后值相比，#-ρ < 0. 05&##ρ < O. 01。图11和12显示的是对雄性大鼠后肢足底表面手术切ロ后的静态的异常性疼痛的N/0FQ给药的抗-异常性疼痛(anti-allodynic)活性。作切ロ后24小时N/0FQ以5. Omg/kg浓度鼻腔给药(图11)或者作切ロ后24小时以5. Omg/kg浓度静脉注射给药(图12)。缩回的50%阀值根据给药后姆30分钟用von Frey filaments采用自上而下的方法測定。数据以平均值± ISEM表示。(η = 5-6只大鼠/組)。与媒介物相比，*P < 0. 05。图13表示的是对雄性大鼠脸颊手术切ロ后的静态的异常性疼痛N/0FQ给药的抗-异常性疼痛的活性。作切ロ后24小时N/0FQ以5. Omg/kg浓度鼻腔给药。缩回的50%阀值根据给药后姆30分钟用von Frey filaments采用自上而下的方法測定。数据以平均值土 ISEM表示。(η = 4-5只大鼠/组)。与媒介物相比，*_ρ < 0. 05。图14显示的是对小鼠脸颊上切ロ导致的点状异常性疼痛的术后鼻腔给药1，3，5和10mg/kg N/OFQ的剂量反应。数据以平均值土 ISEM表示。(η = 5-13只大鼠/组)。与术后值相比，#-ρ < O. 05&##ρ < O. 01。图15表示的是对雄性大鼠保留神经损伤(spared nerve injury, SNI)实验中的的静态点状异常性疼痛N/0FQ给药的抗-异常性疼痛活性。手术后21天N/0FQ以5. Omg/kg浓度鼻腔给药。缩回的50%阀值根据给药后姆30分钟用von Frey filaments采用自上而下的方法測定。数据以平均值±1SEM表示。(η = 4-6只大鼠/組)。图16表示在的是N/OFQ (5. Omg/kg)鼻腔给药，吗啡(4. Omg/kg)鼻腔给药，或者腹腔给药吗B非(3. Omg/kg)在肠道的通过(transit),用媒介物(vehicle)的％表示。成分在给以木炭餐(2mL/大鼠)之前20-30分钟给药。餐后30分钟大鼠被处死。transit^通过计算药物木炭标记的行驶距离除以小肠全长的比例乘以100%。数据以平均值±1SEM表示。(η = 8只大鼠/組)。本发明提供的是通过止痛化合物的给药来治疗疼痛的药物组合 物、方法以及其它，例如非阿片类止痛肽，多肽，或者蛋白(如，致痛素/孤啡肽(N/0FQ)或者其他非阿片类分子通过颅面粘膜给药。定义虽然严格意义上来说,止痛(analgesia)是疼痛消失,本文所使用的，“止痛”(analgesia)指的是个体疼痛感的減少。“镇痛剂”(Analgesia agent), “止痛剂”(analgesic agent)或“止痛药”(analgesic)是指减轻或预防疼痛的任何生物分子,药物或活性剂。“急性痛”(Acutepain)指的是ー个特定原因(伤害，感染，炎症等)引起的、持续有限时间的突然的疼痛(与慢性痛相反)。“慢性痛”(Chronic pain)指的是持续状态的疼痛。慢性痛通常与长期的不能治愈的或者难治的临床状况或者疾病有关。“术后痛” (Procedural pain)指的是从医疗，牙科手术或其他手术，其中手术中可能有计划或涉及到严重创伤而引起的疼痛。“头痛症”包括偏头痛，紧张性疼痛，组合性头痛，三叉神经痛，ニ级头痛，以及杂型头痛。“偏头痛”,包括偏头痛头疼,无先兆的偏头痛，有先兆的偏头痛，有预兆但不头疼的偏头痛。“全身副作用”，包括但不限于，心血管疾病，包括外围血管扩张和压カ感受器抑制；皮肤病，包括皮肤瘙痒(瘙痒)，脸红和红眼睛；胃肠道疾病包括恶心，呕吐等胃肠道，胃肠蠕动減少，胆汁分泌減少，胰腺和肠道分泌物和消化食物的延误，大肠減少蠕动波导致便秘，上腹不适或胆胆道绞痛在，呼吸上包括呼吸受阻；泌尿上包括尿急，排尿困难；及周边肢体沉重。