用于增强动物认知和相关功能的组合物和方法

用于增强动物认知和相关功能的组合物和方法
【专利摘要】包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物和使用这种组合物增强认知和相关功能的方法，例如减轻或预防社会交往下降、减少或预防与年龄相关的行为改变、增加可训练性、改善注意力、维持最佳的脑功能、促进学习和记忆、减轻记忆丧失和预防或治疗因动物痴呆导致的认知减退。优选所述的组合物是用于增强人和陪伴动物的认知功能的食品组合物。
【专利说明】用于增强动物认知和相关功能的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求2009年9月11日提交的，美国临时申请顺序号US61/276402的优先权，将该文献公开的内容引入本文参考。
[0003]发明背景
发明领域
[0004]本发明一般涉及增强认知功能的组合物和方法，特别涉及包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物及其在增强动物认知和相关功能中的用途。
[0005]相关领域的描述[0006]年老或正在衰老的动物频繁发生一定程度的认知缺损。例如随年龄和与年龄相关的脑形态和脑血管功能改变进行的认知功能减退这样的改变通常在衰老动物中观察到，例如脑衰老。与年龄相关或涉及年龄的认知缺损自身可以以许多方式显现，例如短期记忆丧失、学习能力降低、学习速度降低、注意力下降和/或痴呆。在一些情况中，这种认知减退的具体病因尚不清楚。在其他情况中，认知缺损是因公认的疾病、障碍或综合征发作或进展导致，例如阿尔茨海默病(AD)。然而，已知与年龄相关的认知减退不同于AD且可以独立于其发生。
[0007]认知缺损动物模型非常有利于包括其病因学、神经学、解剖学和病理学这样的情况的研究。狗是显示与年龄相关的在学习和记忆方面认知减退的有用的模型动物，其依赖认知工作的功能的不同而改变(Adams B等人,2000a ；Chan ADF等人,2002 ；Su M-Y等人.,1998 ;和，Tapp 等人，2003)。尽管这种狗中的减退的研究因其作为陪伴动物的作用而在其自身权利方面是有用的，但事实是所观察到的减退反映出在人中观察到的与年龄相关的认知减退(Adams B等人.2000b)，使得这些研究甚至更有价值。年长的狗发生神经病理学情况，其与在正常老龄化人和患有AD的患者中观察到的相关，例如0淀粉样蛋白(CotmanCW和Berchtold, 2002 ;和Cummings BJ等人，1996)。然而，狗不显示AD的每一个标志，特别是未观察到含tau的神经原纤维缠结(Dimakopoulos AC等人.，2002)。因此，在狗中的情况是不同的且称作犬认知功能降碍综合征(CCDS)。
[0008]健康狗和不健康狗例如诊断为CCDS的那些在临床尚可以呈现进行性认知缺损和神经病理学改变(London ED等人，1983)。此外，衰老的狗和诊断为(XDS的那些狗显示各种与认知缺损相关的行为失常。例如，在家族环境中，动物对它们的名字或熟悉的指令没有反应、丢失或变得糊涂、不再欢迎其主人或访问者或对其有反应、显示日活动减少、环形行走、躲避爱抚和膀胱或肠失控。
[0009]尽管已经取得了进展，但是仍然对研发特别是在衰老人和其他动物中用于增强认知和相关功能的组合物和方法仍然存在需求。这种组合物和方法可以用于促进健康和身心健康并且改善这种动物及其医疗护理提供者的总体生活质量。对陪伴动物而言，这些组合物和方法可以导致物主的满意度改善并且可以改善物主_陪伴动物关系。
[0010]发明概述[0011]因此，本发明的目的在于提供用于增强动物认知功能的组合物和方法。
[0012]本发明的另一个目的在于提供减轻或预防社会交往下降、减少或预防与年龄相关的行为改变、增加可训练性、改善注意力、维持最佳的脑功能、促进学习和记忆、减轻记忆丧失和预防或治疗因动物痴呆导致的认知减退的方法。
[0013]本发明的另一个目的在于提供套盒形式的制品，其包含一种或多种用于生产本发明组合物的化合物与食品或其他成分和用于增强动物认知功能的装置。
[0014]本发明的另一个目的在于提供一种包装，其包含本发明的组合物和附于包装上的标签的包装，所述标签显示包装的内容和/或将所述组合物施用于动物的益处。
[0015]使用用于增强认知功能的新组合物和方法实现一个或多个其他目的。这些组合物包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素。在不同的实施方案中，这些组合物还包含锌。所述的方法包括将所述的组合物以有效增强认知功能的量施用于动物。
[0016]本发明其他和另外的目的、特征和优点对本领域技术人员而言显而易见。
[0017]发明详述
[0018]定义
[0019]术语“动物”指可以得益于用于增强认知功能的组合物和方法的任意动物，例如人、鸟类、牛、犬、马、猫、hicrine、狼、鼠、羊和猪动物。
[0020]术语“陪伴动物”指任意的家养动物，例如猫、狗、家兔、豚鼠、白融、仓鼠、小鼠、沙
鼠、马、牛、山羊、绵羊、驴、猪等。
[0021]术语“有效量”指有效达到特定期望效果的组合物、化合物、药物或其他物质的量，所述的特定期望效果例如增强认知功能、减轻或预防社会交往下降、减少或预防与年龄相关的行为改变、增加可训练性、改善注意力、维持最佳的脑功能、促进学习和记忆、减轻记忆丧失、预防或治疗因动物痴呆导致的认知减退、维持智力清楚和警觉度、促进健康和身心健康、改善生活质量和延长全盛期。
[0022]术语“认知功能”指脑的特殊、正常或适合的生理活动，包括如下的一种或多种:智力稳定、记忆/回忆能力、问题解决能力、推理能力、思维能力、判断能力、辨别或作出选择的能力、学习能力、学习容易性、感觉、直觉、注意力和觉知。
[0023]术语“增强认知功能”指一种或多种增加动物认知和相关功能或预防、减少或延缓动物认知和相关功能减退，例如增加认知功能、减轻或预防社会交往下降、减少或预防与年龄相关的行为改变、增加可训练性、改善注意力、维持最佳的脑功能、促进学习和记忆、减轻记忆丧失、预防或治疗因动物痴呆导致的认知减退、维持智力清楚和警觉度、促进健康和身心健康、改善生活质量和延长全盛期。
[0024]术语“行为”指动物对指定刺激或条件组合作出响应或反应的任何情况。
[0025]术语个体(表型)的任意上述类型或特殊类型功能的“减退”一般是该功能改善或增强的相反方面。组合物的“有效量”可以是在任意时程内或任意时间点预防减退或基本上预防减退(“预防”减退)、减轻减退程度或速率(“减少”减退)或延缓减退发作、程度或进展(“延缓”减退)所需的量。预防、减少或延缓减退通常是与未患病的衰老动物一起工作时更有用的对比基础(例如“健康的衰老动物”)。预防、减少和延缓减退可以相对于不接受治疗例如所关注的组合物的对照组或组群考虑。可以基于个体或在一些实施方案中基于群体测定和考虑预防、减少或延缓特定功能中有害质量或情况或减退速率。预防、减少或延缓减退的净效应在于在每单位时间或在指定终点时的认知或行为功能下降减少。换句话说，理想的是，对个体或群体而言，将认知和行为维持在最高可能水平最长可能的时间。因此，对任意实施方案而言无需认知或行为功能的净增加。就本文的目的而言，可以将个体与对照组个体、组或群体比较。同样可以将群体与实际个体比较，以校准个体或组或群体的测量值，因为是有用的。
[0026]术语“衰老”指处于老年中，使得动物对其特定种类和/或种类内的品种而言具有超过50%的平均寿命。例如，如果指定狗品种的平均寿命是10年，则大于5岁的该品种内的狗可以被视为本文目的的“衰老”。寿命的确定可以基于精算的表、计算、估计值等。
[0027]术语“为人消费配制的食品”指特别指定用于人摄入的任意组合物。
[0028]术语“宠物食品”或“宠物食品组合物”指指定用于动物、优选陪伴动物消费的组合物。
