专利名称：包衣药物球状体及其用于消除或减少病症比如呕吐和腹泻的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及口服药物制剂，其设计用于减少或消除通常与副作用比如呕吐和腹泻有关的药物的不利影响。特别地，本发明涉及包含药物比如(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4- ( 二甲基氨基)丁 -2-烯酰胺(也称为来那替尼(neratinib))和其可药用盐的口服药物制剂。这样的制剂提供为包含具有肠溶衣的球状体颗粒的胶囊及其它剂型。
背景技术：
蛋白激酶在引发细胞复制的生物化学信号传递中很重要，其引发细胞复制。蛋白激酶是催化磷酸基从ATP转移到蛋白上的氨基酸残基比如酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸上的酶。这些蛋白激酶的调节对于控制多种细胞事件(包括增殖和迁 移)是关键的。特定蛋白激酶参与不利的病症，包括癌症[Traxler，P. M.，Exp. Opin.Ther. Patents, 8, 1599 (1998) ; Bridges, A. J. , Emerging Drugs, 3, 279 (1998)] > 再狭窄[Mattsson, Ε·，Trends Cardiovas. Med.5,200 (1995) ;Shaw, Trends Pharmacol.Sci. 16,401(1995)]、动脉粥样硬化[Raines, E. ff. , Bioessays, 18, 271 (1996)],血管生成[Shawver, L. K.，DrugDiscovery Today,2,50(1997);Folkman, J. , NatureMedicine, I, 27 (1995)]和骨质疏松症[Boyce, J. Clin. Invest.，90，1622 (1992)]。已知能够抑制受体酪氨酸激酶活性的化合物可用于治疗哺乳动物中的癌症，包括但不限于例如非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、多囊性肾病、结肠息肉和中风。具体的激酶抑制剂包括化合物比如(E)-N-(4_(3-氯-4-(吡啶_2_基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4- ( 二甲基氨基)丁 -2-烯酰胺(来那替尼(来那替尼))；4-[(2，4_ 二氯-5-甲氧基苯基)-氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-I-基)丙氧基]喹啉-3-腈(伯舒替尼(bosutinib)) ;N-[2-( 二乙基氨基))乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基(ylidine))甲基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3甲酰胺(舒尼替尼(sunitinib)) ；4-[(4-甲基哌嗪-I-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基]苯甲酰胺(伊马替尼)；4-[4-[[4_氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(索拉菲尼(sorafinib)) ;N_(3_乙炔基苯基)_6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib)) ;4-甲基-N-[3-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(尼罗替尼(nilotinib))；N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙基氨基)甲基]_2_呋喃基]喹唑啉-4-胺(拉帕替尼(Iaratinib));等。已知许多激酶抑制剂具有抗肿瘤活性，因此，用于治疗至少部分地由于该受体失调(deregulation)引起的某些疾病状态，比如癌症。激酶抑制剂来那替尼是一种弱碱，具有低生物利用度，且在水和醇中具有低溶解度。一些来那替尼的片剂制剂，包括来那替尼的马来酸盐形式，提供可以填充到口服剂型中的活性剂的量有限(< 40重量％)。期望提供用于口服施用的来那替尼马来酸盐的制剂，其允许在口服剂型中较大量的活性剂(> 40重量％)。特别地，腹泻和恶心(通常很严重)与现有激酶抑制剂的口服制剂比如来那替尼的片剂和胶囊制剂有关。通过常规方法制备的这种口服制剂已经被使用，且目前正在用于来那替尼的临床试验，在那些临床试验中已经发现其与严重的呕吐和腹泻有关。参见，例如 A Phase I Study with neratinib(HKI-272)，an Irreversible Pan ErbB ReceptorTyrosine Kinase Inhibitor, in Patients with Solid Tumors, Wong 等人，ClinicalCancer Research April 1，200915，2552。对于其它激酶抑制剂的口服制剂，注意到类似的副作用。因此，非常期望提供来那替尼及其它激酶抑制剂用于口服施用的制剂，该制剂可减少或消除呕吐和腹泻的副作用。