“中央神经系统的副作用”或“中枢神经系统的副作用”(CNS side effects)，包括但不限于，麻酔，兴奋，嗜睡，冷漠，精神病，精神错乱，情绪改变，体温降低，感受放松，烦躁(焦虑，抑郁，或不安的情緒状态特点)，恶心和呕吐(延髄化学感受器的直接刺激引起)。“全身止痛效果”是指对身体的任何部分的影响。可通过或不通过活性剂的系统循环(systemic circulation)而达到全身性的镇痛效果。例如，ー个全身性的镇痛效果，可以由孤啡肽的鼻腔给药达到，可能不会产生显著的N/0FQ的肽系统循环。“颅面粘膜给药”是指通过鼻子的粘膜表面，鼻腔通道，鼻腔，口腔黏膜包括牙龈(牙床)，口腔底部，嘴唇，舌头；以及眼睛粘膜表面或周围，包括结膜，泪腺，泪管，上或下眼睑和眼黏膜以及眼睛等给药。
“鼻腔给药”或“鼻内给药”是指通过喷，滴，粉，凝胶，薄膜，吸入或其他手段给鼻子，鼻腔通道或鼻腔用药。“鼻腔劣势地区”是指一般鼻腔中鼻甲骨头突出的部分，是ー个明显三叉神经支配的鼻腔地区。“鼻腔优势地区”的定义为第三和筛板区域，其中嗅觉神经支配位于该区域。致痛素(Nocic印tin) /孤啡肽(N/0FQ)是ー个17个氨基酸的肽，分子量1809，属于阿片肽家族。人的N/0FQ氨基酸序列是它与G蛋白偶联受体结合，该受体通常称为0RL1，现在正式命名为NOP受体。尽管NOP受体是阿片类药物受体家族的ー个蛋白，阿片类药物与NOP受体结合并不高度紧密；N/OFQ与阿片类药物受体的结合也不紧密。因此，N/0FQ被认为非阿片类肽。当N/0FQ被首次发现并由侧脑室(ICV)给药途径在小鼠中实验时，发现小鼠減少甩尾并降低了热板潜伏期。这说明，与阿片类多肽不同， N/0FQ是有疼痛反应的，而不是无疼痛的。ー些课题组的进ー步研究指出，i.e. v.N/OFQ阻塞了阿片类止痛药通过每个阿片类药物受体介导。然而，鞘内注射(i. t)/0FQ时加强了吗啡的镇痛效果或自身就可镇痛。这说明N/OFQ的给药位置对它的最终效用非常重要。当第一个NOP受体拮抗剂设计出后，i.e. V.给药实验，并发现具有止痛效果。和阿片类受体家族的其他成员一祥，NOP受体是Gi/Ο耦合。为了不受任何特定理论的约束，活化的NOP受体可能导致细胞内cAMP水平下降，它也能抑制G蛋白偶联受体的钾离子通道(GIRK通道)。这可能会导致受体所在的细胞的极化和细胞活性降低。N/0FQ可能通过减少神经元的活性而在大脑中起作用，这可能会导致内源性或外源性阿片类药物活性的衰减，从而解除疼痛的途径的抑制。在脊髄中，细胞定位可能作用象止痛药，与阿片类药物类似，但其作用机制可能会有所不同。NOP受体及N/0FQ在整个大脑许多区域被发现，因而有许多中枢神经系统的行为。ー个有大量的NOP受体的区域是三叉神经节。这也是介导颅面部和头部疼痛的大脑区域，由于各种状况，包括颞下颌关节紊乱病(TMJ)，偏头痛，三叉神经痛等。N/0FQ鼻内给药可能集中在三叉神经节，并减少这些神经元的活动。虽然这些神经元的抑制效果未经测试无法知晓，ー种可能性是区域的镇痛作用。另外，是否N/0FQ在大脑的其他部分会达到浓度足够高到可以抑制止痛反应(像N/0FQ的i. c. V给药中看到的一祥)还未知。鉴于N/0FQ具有不同的功能，在所述CNS的一些区域和CNS其他区域和神经末梢存在痛觉过敏，鼻内给药后N/0FQ的所有的结果是不可预知的。在热痛觉大鼠模型中，N/0FQ鼻内给药显示，在热诱导疼痛中在面对A-delta和C-fiber痛阈测试时具有剂量依赖型止痛效果，而当静脉注射给药时N/0FQ显示低的或者没有效果。这就说明鼻腔给药的N/0FQ的止痛效果不是全身血液循环的結果。一个观察到的更让人惊奇的结果是，热导致大鼠后爪疼痛，在A-delta和C-fiber疼痛阀值实验中，鼻腔给药N/0FQ对于大鼠后爪热诱导产生的疼痛显示剂量依赖性止痛效果(图3和4)。在爪子静脉注射孤啡肽的实验表明，很少或根本没有效果。