[0029]术语“完全和营养平衡的宠物食品”指包含所有公知所需营养物的宠物食品，所述的营养物用于指定的食品接受者或消费者，其用量为适量和适合的比例，例如基于陪伴动物营养领域中公认管理机关的推荐。这种食品由此能够用作膳食摄入的唯一来源以维持生命或促进生产，无需添加补充的营养来源。营养平衡宠物食品组合物是本领域广泛公知和使用的。该术语包括任意的食品、饲料、点心、食品补充剂、治疗剂、膳食取代物或膳食替代物，无论是用于人的还是用于另一种动物的。动物食品包括指定用于任意家养或野生种类的食品或饲料。在优选的实施方案中，用于动物的食品代表了营养完全的食品组合物，例如颗粒状的、挤压的或干燥的食品。这种动物食品的实例包括挤压的宠物食品，例如用于狗和猫的食品。
[0030]术语“膳食补充剂”指除正常动物膳食外还指定用于摄入的产品。膳食补充剂可以是任意的形式，例如固体、液体、凝胶、片剂、胶囊、粉末等。优选将它们制成便利的剂型。在一些实施方案中，将它 们制成散装零售包装，例如整装粉末、液体、凝胶或油状物。在其他实施方案中，将补充剂制成包括在其他食品中的散装量，例如零食、治疗剂、补充剂棒、饮料
坐寸。
[0031]术语“长期施用”指重复施用或消费一个月以上的期限。长于2、3或4个月的期限对一些实施方案而言是优选的。还优选更延长的期限，包括5、6、7、8、9或10个月以上。还优选超过11个月或1年的期限。本发明包括延长超过1、2、3年以上的较长的期限应用。就一些衰老动物而言，该动物在其生命的其余阶段将持续基于定期消费。
[0032]术语“基于定期”指至少每月施用组合物或消费组合物，更优选每周施用。更频繁的施用或消费例如每周2次、3次或7次在一些实施方案中是优选的。更优选的是包含至少每日1次消耗的方案。本领域技术人员可以理解，化合物或该化合物或在消耗该化合物后产生的一些代谢物的血中浓度可以是用于评价或测定施用频率的有用工具。能够维持所测定的化合物的期望的血中浓度在可接受的范围内的频率在本文中是有用的，与本文典型地表述无关。本领域技术人员可以理解，施用频率是所消费或施用的组合物的函数，且一些组合物可以需要或多或少频率的施用以维持所测定化合物的期望的血中浓度。
[0033]术语“认知药物”指用于影响认知功能的任意化合物、组合物或药物，例如单胺氧化酶B抑制剂，例如司立吉兰；血管扩张剂例如尼麦角林和长春西丁 ；磷脂酰丝氨酸；丙戊茶碱；抗胆碱酯酶(胆碱酯酶抑制剂)例如他克林、加兰他敏、利斯的明、长春西丁、多奈哌齐(ARICEPT⑩I (盐酸多奈哌齐))、美曲膦酯和毒扁豆碱；卵磷脂；胆碱拟胆碱药例如米拉美林和咕诺美林；离子型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂例如美金刚；抗炎药例如泼尼松龙、双氯芬酸、喷哚美辛、丙戊茶碱、萘普生、罗非考昔、布洛芬和舒林酸；金属螯合剂例如碘氯羟喹；银杏；二膦酸盐；选择性雌二醇受体调节剂例如雷洛昔芬和雌激素；植物雌激素；β和Y分泌酶抑制剂；降胆固醇药例如他汀类药物；降钙素；利塞膦酸盐；阿屈膦酸盐；及其组合。认知药物还包括已知影响动物认知功能的组合物，例如专利申请W02009/04548Uff02010/014245,ff02007/07070Uff02007/041418 和 TO2009/088433 中公开的那些及其不同国家和地区中的等效物。
[0034]术语“结合”指将包含褪黑激素、类胡萝卜素、锌的组合物、食品组合物、认知药物或本发明的其他化合物或组合物施用于动物:(I)在食品组合物中一起；或(2)以相同或不同频率使用相同或不同施用途径在约相同时间或定期单独施用。“周期性地”指基于特定活性剂可接受的剂量方案施用活性剂和通常作为适合于特定动物给动物饲喂食物。“约相同时间”一般指同时或彼此在约72小时内施用食品和活性剂。“结合”特别包括施用方案，其中将认知药物施用处方开据的期限，并且将包含褪黑激素、类胡萝卜素和任选的锌的组合物不定期施用。
[0035]术语“个体”在指动物时指任意种类或类型的个体动物。
[0036]术语“单个包装”指套盒成分在外形上在一种或多种容器中或与之结合并且被视为制造、分布、销售或使用单元。容器包括、但不限于袋、盒或纸板盒、瓶、任意类型或设计或材料的包装、外包装、收缩包装、附着部件(例如U形钉、粘着等)或任意上述组合。例如，单一包装套盒可以提供各组合物和/或外形上结合的食品组合物的容器，使得它们被视为用于制造、分布、销售或使用的单元。
[0037]术语“虚拟包装”指套盒的成分通过在一个或多个物理上的或虚拟的套盒成分上的向使用者说明如何获得其他成分的说明书而相关联，例如，在含有一个成分和指导的包或其他容器中，所述指导向使用者说明去网站、联系记录的信息或回复传真服务、浏览可视的信息或联系看护者或指导者以获得如何使用该套盒的说明书或关于套盒的一个或多个成分的安全性或技术信息。能作为虚拟套盒的一部分而提供的信息的实例包括使用说明书；安全信息如材料安全数据表；毒物控制信息；潜在不良反应信息；临床研究结果；膳食信息如食物组成或热量组成；关于认知、行为或运动功能的一般信息；影响认知、行为或运动功能的疾病；治疗认知或行为功能；或关于治疗或预防认知或行为功能的一般信息；关于认知或行为功能的自助；用于看护遭受认知或行为功能损害的动物的看护者的信息；和认知药物的使用、益处与潜在副作用或禁忌症。[0038]术语“动物健康和身心健康”指动物身体、精神和社交完全良好，并非唯一地不存在疾病或虚弱。
[0039]术语“生活质量”指享受正常生命活动的能力。
[0040]术语“延长全盛期”指延长动物健康生活的年限数量且不延长动物活的年限数量，例如动物在其生命的全盛期健康相对长的时间期限。
[0041]除非另有特别的描述，否则本文表示的全部百分比都基于组合物干物质重量计。本领域技术人员可以理解，术语“基于干物质”指在除去组合物中的任意游离的水分后测定或确定的组合物中成分的浓度或百分比。[0042]作为上下文中使用的，本文中范围以速记方式使用，以避免必须详尽地举出和各自描述该范围内的各自和每一个值。如果适合，则该范围内的任意适合的值都可以被选择作为上限值、下限值或范围的端值。
[0043]作为本文所用的和待批权利要求中，除非上下文中另有指示，否则单词的单数形式包括复数且反之亦然。因此，涉及的“一种(a)”、“一种(an)”和“该(the) ” 一般包括相应术语的复数。例如，涉及的“一只小狗”、“一种方法”或“一种食品”包括多数这种“小狗”、“方法”或“食品”。例如，本文涉及的“一种抗氧化剂”包括多数这种抗氧化剂，而涉及的“片”包括单一片。类似地，措词“包含”、“包括”和“含有”应以非唯一地包含解释。同样，术语“包括”、“包括”和“或”应解释为包括，除非这种构建清楚地从上下文中排除。如果本文所用的术语“实例”后面特别跟随术语清单，则仅是典型的和示例性的，且不应被视为唯一的或广泛的。
[0044]本文公开的方法和组合物和其他改进不限于本文所述的方法、方案和试剂，因为本领域技术人员可以理解，它们可以改变。此外，本文所用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，而不预以和不限制所公开或请求保护的范围。
[0045]除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语、专门术语和首字母缩写具有本发明领域或使用术语领域中本领域技术人员通常所理解的含义。尽管与本文所述那些类似或等效的任意的组合物、方法、制品或其他手段或材料可以用于实施本发明，但是优选的组合物、方法、制品或其他手段或材料如本文所述。
[0046]将所有专利、专利申请、公开文献、技术和/或学术论文和其他本文引述或涉及的参考文献完整地引入本文参考，引入程度在法律允许的范围内。对那些参考文献的讨论仅指定用于概述其中形成的断言。不允许任意这种专利、专利申请、公开文献或参考文献或其任意部分是相关的材料或现有技术。特别保留挑战这种专利、专利申请、公开文献和其他参考文献作为相关材料或现有技术的任意断言的准确性和适合性的权利。在本说明书结束时举出本说明书内未完整引述的公开文献的 完整引证。
[0047]本发明
[0048]在一个方面，本发明提供了适合于增强动物认知功能的组合物。这些组合物包含有效增强动物认知功能的量的褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素。在一些实施方案中，这些组合物还包含有效增强动物认知功能的量的锌。
[0049]本发明基于如下发现:包含褪黑激素和类胡萝卜素和任选的锌的组合物有效用于增强动物认知功能。这些组合物促进所有年龄的动物的认知功能，例如幼年、成年、大型或老龄动物。这些组合物促进健康动物或倾向于或患有因衰老过程或损伤或疾病带来的认知功能减退的动物的认知功能。这些组合物特别有效地用于减轻或缓解人和陪伴动物、特别是狗和猫的与年龄相关和与疾病相关的认知减退效应。这些组合物还在因脑功能改变、特别是脑衰老或因损伤或疾病例如中风或痴呆导致的脑损害导致认知减退时用于增强认知功能。
[0050]褪黑激素是适合于施用于动物的任意的褪黑激素。褪黑激素获自任意适合的来源，是合成的或天然的。褪黑激素的优选来源是合成褪黑激素，例如片剂、胶囊和舌下片形式。其他来源包括来自天然来源的褪黑激素，例如藻类、真菌和植物例如种子和核桃。褪黑激素可以来源于褪黑激素来源的掺合物，无论是天然的还是合成的。[0051]类胡萝卜素是任意适合于对动物施用的类胡萝卜素。类胡萝卜素获自任意适合的来源，是合成的或天然的。优选的类胡萝卜素来源是包含类胡萝卜素的天然来源，例如叶绿体、色质体、藻类、真菌和细菌。其他优选的来源包括海产食品，例如鲑鱼、鳟鱼、真鲷、虾和龙虫下和鸟类例如火烈鸟和鹤鹁。特别优选的来源是藻类Haematococcus pluvial is。类胡萝
卜素还可以是合成的，照此可以使用任意适合的原料生产且任意的指本领域可得到的。类胡萝卜素可以包含任意一种或多种类胡萝卜素的掺合物，它们来自任意一种或多种这样的来源，无论是天然的还是合成的。在优选的实施方案中，类胡萝卜素是叶黄素。在一些实施方案中，叶黄素选自虾青素、黄体素、玉米黄质、新黄质、紫黄质、a-隐黄质和(6-隐黄质。在一个优选的实施方案中，类胡萝卜素或叶黄素是虾青素。
[0052]在一些实施方案中，组合物还包含有效增强动物认知功能的用量的锌。锌是任意适合于对动物施用的锌。锌可以获自任意适合于施用于动物的来源，例如矿物或植物。锌可以获自食品，例如肉类、蔬菜、蛋、草药和其他本领域技术人员公知的食品。锌还可以获自适合于动物消费的矿物和锌化合物，例如乙酸锌、氯化锌、硫酸锌和葡萄糖酸锌。
[0053]组合物包含有效增强认知功能的用量的褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素和任选的锌。一般而言，组合物包含约0.001-约100mg/kg褪黑激素和约0.001-约50mg/kg类胡萝卜素，例如虾青素。当组合物中包括时，组合物包含约0.l-400mg/kg锌。在不同的实施方案中，组合物包含约0.001-约100mg/kg褪黑激素、优选约0.1-约80mg/kg ;和约0.001-约50mg/kg类胡萝卜素、优选约0.01-约20mg/kg、最优选约0.02-约10mg/kg。在其他实施方案中，组合物还包含约0.l_400mg/kg锌、优选约l-100mg/kg。在一个实施方案中，组合物包含这种用量的褪黑激素、一种或多种类胡萝卜素和锌。
[0054]在不同的实施方案中，组合物包含褪黑激素和类胡萝卜素和任选的锌，其用量有效用于一种或多种减轻或预防社会交往下降、减少或预防与年龄相关的行为改变、增加可训练性、改善注意力、维持最佳的脑功能、促进学习和记忆、减轻记忆丧失、预防或治疗因痴呆导致的认知减退、维持智力清楚和警觉度、促进健康和身心健康、改善生活质量和延长全盛期。
[0055]在其他实施方案中，配制为动物提供约0.1-约30mg/天用量的褪黑激素和约
0.2-约20mg/天用量的类胡萝卜素的组合物。在另一个实施方案中，配制为动物提供约10-约100mg/天的用量的锌的组合物。
[0056]在不同的实施方案中，通过合并不同来源或形式的褪黑激素、类胡萝卜素和锌生产组合物，例如通过合成方式生产的褪黑激素和包含在天然来源中或提取自天然来源例如矿物、植物或动物的一种或多种类胡萝卜素。在一个实施方案中，褪黑激素来自天然来源，且类胡萝卜素来自不同或相同天然来源。在另一个实施方案中，褪黑激素来自合成来源，类胡萝卜素来自天然来源，且锌来自矿物来源，在另一个实施方案中，褪黑激素来自合成来源，类胡萝卜素来自天然来源，且锌来自天然来源。在一个优选的实施方案中，褪黑激素来自合成来源，类胡萝卜素来自藻类(例如H.pluvialiS)，且任选的锌来自矿物来源，在另一个实施方案中，褪黑激素来自藻类，类胡萝卜素来自藻类，且任选的锌来自植物来源。在另一个实施方案中，褪黑激素来自植物来源(植物褪黑激素)，类胡萝卜素来自藻类(例如
H.pluvialiS)，且任选的锌来自食物来源。许多这种组合是可能的且是本领域技术人员公知或可认识到的。[0057]在另一个实施方案中，组合物还包含一种或多种有效增强认知功能的量的认知药物。本领域技术人员可以基于制造商给出的药物的推荐剂量或动物体重、种类、年龄、健康状况等确定加入到组合物中的认知药物的量。
[0058]在其他实施方案中，组合物还包含益生元、益生菌或其组合。益生菌是在摄入时预防和治疗特定医学病症中具有有益效果的活微生物。认为益生菌通过称作定居抗性的现象发挥生物效应。益生菌有利于一种过程，其中天然厌氧菌群限制消化道中潜在有害(大部分是需氧的)菌的浓度。其他作用方式例如胃肠道中提供酶或影响酶活性也可以说明归因于益生菌的一些其他功能。益生元是不可消化的食物成分，它们通过选择性刺激结肠中细菌生长和/或活性有益地影响宿主健康。益生元包括果糖寡聚体(F0S)、木糖寡聚体(X0S)、半乳寡聚糖(G0S)和甘露寡糖类(典型地用于非人的食品例如宠物食品)。发现益生元寡聚果糖(F0S)天然存在于许多食物中，例如小麦、洋葱、香蕉、蜂蜜、大蒜和韭葱。F0S还可以分离自菊苣根或以酶方式由蔗糖合成。F0S在结肠中发酵导致大量生理效应，包括增加结肠中双歧杆菌数量、增加钙吸收、增加粪便重量、缩短胃肠道通过时间并可能降低血脂水平。推断双歧杆菌增加通过产生抑制潜在病原体的化合物、通过降低血氨水平和通过产生维生素和消化酶有益于人。认为益生菌例如乳酸杆菌或双歧杆菌通过改善肠微生物平衡以导致抗体产生增强和促进白细胞吞噬(吞噬或杀伤)活性而积极地影响免疫应答。乳双歧杆菌可能是用于增强中老年细胞免疫的一些方面的有效的益生菌膳食补充剂。益生菌增强全身细胞免疫应答并且可以用作加强其他健康成年人中天然免疫性的膳食补充剂。益生菌包括许多类型的细菌，但一般选自4个属的细菌:嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、乳球菌属和片球菌属。有益种类包括肠球菌属和酵母菌属的种类，例如酵母菌属SF68。施用于所述动物的益生菌和益生元的量由本领域技术人员基于益生元和益生菌的类型和性质和动物的类型和性质确定，例如年龄、体重、一般健康情况、性别、微生物耗尽程度、有害菌的存在和动物膳食。一般而言，施用于动物的益生菌的量约1-约200亿个菌落形成单位(CFUs)/天，以维持肠微生物丛，优选约50亿-约100亿个活菌/天。一般而言，以足以积极刺激肠中健康微生物菌群并且导致这些“良好”细菌再生的量施用益生元。用于动物的典型的量是约1-约10克/份或约5 % -约40推荐每日膳食纤维％。益生菌和益生元可以通过任意适合的方式构成组合物的组成部分。一般而言 ，将活性剂与组合物混合或施加于组合物表面上，例如通过喷洒或喷雾。当活性剂是套盒的组成部分时，可以将活性剂与其他矿物混合或在其自身包装中混合。
[0059]组合物还可以包含本领域技术人员公知的另外的成分，例如维生素、矿物质、填充剂。适口增强剂、粘合剂、矫味剂、稳定剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂、盐、包衣衣料、氨基酸、酶、辅酶等。用于这种组合物的矿物质包括钙、磷、钾、钠、铁、氯化物、硼、铜、镁、锰、碘、硒等。用于这种组合物的维生素包括这样的脂溶性维生素，如A、B、C、D、E和K。稳定剂包括趋向于增加组合物贮存期限的物质，例如防腐剂、协同剂和螯合剂、包装气体、稳定剂、乳化剂、增稠剂、胶凝剂和保湿剂。乳化剂和/或增稠剂的实例包括明胶、纤维素醚类、淀粉、淀粉酯类、淀粉醚类和改性淀粉。这些成分的具体量取决于各种因素，例如具体的成分、指定的用途等。