因此，鼻内给药时，N/OFQ显示对疼痛不仅是ー个区域的止痛效果(例如在脸上)，也是ー个全身性的止痛效果，而同样剂量的系统给药(如.i.v.给药)显示很少或根本没有止痛作用。事实上，i.n.孤啡肽产生ー个全身性的止痛作用，而系统给药没有效果，可能意味着，i.nN/OFQ可能激活了下调疼痛调节系统。因此，本发明提供的，是ー种用于治疗疼痛的方法使用鼻内的N/0FQ，其中鼻内给药的结果在ー个全身性的止痛效果。在本发明的方法同样非常有用是NOP受体的激动剂或NOP激动剂，包括肽和非肽类化合物。NOP激动剂肽的例子包括但不仅限于N/0FQ，缩短的N/0FQ类似物(Reinscheid, R. K. et al, J. Biol. Chem. (1996)271 :14163-14168)，NOP 激动剂肽例如UFP-102,UFP-112(Carra,G. et al,J. Pharmacol. Exp. Ther. (2005)312 :1114-1123 ；Rizzi,A. et al, P印tides (2007) 28 :1240-1251)，和 NOP 激动剂元胜肽如 Syn 1020 (Khroyan,T. V. et al. Eur· J. Pharmacol. (2007)560 :29-35)。小分子 NOP 激动剂例如包括hexahydrospiro [piper idme-4,1' —pyrrolo [3，4_c」pyrroles] (Kolczewski， S. et al,J. Med. Chem. (2003)46 =255-264)和其他非肽类NOP激动剂。虽然用于治疗头和颜面部疼痛的止痛分子的鼻腔，结膜，口腔递药已被提出(美国20070093420，美国20070054843)，然而迄今，仍然没有NOP激动剂的鼻腔，结膜，口腔递药用于治疗疼痛的效果的确实证据。 许多肽被认为是止痛药。他们通过各种途径给药以提供本位的，区域的和/或全身的止痛作用。有ー类止痛肽，被称为“阿片肽”，具有阿片受体结合部分，与阿片受体结合具有高亲和力。阿片肽是ー种自然发生的内源性肽片段，类似物或衍生物。阿片肽也可以是ー个非内源性肽片段，类似物或衍生物。阿片肽的例子有内啡肽，脑啡肽，强啡肽，皮啡肽(dermorphins)，皮脑ロ非肽(dermenkephalins)，吗卩非感受素(morphiceptin)，内吗卩非肽，达拉根(dalargin),和其他合成的mu, delta和kappa激动剂肽。此处使用的“非阿片类止痛肽”是指ー种止痛肽，其减轻或预防疼痛是通过ー种机制，而不是其与阿片类受体具有高的亲和力，或者是ー个肽，对于阿片受体比通常被认为是鸦片或鸦片类药物分子具有更低的亲和力。例如，对μ-，s和κ阿片受体具有低亲和カ(如少于约I微米或小于约 ο微米)的止痛肽被认为是ー种非阿片类止痛肽。除非特别注明，此处“结合亲和力”是具有ー个摩尔浓度(m)単位的解离常数(KD)，其特定蛋白的结合位点，一半是被占领时对应的配体的浓度，即配体在受体与配体结合的浓度，等于配体与受体没有结合的浓度。解离常数越小，配体的结合就越紧密，配体与蛋白质之间的未和力就越闻。例如，ー个具有nM解离常数的配体比具有μ M解离常数的配体与特定蛋白的结合更紧密。