[0060]在另一个实施方案中，组合物还包含生产膳食补充剂所需的成分。膳食补充剂包含高浓度的一种或多种褪黑激素、类胡萝卜素和锌。这使得可将补充剂以少量施用于动物，或在可替代的选择中，使得可在施用于动物前稀释补充剂。膳食补充剂可能需要混合水或其他稀释剂，然后施用于动物。
[0061]在一些实施方案中，组合物还包含一种或多种用于生产可食用组合物的可食用成分，例如食品组合物和饮料组合物。在一些实施方案中，食品组合物包含适合于所设计的类型的大量营养物组合物。在一个实施方案中，食品组合物具有约20-32%蛋白质、约30-50%碳水化合物、约5% -20%脂肪和约5% -25%水份。在另一个实施方案中，食品组合物是宠物食品组合物，例如额外费用或超-额外费用的宠物食品组合物。在一个实施方案中，宠物食品是为犬配制的并且具有约20-30%、优选约24-29%且更优选约25-28%的蛋白质含量。在另一个实施方案中，食物组合物是为猫配制的且具有约35-45%、优选约37-42%且更优选约39-41%的蛋白质含量。在一个优选的实施方案中，组合物是食品组合物，其包含褪黑激素、类胡萝卜素和任选的锌且还包含约15% -约50%蛋白质、约5% -约40%脂肪、约5% -约10%灰分并且具有约5% -约20含水量。蛋白质可以来源于植物蛋白，例如大豆粉、大豆蛋白浓缩物、玉米谷蛋白粉、小麦蛋白、棉子和花生膳食或动物蛋白例如酪蛋白、白蛋白和肉蛋白。本文所用的肉蛋白的实例包括猪肉、羔羊、马、家禽、鱼、牛肉及其混合物。碳水化合物的实例包括谷物或粮食例如稻米、玉米、高粱、蜀黍物、紫花苜蓿、大麦、大麦、芸苔、燕麦、小麦及其混合物。脂肪典型地是动物脂肪例如动物脂。食品组合物还可以任选包含其他物质，例如干乳清和其他乳副产品。在一些实施方案中，这种食品组合物的灰分在低于1% -约15%、优选约5% -约10%。
[0062]在一个优选的实施方案中，食品组合物是完全的和营养平衡的宠物食品。在该实施方案中，宠物食品可以是“湿食品”、“干食品”、或“含水量中等的食物”。“湿食品”描述通常在罐子或箔袋中售卖的宠物食品，并且具有通常在范围约70 约90 %的含水量。“干食品”描述与湿食品具有相似组成的宠物食品，但是含有限量的含水量，典型地在约5% -约15%或20%的范围。干食品通常以饼干类或粗粒物质的形式存在。干食品包括各种不同水份的食物，使得它们常温相对贮存稳定，且抗微生物或真菌造成的变质或污染。还优选干食品组合物，其为挤出的食品，如宠物食品或人或陪伴动物的点心类食品。“含水量中等的食物”描述具有典型地在约2 0% -约50%范围的水的宠物食品。
[0063]食品组合物还可以包含一种或多种纤维来源。术语“纤维”包括所有来源的食物中的“主体”，无论是可消化的或不可消化的，可溶性的或不溶性的，可发酵的还是不可发酵的。优选的纤维来自植物来源，例如海生植物，但也可以使用微生物来源于的纤维。可以使用各种可溶性或不溶性纤维，正如本领域技术人员已知的。纤维来源可以是甜菜渣(来自甜菜)、阿拉伯树胶、塔尔哈树胶、蚤草、米糠、角豆胶、柑橘浆、寡聚果糖、果胶、短链寡果糖、甘露寡果糖、大豆纤维、阿拉伯半乳聚糖、半乳寡聚糖、阿拉伯糖基木聚糖或其混合物。或者，纤维来源可以是可发酵的纤维。可发酵的纤维在先被描述为给陪伴动物免疫系统提供益处。
[0064]优选配制食品组合物用于陪伴动物，例如狗或猫。
[0065]在不同的实施方案中，将褪黑激素、类胡萝卜素和任选的锌与用于制备食品组合物的其他成分例如维生素和矿物质或适口增强剂的掺合物预掺合。在其他实施方案中，将褪黑激素、类胡萝卜素和任选的锌用于涂布食品组合物。在一个实施方案中，将褪黑激素、类胡萝卜素和任选的锌加入到食品或饮料组合物中，然后提供给动物，例如通过将该组合物喷洒在食品组合物上或将该化合物与水混合。
[0066]在一些实施方案中，组合物包含优选用于高质量商品食品的褪黑激素、类胡萝卜素和任选的锌。本文所用的“高质量商品食品”指制备以产生80%以上关键营养物的可消化性的食品，所述的关键营养物如例如在National Research Council推荐用于狗或Association of American Feed Control Officials设定的指导原则中举出的。类似的高营养标准被用于其他动物。
[0067]特别可以为指定的接受者或消费者配制食品组合物和膳食补充剂，例如成年动物或老年或年幼动物。例如，可以制备适合于小狗或小猫或适合于活跃、妊娠、泌乳或衰老动物的食品组合物。一般而言，专用组合物包含适合于不同发育或年龄阶段的动物的能量和
营养必需品。
[0068]本领域技术人员可以理解如何确定用于生产指定可食用组合物、膳食补充剂或其他类似组合物的褪黑激素、类胡萝卜素、任选的锌和任意其他成分的适宜的量。本领域技术人员可以在确定如何最佳地配制特定的食品组合物、食品补充剂或药物组合物中考虑到动物的种类、年龄、大小、体重、健康状况等的重要性，所述的特定的食品组合物、食品补充剂或药物组合物包含褪黑激素、类胡萝卜素、锌和其他成分。为配制可能考虑到的其他因素包括组合物的类型(例如宠物食品组合物与膳食补充剂)、期望的每种成分剂量(褪黑激素、类胡萝卜素和锌)、不同动物平均消耗的组合物的具体类型(例如基于种类、体重、活动/能量需求等)和在制备该组合物中的制备条件。优选加入到组合物中的褪黑激素、类胡萝卜素和任选的锌的浓度基于动物的营养需求计算。
`[0069]在一个可替代选择的实施方案中，褪黑激素、类胡萝卜素和任选的锌在组合物中的量是在动物血液中建立褪黑激素、类胡萝卜素和任选的锌特定浓度或期望的浓度范围的函数。正如本领域技术人员可以理解的，在血液中褪黑激素、类胡萝卜素和任选的锌的特定浓度或期望的范围可以通过测定饲喂上述指定的推荐量的褪黑激素、类胡萝卜素和任选的锌的动物的血中浓度来计算。
[0070]在另一个方面中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的组合物和一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。一般而言，通过混合化合物或组合物与赋形剂、缓冲剂、粘合剂、增塑剂、着色剂、稀释剂、压缩剂、润滑剂、矫味剂、湿润剂等，包括本领域技术人员已知用于生产药物和配制适合于作为药物施用于动物的组合物的其他成分。
[0071]在另一个方面中，本发明提供了包含本发明组合物和一种或多种营养制品的营养制品组合物。
[0072]在另一个方面中，本发明提供了用于增强动物认知功能的方法。所述的方法包括以有效增强动物认知功能的量将包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物施用于该动物。在一些实施方案中，组合物还包含锌。
[0073]在另一个方面中，本发明提供了用于增强动物认知功能的方法。所述的方法包括以有效增强动物认知功能的量将包含一种或多种类胡萝卜素和一种或多种代谢产生褪黑激素的化合物的组合物施用于该动物。补充剂通过动物中的代谢过程被转化成褪黑激素且褪黑激素涉及本文所述的增强认知功能。在优选的实施方案中，补充剂是5-羟色胺、色氨酸和5-羟基色氨酸。可以以足以得到代谢时本文需要的褪黑激素量的任意量施用补充剂。典型地，以包含一种或多种类胡萝卜素和补充剂的组合物的形式施用补充剂。在一些实施方案中，组合物还包含有效增强认知功能的量的锌。
[0074]可以将褪黑激素、类胡萝卜素和锌一起或以不同组合方式施用于动物。施用可以根据需要和基于不同或规定频率的期望进行。定期施用的目的在于给动物提供规定和一致剂量的组合物或因这种施用产生的直接或间接代谢物。这种定期和一致性的施用趋向于生成恒定血中浓度的组合物成分或其直接或间接代谢物。因此，定期施用可以每月I次、每周I次、每日I次或每日I次以上。类似地，施用可以隔天、隔周或隔月、每隔3天、每隔3周或每隔3月、每隔4天、每隔4周或每隔4个月进行等。施用可以每日多次进行。当用作通常的膳食补充的补充剂时，将组合物直接施用于动物，例如通过口服。或者，可以使组合物接触或混合每日食物包括流体例如饮用水。施用还可以作为动物的膳食方案的组成部分进行。例如，膳食方案可以包含由动物定期摄入本文所述的有效增强认知功能的量的任意组合物。优选在晚间例如3PM-10PM将组合物施用于动物，和/或在整个晚间和过夜期间都可以得到。
[0075]施用组合物、包括作为膳食方案的组成部分的施用可以覆盖从动物分娩到其成年生活之间的时间期限。在一些实施方案中，所述动物是年幼或正在生长的动物。在优选的实施方案中，所述动物是衰老动物。
[0076]用于增强认知功能的组合物或方法对动物具有许多效应。许多每日生活功能依赖于或涉及认知功能。例如，增强认知功能涉及动物中预防社会交往下降减退、减少或预防与年龄相关的行为改变、增加可训练性、改善注意力、保持最佳脑功能、促进学习和记忆、减少记忆丧失和预防或治疗因痴呆导致的认知减退。类似地，增强认知功能促进动物整体健康和身心健康。另外，增强认知功能改善动物的生活质量。此外，增强认知功能整体上延长动物的全盛期。
[0077]在一个实施方案中，将所述的组合物与一种或多种认知药物以有效用于如上述所定义的增强认知功能的量施用于动物。在一个具体的实施方案中，所施用的组合物是包括认知药物与褪黑激素、一种或多种类胡萝卜素和任选的锌的药物组合物。在一个优选的实施方案中，基于每日给动物施用所述的组合物，优选以单剂量形式。
[0078]在一些实施方案中，所述动物是健康的衰老动物。在其他实施方案中，所述动物具有与年龄相关的认知缺损的表型。例如，当与不具有该表型的对照组动物比较时，动物具有一种表型，其包括一种或多种回忆能力降低、短期记忆丧失、学习速度下降、学习能力下降、解决能力技能下降、注意广度下降、意识错乱增加或痴呆(人的阿尔茨海默病或在其在其他动物中的等效病症)。
[0079]在不同的方面中，本发明提供了影响和增强各种与认知相关的功能的方法。一般而言，所述的方法包括给动物施用本文对组合物和方法所定义的量的本发明组合物。
[0080]在一个这样的方面中，本发明提供了减少或预防动物社会交往的下降的方法，该方法包括以有效减少或预防社会交往的下降的量给动物施用包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物。在优选的实施方案中，组合物还包含有效减少或预防动物社会交往的下降的量的锌。所述的方法确保衰老动物保持有关的娱乐时间、参与集体活动、与医疗护理提供者发生相互交往等。
[0081]在另一个方面中，本发明提供了减少或预防动物与年龄有关的行为改变的方法，该方法包括以有效减少或预防动物与年龄有关的行为改变的量给动物施用褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素。优选与年龄有关的行为改变是一种或多种健忘、定向障碍、社会交往的下降、睡眠和觉醒习惯改变(特别是夜间活动增加)、导致排尿和排便位置和模式改变的“住宅训练”丧失、意识错乱、挫折、日间活动增加、性情改变例如焦虑和侵害、踱步和徘徊。注意到作为对人和其他动物认知减退的响应这种改变。在优选的实施方案中，组合物还包含有效减少或预防动物与年龄有关的行为改变的量的锌。
[0082]在另一个方面中，本发明提供了增加动物可训练性的方法，该方法包括以有效增加动物可训练性的量给动物施用包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物。例如施用所述组合物，同时“少量训练”婴儿、小狗和小猫使得动物比不使用所述组合物进行训练更快捷地学习任务。类似地，训练狗或猫服从言辞、信号或其他命令使得动物比不使用所述组合物进行训练更快捷地学习任务。类似地，所述的组合物用于训练未驯服的或野生动物，例如用于马戏表演或在野生环境下活跃的动物。在优选的实施方案中，组合物还包含有效增加动物可训练性的量的锌。
[0083]在另一个方面中，本发明提供了维持动物最佳脑功能的方法，该方法包括以有效预防或延缓脑功能特别是随时间推移减退的量给动物施用包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物。在优选的实施方案中，组合物还包含有效维持动物最佳脑功能的量的锌。一般而言，所述的方法确保衰老动物在生命的自始至终维持健康和最佳脑功能并且具有更好的生活质量、特别是在中老年动物中。所述的方法还减缓了衰老动物例如狗的智力减退进程。
[0084]在另一个方面中，本发明提供了促进动物学习和记忆的方法，该方法包括以有效促进动物学习和记忆的量给动物施用包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物。在一个实施方案中，所述动物是衰老动物。在另一个实施方案中，所述动物已经达到了其预期寿命的约60% -约90%，优选其预期寿命的约75%。这些方法有助于衰老动物记忆事实和理解指示。在优选的实施方案中，组合物还包含有效促进动物学习和记忆的量的锌。
[0085]在另一个方面中，本发明提供了减少动物记忆丧失的方法，该方法包括以有效减少随时间发生的记忆丧失的量给 动物施用包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物。在优选的实施方案中，组合物还包含有效减少动物记忆丧失的量的锌。
[0086]在另一个方面中，本发明提供了用于预防或治疗动物痴呆导致的认知减退的方法。该方法包括将包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物以有效预防或治疗痴呆导致的认知减退的量施用于动物。在优选的实施方案中，所述的组合物还包含有效预防或治疗动物痴呆导致的认知减退的量的锌。痴呆可以是人的阿尔茨海默病(AD)、犬类的犬认知功能障碍综合征(CCDS)或其他动物的相似疾病。所述方法基于以下发现:本发明的组合物和方法通过减少由痴呆原因导致的损害的影响来预防或减少痴呆导致的认知减退，例如，淀粉样蛋白沉积或动脉功能的恶化。
[0087]在另一个方面中，本发明提供了维持动物智力清楚和警觉度的方法，该方法包括以有效维持智力清楚和警觉度的量给动物施用包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物。在优选的实施方案中，组合物还包含有效维持动物智力清楚和警觉度的量的锌。
[0088]在一个方面中，本发明提供了促进动物健康和身心健康的方法，该方法包括以有效促进健康和身心健康的量给动物施用包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物。在优选的实施方案中，组合物还包含有效促进健康和身心健康的量的锌。[0089]在一个方面中，本发明提供了改善动物生活质量的方法，该方法包括以有效改善动物生活质量的量给动物施用包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物。在优选的实施方案中，组合物还包含有效改善动物生活质量的量的锌。
[0090]在另一个方面中，本发明提供了延长动物全盛期的方法，该方法包括以有效延长动物全盛期的量给动物施用包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物。在优选的实施方案中，组合物还包含有效延长动物全盛期的量的锌。