当一个配体与ー个受体结合的亲和カ低于I μ Μ，其受体-配体结合的解离常数比I U M 1 ο本发明方法使用的非阿片类止痛肽类的举例包括但不仅限于如下视丘分泌素(hypocretins) / 食欲素(orexins)，降I丐素(calcitonin)，奥曲月太(octreotide)，生长抑素(somatostatin)，血管加压素(vasopressin)，甘丙肽，促脂素 C 片段(C-fragment oflipotropin)和 Ac-rfwink_NH2，ω-芋螺毒素GVlA(omega_conotoxin GVlA)，ω-芋螺毒素MVIIA，痛觉肽神经递质受体CGRPl和CGRP2的肽拮抗剂，如CGRP 8_37和CGRP 28-3 ;痛觉妝神经递质受体 NK1，包括 N-acetyl tryptophan, D-Pro9- [Spiro-y-lactam] -Leu 10，TrpI1-Physalaemin(1-11)， Tyr-D-Phe-Phe-D-His-Leu-Met_NH2(Sendide)和 spantide II。痛觉肽神经递质受体 NK2，包括 PhC0-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle-NH2(GR98400)，[Tyr5，D-Trp6，8，9，Lys 10]-NKA(4-10) (MEN10376)及其衍生物。痛觉肽神经递质受体 VPAC2，VPACland PACl，包括 VIP (6-28)，Ac His (I) [D-Phe (2)，K (15)，R(16)，L (27)]VIP(3-7)/GRF(8-27)。专利号7220725的美国专利公开了焦谷氨酸三肽和四肽做成软膏，霜剂或药膏治疗疼痛的使用。专利号为7220725的美国专利中公开的焦谷氨酸三肽(trip印tides)和四肽(tetrapeptides)在本发明也可以通过鼻内给药用于治疗疼痛。可以提供的止痛效果的蛋白质在本发明所述方法中也可以使用，如脑源性神经营养因子(BDNF)，神经生长因子(NGF)，神经营养因子-3 (NT-3)，肉毒杆菌毒素，抗炎症细胞因子(如白细胞介素4，白细胞介素-10和白细胞介素-13。)本发明所述方法中使用的化合物可以通过本领域的适当的实验进行评估，如人体临床研究和治疗疼痛的动物模型试验。在一些实施例中，在本发明所述方法中所用的化合物的颅面粘膜给药显示了ー个全身性的止痛效果，如通过鼻内给药。在一些实施例中，在本发明所述方法中使用的化合物显示了通过鼻腔给药比静脉给药具有更强的止痛作用。在一些实施例中，所述化合物显示通过静脉注射给药吋，很少或根本没有镇痛作用。在一些实施中，本发明所述方法中化合物的颅面粘膜给药可显著导致化合物在全身的血液循环。在一些实施例，本发明所述方法中化合物的颅面粘膜给药可导致成分的某些血液循环。在ー些实施例中，所述化合物的颅面黏膜给药不会造成显著中枢神经系统的副作用。疼痛疼痛是ー种与实际的或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验，这种损伤可以是(http://www. iasp-pain. org/)所述,如表I根据国际疼痛研究协会中的建议所作分类。表I
权利要求
1.一种治疗疼痛的方法，包括对有需要的个体通过颅面粘膜的给药方式给予有效剂量的NOP激动剂。
2.根据权利要求I所述方法，其中所述治疗包括三叉神经痛，躯体疼痛，神经性疼痛或者内脏痛的治疗。
3.根据权利要求I所述方法，其中所述治疗包括急性痛或者慢性痛的治疗。
4.根据权利要求1-3任一项所述方法，其中所述疼痛是颅面疼痛或者头痛。
5.根据权利要求4所述方法，其中颅面疼痛或者头痛是由颞下颌关节紊乱(TMJ)，偏头痛或者三叉神经痛引起的疼痛。
6.根据权利要求1-5任一项所述方法，其中颅面粘膜给药包括鼻腔给药，口腔给药，舌下给药，或者结膜给药。
7.根据权利要求6所述方法，其中粘膜给药是鼻腔给药。
8.根据权利要求1-7任一项所述方法，其中NOP激动剂是NOP激动肽。
9.根据权利要求1-8任一项所述方法，其中所述NOP激动剂是N/0FQ。