[0091]在用于减少或预防社会交往的下降、减少或预防与年龄有关的行为改变、增加可训练性、改善注意力、保持最佳脑功能、促进学习和记忆、减少记忆丧失、预防或治疗因痴呆导致的认知减退、维持智力清楚和警觉度、改善生活质量和延长全盛期的方法中，所述动物优选是人或陪伴动物，最优选狗或猫。在这些方法中所使用的褪黑激素、类胡萝卜素、任选的锌和其他成分的量与为增强认知功能在本文中所给出的量相同或在其范围内。[0092]在另一个方面中，本发明提供了适于将包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物施用于动物的套盒。所述套盒在单个包装中的分开的容器中或在虚拟包装中的分开的容器中(根据套盒成分酌情而定)包含(a) —种或多种来自天然或合成来源的褪黑激素和(b) —种或多种类胡萝卜素以及一种或多种的(1) 一种或多种可食用成分；(2)锌；(3)一种或多种认知药物；(4) 一种或多种益生兀；(5) —种或多种益生菌；(6) —种或多种适于判断动物是否可以从用于增强认知功能及有关的功能的组合物和方法中获益的诊断装置，(7)说明如何组合或制备在用于施用于动物的套盒中提供的褪黑激素和类胡萝卜素和任何其他成分的说明书；(8)说明如何对动物有利地使用组合的套盒成分、制备的套盒成分或其他套盒成分的说明书；和(9)用于将组合的或制备的套盒成分施用于动物的装置。所述成分各自在单个包装中的分开的容器中提供或以在不同包装中的各种成分的混合物提供。在优选的实施方案中，套盒包含褪黑激素、虾青素和锌。所述套盒可包含以各种组合形式的成分。例如，所述套盒可以包含在一个容器中一种或多种褪黑激素来源和一种或多种类胡萝卜素的混合物与在一个或多个其他容器中的一种或多种其他的成分例如锌补充剂。相似地，所述套盒可以包含在一个容器中的合成的褪黑激素和锌的混合物与在一个或多个其他容器中的一种或多种其他的成分。其他这种组合可以通过本领域技术人员基于成分的特性和它们的物理和化学性质和相容性来生产。
[0093]在另一个方面中，本发明提供了用于传达关于以下各项中一种或多种的信息或对其的说明的手段:(1)使用用于增强认知功能的本发明的组合物；(2)将本发明的褪黑激素、类胡萝卜素、锌或其他成分混合以制备适用于增强认知功能的组合物；(3)使用用于增强认知功能的本发明的套盒；(4)使用用于增强认知功能的组合物的益处；和(5)将所述组合物施用于动物。所述手段包含一种或多种的包含信息和说明的物理或电子文档、数字储存介质、光学存储介质、音频展示、视听展示或可视显示。优选地，所述手段选自展示的网站、可视显示亭、宣传材料、产品标签、包装说明书、广告、散发材料、公告、录音磁带、录像磁带、DVD、⑶-ROM、计算机可读的芯片、计算机可读的卡片、计算机可读的磁盘、USB装置、FireWire装置、计算机存储器及其任意组合。
[0094]在另一个方面中，本发明提供了用于制备包含褪黑激素、类胡萝卜素、任选的锌和一种或多种适于动物消费的其他成分的食品组合物的方法，所述其他成分例如是蛋白质、脂肪、碳水化合物、纤维、矿物质和维生素。所述方法包括将一种或多种适于动物消费的成分与褪黑激素、类胡萝卜素、任选的锌和可能的其他成分混合。或者，所述方法包括将褪黑激素、类胡萝卜素、锌与如果需要时的其他成分单独地或以任何组合地施加于食品组合物上，例如，作为包衣或配料(topping)。褪黑激素、类胡萝卜素和锌可以在食品组合物的制备和/或加工过程中的任何时间添加。其包括例如，将褪黑激素、类胡萝卜素和任选的锌作为食品组合物“主体”的核心成分的部分而进行混合或将它们作为包衣来施加，即在其制备后主要涂覆至食品组合物的表面。所述组合物可以依据本领域任何适合的方法制备。
[0095]在另一个方面中，本发明提供了一种包装，其包含本发明的组合物和附于包装上的标签，所述标签包含词语或词组、图片、设计、缩略词、标语、短语或其他装置或它们的组合，其指明了所述包装的内含物包含适合于在动物、特别是衰老动物中增强认知功能和相关功能例如减少或预防社会交往降低、减少或预防与年龄有关的行为改变、增加可训练性、改善注意力、维持最佳脑功能、促进学习和记忆、减少记忆丧失、预防或治疗因动物痴呆导致的认知减退、维持智力清楚和警觉度、促进健康和身心健康、改善生活质量和延长全盛期的组合物。典型地，这种装置包含措词“增强认知功能”、“改善记忆”、“减少衰老动物中的记忆丧失”、“维持智力清楚和警觉度”或打印在包装上的等效表述。适合于包含所述组合物的任意包装或包装材料可用于本发明，例如，由纸、塑料、箔、金属等制造的袋、盒、瓶、罐、小药袋等。在优选的实施方案中，包装包含适用于特定动物如人、犬类动物或猫科动物(视标签而定)的食品组合物，优选陪伴动物食品组合物。
[0096]在另一个方面中，本发明提供了褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素和任选的锌在制备用于在动物中增强认知功能和相关功能例如减少或预防社会交往降低、减少或预防与年龄有关的行为改变、增加可训练性、改善注意力、维持最佳脑功能、促进学习和记忆、减少记忆丧失和维持智力清楚和警觉度的药物中的用途。一般而言，通过混合化合物或组合物与赋形剂、缓冲剂、粘合剂、增塑剂、着色剂、稀释剂、压缩剂、润滑剂、矫味剂、湿润剂和本领域技术人员公知可用于生产或配制适于施用给动物的药物的其他成分来制备药物。
[0097]施用各种施用途径将本发明的组合物包括可食用组合物、营养制品组合物、药物组合物和药物施用于动物。如果适合于特定的组合物，则这种途径包括口服、鼻内、静脉内、肌内、胃内、经幽门、皮下、直肠等。优选通过口服施用组合物。
`[0098]将本发明的组合物包括可食用组合物、营养制品组合物、药物组合物和药物施用于动物以达到本发明的一种或多种目的所需的时间，这些目的为例如增强动物认知功能、减轻或预防社会交往下降、减少或预防与年龄相关的行为改变、增加可训练性、改善注意力、维持最佳的脑功能、促进学习和记忆、减轻记忆丧失、预防或治疗因动物痴呆导致的认知减退、维持智力清楚和警觉度、促进健康和身心健康、改善生活质量和延长全盛期。这些组合物适合于长期施用或按照与组合物和目的相容的任意方案施用。
实施例
[0099]本发明可以通过如下实施例示例，不过，将要被理解的是，除非另有特别的说明，否则这些实施例仅用于示例目的，而不预以限定本发明的范围。
[0100]实施例1
[0101]动物和试验组
[0102]基于使用可变延迟非匹配位置(DNMP)分析进行的记忆性能选择六十(60)只至少9岁的年龄的狗。然后将狗放入定义为低性能记忆(LPM)、N = 24 ;中等性能记忆(MPM)、N=24 ;和高性能记忆(HPM)、N = 12的3个无重叠的组。还将LPM和MPM组分成治疗组和对照组，以得到总计5个治疗组；
[0103]MPM-对照组合物 AM/PM (N = 12)
[0104]MPM-对照组合物AM/测试组合物PM (N = 12)
[0105]LPM-对照组合物 AM/PM (N = 12)
[0106]LPM-对照组合物AM/测试组合物PM (N = 12)
[0107]HPM-对照组合物 AM/PM (N = 12)
[0108]给动物饲喂对照组合物(CC)和测试组合物(TC)。CC是完全和平衡的狗食物。TC是包含13.5mg/kg (mg/kg)褪黑激素、8.2mg/kg奸青素和208mg/kg锌的CC。这些组合物具有28.0%粗蛋白、12.0%粗脂肪和3.0%粗纤维的营养物浓度。给动物每日2次饲喂CC和TC，持续77天。饲喂在9AM(±30分钟)和6PM(±30分钟)进行。给饲喂TC的动物在9AM饲喂CC、在6PM饲喂TC。
[0109]内洗6天后，使用3种认知评价任务测试动物:注意力任务(30天以上)、varDNMP (14天以上)和动作学习任务(10天以上)。
[0110]在第7-36天过程中使用“注意力任务”方法测试。动物注意力任务方法采取单数辨别学习任务，其中训练狗从3个中选择奇数物体。这种修改的目的在于进一步挑战犬的注意力。该任务需要采用包含4个食物孔的专门改良的测试盘。每只动物通过优选试验鉴定的优选物体是用于获得添加物品测试期的奖赏物体。
`[0111]对于获得期，最初使用双-选择物体辨别问题训练动物，该问题需要它们学习选择某一物体始终与食物奖赏相关。将获得标准分成2个阶段。第一阶段需要动物在2天完成90%以上的精确度或在2个连续的测试天内完成80%以上的精确度。在通过第一阶段标准后第二阶段需要动物在3个连续的测试天内完成70%以上的精确度。每个测试期由10次试验组成。得到20个期的最大值(1个优选期和19个获得期)。
[0112]在动物通过获得期后，使用注意力任务试验期测试它们。在测试期内，始终奖赏在获得期过程中奖赏的物体。使用1、2、3或4个物体测试动物。每个试验期由12次试验组成。物体数量假随机可变并且在12次试验中等量进行。就前5个期(1-5)而言，获得期中使用的阴性刺激用作注意力任务时的“相同”阴性刺激(称作“相同”任务)。就6-10期而言，阳性刺激保持不变。然而，将阴性刺激转变成“不同”物体，它与奖赏物体更相似(称作“不同”任务)。
[0113]认知评价
[0114]双-选择辨别作为认知分组的函数的获得
[0115]为了确立基线分组是否概括了有关双-选择辨别的性能，使用单向AN0VA比较来自3个组各自的对照组动物。结果如表1中所示。
[0116]表1
[0117]
【权利要求】
1.适合于增强动物认知功能的组合物，其包含有效增强该动物认知功能的量的褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素。
2.权利要求1的组合物，其中褪黑激素是合成褪黑激素。
3.权利要求1的组合物，其中类胡萝卜素是叶黄素。
4.权利要求3的组合物，其中叶黄素选自虾青素、黄体素、玉米黄质、新黄质、紫黄质、α -隐黄质和β -隐黄质。
5.权利要求3的组合物，其中叶黄素是虾青素。
6.权利要求1的组合物，其中动物是人或陪伴动物。
7.权利要求6的组合物，其中陪伴动物是犬或猫。
8.权利要求1的组合物，其中动物是衰老动物。
9.权利要求1的组合物，其中动物是倾向于或患有因衰老过程或损伤或疾病带来的认知功能减退的动物。
10.权利要求1的组合物，其包含约0 .001-约100mg/kg的褪黑激素和约0.001-约50mg/kg的一种或多种类胡萝卜素。
11.权利要求1的组合物，还包含有效增强认知功能的量的锌。
12.权利要求11的组合物，包含约0.l-400mg/kg的锌。
13.权利要求1的组合物，还包含一种或多种有效增强认知功能的量的认知药物。
14.权利要求13的组合物，其中所述认知药物是有效影响认知的量的一种或多种司立吉兰、尼麦角林、磷脂酰丝氨酸、丙戊茶碱、加兰他敏、长春西丁、多奈哌齐、银杏叶提取物、二膦酸盐、雷洛昔芬、雌激素、植物雌激素、降钙素、利塞膦酸盐或阿屈膦酸盐。
15.权利要求1的组合物，还包含一种或多种益生元、益生菌或其组合。
16.权利要求1的组合物，其被配制成人食品组合物、宠物食品组合物、营养制品组合物、药物组合物或膳食补充剂。
17.用于增强动物认知功能的方法，包括对该动物施用有效增强动物认知功能的量的包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物。
18.权利要求17的方法，其中褪黑激素是合成褪黑激素。
19.权利要求17的方法，其中类胡萝卜素是叶黄素。
20.权利要求19的方法，其中叶黄素选自虾青素、黄体素、玉米黄质、新黄质、紫黄质、α -隐黄质和β -隐黄质。
21.权利要求19的方法，其中叶黄素是虾青素。
22.权利要求17的方法，其中所述动物是人或陪伴动物。
23.权利要求17的方法，其中所述动物是犬或猫。
24.权利要求17的方法，其中所述动物是衰老动物。
25.权利要求17的方法，其中所述动物是倾向于或患有因衰老过程或损伤或疾病带来的认知功能减退的动物。
26.权利要求17的方法，其中所述组合物包含约0.001-约100mg/kg的褪黑激素和约0.001-约50mg/kg的一种或多种类胡萝卜素。
27.权利要求17的方法，其中所述组合物还包含有效增强认知功能的量的锌。
28.权利要求27的方法，其中所述组合物包含约0.l-400mg/kg的锌。
29.权利要求17的方法，其中将所述组合物与一种或多种认知药物一起以有效增强认知功能的量施用于动物。
30.权利要求29的方法，其中所述认知药物是一种或多种司立吉兰、尼麦角林、磷脂酰丝氨酸、丙戊茶碱、加兰他敏、长春西丁、多奈哌齐、银杏叶提取物、二膦酸盐、雷洛昔芬、雌激素、植物雌激素、降钙素、利塞膦酸盐或阿屈膦酸盐。
31.权利要求17的方法，其中所述组合物还包含一种或多种益生元、益生菌或其组合。
32.权利要求17的方法，其中将所述组合物配制成人食品组合物、宠物食品组合物、营养制品组合物、药物组合物或膳食补充剂。
33.权利要求17的方法，其中将所述组合物基于长期有规律的方案施用于动物。
34.权利要求33的方法，其中将所述组合物基于每日施用于动物。
35.权利要求17的方法，其中所述动物是衰老动物。
36.权利要求35的方法，其中所述动物具有涉及年龄相关的认知缺损的表型。
37.权利要求36的方法，其中与没有所述表型的对照动物相比，所述表型包括一种或多种回忆能力降低、短期记忆丧失、学习速度下降、学习能力下降、解决能力技能下降、注意广度下降、意识错乱增加或痴呆。
38.权利要求17的方法，其中所述动物是健康的衰老的动物。
39.权利要求17的方法，其中将该组合物在晚上施用。
40.药物组合物，其包含权利要求1的组合物和一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
41.营养组合物，包含权利要求1的组合物和一种或多种营养制品。
42.适合于给动物施用包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物的套盒，所述套盒根据套盒成分酌情而定地在单个包装中的分开的容器中或在虚拟包装中的分开的容器中包含(a)来自天然来源或合成来源的一种或多种褪黑激素；和(b) —种或多种类胡萝卜素和一种或多种的(I) 一种或多种可食用成分；(2)锌；(3) 一种或多种认知药物；(4) 一种或多种益生元；(5) —种或多种益生菌；(6) —种或多种适于判断动物是否可以从用于增强认知功能及有关的功能的组合物和方法中获益的诊断装置，(7)说明如何组合或制备在用于施用于动物的套盒中提供的褪黑激素和类胡萝卜素和任意其他成分的说明书；(8)说明如何对动物有利地使用组合的套盒成分、制备的套盒成分或其他套盒成分的说明书；和(9)用于将组合的或制备的套盒成分施用于动物的装置。
43.用于传达关于以下各项中一种或多种的信息或对其的说明的手段:(I)使用用于增强认知功能的本发明的组合物；(2)将褪黑激素、类胡萝卜素、锌和其他成分混合以生产适合于增强认知功能的组合物；(3)使用用于增强认知功能的本发明的套盒；(4)使用用于增强认知功能的该组合物的益处；和(5)将所述组合物施用于动物；所述手段包括一种或多种的包含信息和说明的物理或电子文档、数字储存介质、光学存储介质、音频展示、视听展示或可视显示。
44.权利要求43的手段，选自展示的网站、可视显示亭、宣传材料、产品标签、包装说明书、广告、散发材料、公告、录音磁带、录像磁带、DVD、CD-ROM、计算机可读的芯片、计算机可读的卡片、计算机可读的磁盘、USB装置、FireWire装置、计算机存储器及其任意的组合。
45.用于制备包含褪黑激素、类胡萝卜素和一种或多种适合于动物消费的其他成分的食品组合物的方法，该方法通过将一种或多种可食用成分与褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素混合或将褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素单独地或以任何组合地应用于食品组合物上来进行。
46.权利要求45的方法，还包括将锌混入食品组合物或将锌应用于食品组合物上。
47.用于减少或预防动物社会交往下降的方法，其包括将包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物以有效减少或预防社会交往下降的量施用于动物。
48.权利要求47的方法，其中所述动物是人或陪伴动物。
49.权利要求47的方法，其中所述动物是衰老动物。
50.权利要求47的方法，其中所述组合物还包含锌。
51.用于减少或预防动物的与年龄有关的行为改变的方法，包括将褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素以有效减少或预防动物与年龄有关的行为改变的量施用于动物。