10.根据权利要求1-9任一项所述方法，还包括通过至少一种或至少二种附加的活性剂给有需要的个体给药，其中所述附加的活性剂在NOP激动剂给药的之前，之后或者同时给药。
11.根据权利要求10任一项所述方法，其中所述附加活性剂选自以下各项非阿片类止痛肽，阿片类或者阿片类类似肽或者其类似物，NMDA受体拮抗剂，钠通道阻滞剂，钙通道阻滞剂，肾上腺素受体拮抗剂，GABA能激动剂，甘氨酸受体激动剂，胆碱能激动剂，肾上腺素受体激动剂，例如肾上腺素，抗惊厥药物，Rho激酶抑制剂，PKC抑制剂，P38-MAP激酶抑制剂，ATP受体阻滞剂，内皮素受体阻滞剂，促炎性细胞因子，趋化因子，白细胞介素和肿瘤坏死因子受体阻滞剂，促炎性细胞因子，三环抗抑郁药，羟色胺拮抗剂，羟色胺受体激动剂非甾体抗炎药，NSAIDs和COXIBs，对乙酰氨基酚，止痛肽，毒素，TRP通道激动剂和拮抗剂，cannabanoids，拮抗剂痛觉肽神经递质受体CGRPl和CGRP2，伤害性肽神经递质受体NKl受体拮抗剂，拮抗剂亲痛觉肽NK2神经递质受体，亲伤害性肽神经递质受体Y1-5，伤害性肽的神经递质受体VPAC2，VPACl和PACl，亲痛觉肽神经递质受体GAL1-3或拮抗剂拮抗剂拮抗剂GalRl，3，激动剂或血管加压素受体拮抗剂，肾上腺皮质激素释放因子(CRH)，生长激素释放因子(GHRH)，促黄体激素释放因子(LHRH)，生长抑素生长激素释放抑制因子，促甲状腺激素释放因子(TRH)，胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)的脑源性神经营养因子(BDNF)，神经生长因子(NGF)，神经营养因子-3 (NT-3)，胰多肽，聚酪氨酸，糖原肽I (GLP-I)，组氨酸异亮氨酸肽(菲律宾)，垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP的)，脑钠肽，胆囊收缩素(CCK)，胰岛淀粉样多肽(IAPP)或胰淀素，黑色素浓缩激素(MCH)，黑皮质素(ACTH，a-MSH合其他)，神经肽FF(FSFa)，神经降压素，甲状旁腺激素相关蛋白，降钙素，agouti基因相关蛋白(AGRP)，可卡因和安非他明调节转录本(CART)/肽，5-HT-moduline，下视丘分泌素/食欲素，催产素，ocistatin，尿皮质醇，分泌神经素，催乳素释放肽及其衍生物和类似物。
12.根据权利要求1-9任一项所述方法，其中所述NOP激动剂以药物组合物给药。
13.根据权利要求12所述方法，其中药物组合物还包括至少一种或至少二种附加活性剂。
14.根据权利要求12所述方法，其中所述药物组合物还包括一种或多种附加活性剂，活性剂选自以下各项非阿片类止痛肽，阿片类或者阿片类类似肽或者其类似物，NMDA受体拮抗剂，钠通道阻滞剂，钙通道阻滞剂，肾上腺素受体拮抗剂，GABA能激动剂，甘氨酸受体激动剂，胆碱能激动剂，肾上腺素受体激动剂，如肾上腺素，抗惊厥药物，Rho激酶抑制剂，PKC抑制剂，P38-MAP激酶抑制剂，ATP受体阻滞剂，内皮素受体阻滞剂，促炎性细胞因子，趋化因子，白细胞介素和肿瘤坏死因子受体阻滞剂，促炎性细胞因子，三环抗抑郁药，羟色胺拮抗剂，羟色胺受体激动剂非留体抗炎药，NSAIDs和COXIBs，对乙酰氨基酚，止痛肽，毒素，TRP通道激动剂和拮抗剂，cannabanoids，拮抗剂痛觉肽神经递质受体CGRPl和CGRP2，伤害性肽神经递质受体NKl受体拮抗剂，拮抗剂亲痛觉肽NK2神经递质受体，亲伤害性肽神经递质受体Y1-5，伤害性肽的神经递质受体VPAC2，VPACl和PACl，亲痛觉肽神经递质受体GAL1-3或拮抗剂拮抗剂拮抗剂GalRl，3，激动剂或血管加压素受体拮抗剂，肾上腺皮质 