52.权利要求51的方法，其中与年龄有关的行为改变是健忘、定向障碍、社会交往下降、睡和醒的习惯变化、“家庭训练”丧失、意识错乱、挫败或性情变化中的一种或多种。
53.权利要求51的方法，其中所述动物是人或陪伴动物。
54.权利要求51的方法，其中所述动物是衰老动物。
55.权利要求51的方法，其中所述组合物还包含锌。
56.用于增加动物可训练性的方法，其包括将包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物以有效增加可训练性的量施用于动物。
57.权利要求56的方法，其中所述动物是人或陪伴动物。
58.权利要求56的方法，其中所述动物是幼年或成年动物。
59.权利要求56的方法，其中所述动物是衰老动物。
60.权利要求56的方法，其中所述动物是未驯服的或野生动物。
61.权利要求56的方法，其中所述组合物还包含锌。
62.用于维持动物最佳脑功能的方法，包括将包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物以有效预防或延缓脑功能减退的量施用于动物。
63.权利要求62的方法，其中所述动物是人或陪伴动物。
64.权利要求62的方法，其中所述动物是幼年或成年动物。
65.权利要求62的方法，其中所述动物是衰老动物。
66.权利要求62的方法，其中所述组合物还包含锌。
67.用于促进动物学习和记忆的方法，包括将包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物以有效促进动物学习和记忆的量施用于动物。
68.权利要求67的方法，其中所述动物是人或陪伴动物。
69.权利要求67的方法，其中所述动物是幼年或成年动物。
70.权利要求67的方法，其中所述动物是衰老动物。
71.权利要求67的方法，其中所述组合物还包含锌。
72.用于减少动物记忆丧失的方法，包括将包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物以有效减少随时间的记忆丧失的量施用于动物。
73.权利要求72的方法，其中所述动物是人或陪伴动物。
74.权利要求72的方法，其中所述动物是衰老动物。
75.权利要求72的方法，其中所述组合物还包含锌。
76.用于预防或治疗动物痴呆导致的认知减退的方法，包括将包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物以有效预防或治疗痴呆导致的认知减退的量施用于动物。
77.权利要求76的方法，其中所述动物是人或陪伴动物。
78.权利要求76的方法，其中所述动物是衰老动物。
79.权利要求76的方法，其中所述组合物还包含锌。
80.用于增强患有或倾向于阿尔茨海默病的动物认知功能的方法，包括将包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物以有效增强认知功能的量施用于动物。
81.权利要求80的方法，其中动物是人。
82.权利要求80的方法，其中所述组合物还包含锌。
83.用于维持动物智力清楚和警觉度的方法，包括将包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物以有效维持智力清楚和警觉度的量施用于动物。
84.权利要求83的方法，其中动物是人或陪伴动物。
85.权利要求83的方法，其中所述组合物还包含锌。
86.包含本发明的组合物和附于包装上的标签的包装，所述标签包含词语或词组、图片、设计、缩略词、标语、短 语或其他装置或它们的组合，其指明了所述包装内包含适合于在动物中增强认知功能；改变认知或行为机能；减少或预防社会交往降低；减少或预防与年龄有关的行为改变；增加可训练性；维持最佳脑功能；促进学习和记忆；和/或减少记忆丧失的组合物。
87.褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素在制备用于动物中增强认知功能；改变认知或行为功能；减轻或预防社会交往下降；减少或预防与年龄相关的行为改变；增加可训练性；维持最佳的脑功能；促进学习和记忆；和/或减少记忆丧失的药物的用途。
88.权利要求87的药物在增强患有或倾向于阿尔茨海默病的动物的认知功能中的用途。
89.权利要求87的药物的用途，其中动物是人。
90.权利要求87的药物的用途，其中该药物还包含锌。
91.适合于增强动物认知功能的组合物，其包含约0.001-约100 mg/kg的褪黑激素、约0.001-约50mg/kg的虫下青素和约0.l_400mg/kg的锌。
92.用于增强动物认知功能的方法，包括对该动物施用包含约0.001-约100mg/kg的褪黑激素、约1-约50mg/kg的虾青素和约0.l-400mg/kg的锌的组合物。
93.权利要求92的方法，其中所述动物是人或陪伴动物。
94.权利要求92的方法，其中所述动物是犬或猫。
95.权利要求92的方法，其中所述动物是衰老动物。
96.权利要求92的方法，其中将所述组合物配制成人食品组合物、宠物食品组合物或膳食补充剂。
97.权利要求92的方法，其中将所述组合物与一种或多种认知药物一起以有效增强认知功能的量施用于动物。
98.权利要求97的方法，其中所述认知药物是一种或多种的司立吉兰、尼麦角林、磷脂酰丝氨酸、丙戊茶碱、加兰他敏、长春西丁、多奈哌齐、银杏叶提取物、二膦酸盐、雷洛昔芬、雌激素、植物雌激素、降钙素、利塞膦酸盐或阿屈膦酸盐。
99.权利要求92的方法，其中所施用的组合物是任选包含一种或多种认知药物的药物组合物或营养制品组合物。
100.权利要求92的方法，其中将所述组合物基于长期有规律的方案施用。
101.权利要求100的方法，其中将所述组合物基于每日施用于动物。
102.权利要求97的方法，其中所述动物是衰老动物。
103.权利要求97的方法，其中所述动物具有涉及与年龄相关的认知缺损的表型。
104.权利要求103的方法，其中与没有所述表型的对照动物相比，所述表型包括一种或多种回忆能力降低、短期记忆丧失、学习速度下降、学习能力下降、解决能力技能下降、注意广度下降、意识错乱增加或痴呆。
105.权利要求97的方法，其中所述动物是健康的衰老动物。
106.权利要求105的方法，其中所述动物是陪伴动物。
107.用于促进动物健康和身心健康的方法，包括将包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物以有效促进动物健康和身心健康的量施用于动物。
108.权利要求107的 方法，其中所述动物是人或陪伴动物。
109.权利要求107的方法，其中所述动物是幼年或成年动物。
110.权利要求107的方法，其中所述动物是衰老动物。
111.权利要求107的方法，其中所述组合物还包含锌。
112.用于改善动物生活质量的方法，包括将包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物以有效改善生活质量的量施用于动物。
113.权利要求112的方法，其中所述动物是人或陪伴动物。
114.权利要求112的方法，其中所述动物是幼年或成年动物。
115.权利要求112的方法，其中所述动物是衰老动物。
116.权利要求112的方法，其中所述组合物还包含锌。
117.用于延长动物全盛期的方法，包括将包含褪黑激素和一种或多种类胡萝卜素的组合物以有效延长动物全盛期的量施用于动物。
118.权利要求117的方法，其中所述动物是人或陪伴动物。
119.权利要求117的方法，其中所述动物是衰老动物。
120.权利要求117的方法，其中所述组合物还包含锌。
【文档编号】A61K31/4045GK103533933SQ201080050618
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2010年9月2日 优先权日:2009年9月11日
【发明者】B·M·赞吉, Z·S·拉马丹 申请人:雀巢产品技术援助有限公司