激素释放因子(CRH)，生长激素释放因子(GHRH)，促黄体激素释放因子(LHRH)，生长抑素生长激素释放抑制因子，促甲状腺激素释放因子(TRH)，胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)的脑源性神经营养因子(BDNF)，神经生长因子(NGF)，神经营养因子-3 (NT-3)，胰多肽，聚酪氨酸，糖原肽I (GLP-I)，组氨酸异亮氨酸肽(菲律宾)，垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP的)，脑钠肽，胆囊收缩素(CCK)，胰岛淀粉样多肽(IAPP)或胰淀素，黑色素浓缩激素(MCH)，melanocortins (ACTH, a -MSH合其他)，神经肽FF(F8Fa),神经降压素，甲状旁腺激素相关蛋白，降钙素，agouti基因相关蛋白(AGRP)，可卡因和安非他明调节转录本(CART)/肽，5-HT-moduline,下视丘分泌素/食欲素,催产素，ocistatin,尿皮质醇,分泌神经素,催乳素释放肽及其衍生物和类似物。
15.根据权利要求12-14任一项所述方法，其中药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，佐剂，稀释剂或稳定剂。
16.根据权利要求12-15任一项所述方法，其中药物组合物还包括至少一种蛋白酶抑制剂和/或至少一种吸收促进剂。
17.根据权利要求12-16任一项所述方法，其中NOP激动剂是NOP激动肽。
18.根据权利要求12-17任一项所述方法，其中NOP激动剂是N/0FQ。
19.治疗或预防偏头痛的疼痛的方法，包括对有需要的个体进行有效剂量的NOP激动剂给药，其中NOP激动剂给药是通过鼻腔给药。
20.根据权利要求19所述方法，其中NOP激动剂是N/0FQ。
21.根据权利要求9所述方法，其中N/0FQ给药的单位剂量是O.2mg左右至5000mg左右。
22.治疗偏头痛的方法，包括对有需要的个体通过鼻腔给药给予有效剂量的N/0FQ。
23.根据权利要求22所述方法，其中治疗包括治疗一种或多种偏头痛相关症状，该相关症状选自恶心，畏光和高声恐惧。
24.根据权利要求22或者23中所述方法，其中偏头痛是没有先兆的偏头痛，有先兆的偏头痛，或者有先兆但不头疼的偏头痛。
25.根据权利要求1-21任一项中所述方法，其中给药导致VAS疼痛评分降低30%或者更多。
26.包含NOP激动剂和疼痛治疗说明的试剂盒，其中治疗说明包括通过颅面粘膜途径进行NOP激动剂给药的说明。
27.根据权利要求26所述试剂盒，还包括一给药装置。
28.根据权利要求26或者27任一项所述试剂盒，其中NOP激动剂是N/0FQ。
29.NOP激动剂在制备通过颅面粘膜给药来治疗疼痛的药物中的用途。
30.根据权利要求29所述的用途，其中颅面粘膜给药是鼻腔给药。
31.根据权利要求29或者30所述的用途，其中NOP激动剂是一种NOP激动肽。
32.根据权利要求29-31任一项所述的用途，其中NOP激动剂是N/0FQ。
33.一种用于通过颅面粘膜给药来治疗疼痛的NOP激动剂。
34.一种用于通过鼻腔给药来治疗疼痛的NOP激动剂。
35.根据权利要求33或者34所述的NOP激动剂，其中NOP激动剂是NOP激动肽。
36.根据权利要求33-35任一项所述的NOP激动剂，其中NOP激动剂是N/0FQ。
全文摘要
本发明提供治疗疼痛的方法和组合物，通过颅面粘膜给药给予止痛成分(如，非阿片类止痛肽，NOP激动剂或者N/OFQ)。某种止痛肽如N/OFQ的鼻腔给药导会致全身性的止痛效果。
文档编号A61K31/00GK102686221SQ201080042858
公开日2012年9月19日 申请日期2010年7月27日 优先权日2009年7月27日
发明者丹尼尔·I·雅各布斯, 劳伦斯·R·托尔, 大卫·C·约曼, 马汀·S·昂斯特 申请人:特杰米纳有限公司