发明简述本发明涉及一种改善的含药口服肠包衣球状体，通常为胶囊形式，且通常包含来那替尼或另外的激酶抑制剂，开发用于防止目前在临床研究中使用的现有来那替尼立即释放片剂制剂观察到的不良事件(呕吐、腹泻、恶心)。口服施用立即释放片剂观察到的不良事件被认为是由GI系统局部产生的。采用口服立即释放片剂制剂进行的递增单剂量(SAD)和递增多剂量(MAD)研究也表明所述不良事件可以是由于局部作用引起的。通过利用肠包衣制剂避免将药物暴露于胃中，据信可以避免这些不良事件。本发明提供适于口服施用的可药用固体组合物，所述组合物包含含有活性激酶抑制剂例如来那替(包括来那替尼的马来酸盐形式)的包衣球状体。在某些实施方案中，提供包含具有肠溶衣的来那替尼球状体的胶囊。在某些实施方案中，本发明提供呈胶囊、片剂或其它剂型的单位剂型，其包含活性激酶抑制剂比如来那替尼的包衣球状体。本发明提供一种可药用组合物，其包括(i)球状体颗粒，其包含(a) 30-70重量％的活性成分，选自来那替尼、伯舒替尼、舒尼替尼、伊马替尼、索拉菲尼、厄洛替尼、尼罗替尼和拉帕替尼(Iaratinib)、及其可药用盐；(b) 20-30重量％的一种或多种填充剂；(c) 5-15重量％的一种或多种润湿剂，所述球状体颗粒占总组合物的70-83重量％ ; (ii)应用于所述球状体颗粒的包底衣(sub-coating),其进一步包含1_4重量％的一种或多种可药用纤维素基聚合物，和(iii) 16-30重量％的一种或多种可药用聚合物，作为肠溶衣应用于所述包底衣上，所述包衣组分Qi)和(iii) 一起占总组合物的17-30重量％。本发明提供一种可药用组合物，其包括(i)球状体颗粒，其包含(a) 30-70重量％的来那替尼或可药用盐；(b) 20-30重量％的一种或多种填充剂；(c) 5-15重量％的一种或多种润湿剂，所述球状体颗粒占总组合物的70-83重量％ ； (ii)应用于所述球状体颗粒的包底衣，其进一步包含1-4重量％的一种或多种可药用纤维素基聚合物，和(iii) 16-30重量％的一种或多种可药用聚合物，作为肠溶衣应用于所述包底衣上，所述包衣组分(ii)和(iii) 一起占总组合物的17-30重量％。本发明提供一种可药用组合物，其包括(i)球状体颗粒，其包含(a) 30-70重量％的来那替尼马来酸盐形式；(b) 20-30重量％的微晶纤维素；(c) 5-15重量％的聚山梨酯，所述球状体颗粒占总组合物的70-83重量％ ； (ii)应用于所述球状体颗粒的包底衣，其进一步包含1-4重量％的羟丙基纤维素，和(iii) 16-30重量％的甲基丙烯酸聚合物，作为肠溶衣应用于所述包底衣上，所述包衣组分Qi)和(iii) 一起占总组合物的17-30重量％。
本发明还提供用于治疗癌症，同时减少或消除副作用比如呕吐和腹泻的方法，其包括向对象施用有效量的包含来那替尼的这种球状体基可药用制剂。
图I概述了在口服施用之后，禁食雄性比格犬中各种来那替尼马来酸盐制剂的药代动力学。图2概述了在健康对象中，在来那替尼马来酸盐制剂的递增单剂量研究中，胃肠不良事件的频率和严重性的比较。本发明的某些实施方案的详细说明I.定义如本文使用的化合物或可药用组合物的“有效量”可以获得期望的治疗和/或预 防效果。在某些实施方案中，“有效量”为化合物、包含化合物的组合物的至少最少量，其足够治疗与蛋白酪氨酸激酶的调节相关的障碍或病症的一个或多个症状。在某些实施方案中，化合物、包含化合物的组合物的"有效量"足够治疗与酪氨酸激酶受体异常相关的症状、疾病(例如癌症，包括恶性或良性肿瘤生长)。如本文使用的术语“对象”指哺乳动物，包括人类和动物对象，比如家畜(例如马、狗、猫等)。如本文使用的术语“患有”或“正患着”指患者已经诊断患有或疑似患有一种或多种病症。如本文使用的术语“治疗”指部分或完全地缓解、抑制、延迟(发病)、预防、改善和/或减缓障碍或病症或障碍或病症的一个或多个症状。“治疗活性剂”或"活性剂"指用于包括预防和治疗性治疗的治疗剂(例如，人类治疗剂、兽医治疗剂)的物质，包括生物活性物质。治疗活性剂包括有机分子，即药物化合物、肽类、蛋白质类、糖类、单糖类、低聚糖类、多糖类、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、连接蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素和维生素。治疗活性剂包括用作治疗、预防、延迟、减轻或改善疾病、病症或障碍的药品的任何物质。其中，用于本发明的制剂中的治疗活性剂是阿片类受体拮抗剂化合物、阿片类镇痛药化合物、等。用作治疗活性剂的化合物的进一步详细说明提供如下。治疗活性剂包括增加第二种化合物的效果或功效的化合物，例如通过提高第二种化合物的效价或减少不利作用。如本文使用的“单位剂型”指适于待治疗对象的本发明制剂的物理分散单位。然而，应当理解，本发明的组合物的总每日用量应当由主治医师在合理的医学判断范围内确定。用于任何特定对象或生物体的具体有效剂量水平将取决于各种因素，包括待治疗的病症和病症的严重性；施用的具体活性剂的活性；施用的具体组合物；对象的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间，施用的具体活性剂的排泄速率；治疗的持续时间；与施用的具体化合物组合或同时使用的药物和/或另外的治疗剂，以及医学领域中熟知的其它因素。.2.可药用组合物和制剂在某些实施方案中，本发明提供用于口服施用的包含来那替尼或其可药用盐的可药用组合物。来那替尼及其它已知起激酶抑制剂作用的化合物特别地公开在美国专利No. 6，002，008,6, 288，082中。来那替尼结构为
权利要求
1.可药用组合物，其包括⑴球状体颗粒，其包含(a)30-70重量％的(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基_7_乙氧基喹啉-6-基)-4- ( 二甲基氨基)丁 -2-烯酰胺或其可药用盐；(b) 20-30重量％的一种或多种填充剂；(c) 5-15重量％的一种或多种润湿剂，所述球状体颗粒占总组合物的70-83重量％ ；( )应用于所述球状体颗粒的包底衣，其进一步包含1-4重量％的一种或多种可药用纤维素基聚合物，和(iii) 16-30重量％的一种或多种可药用聚合物，作为肠溶衣应用于所述包底衣上，所述包衣组分(ii)和(iii)占总组合物的17-30重量％。
2.可药用组合物，其包括⑴球状体颗粒，其包含(a)30-70重量％的(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基_7_乙氧基喹啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)丁 -2-烯酰胺马来酸盐；(b) 20-30重量％的微晶纤维素；(c)5-15重量％的聚山梨酯,所述球状体颗粒占总组合物的70-84重量％ ； (ii)应用于所述球状体颗粒的包底衣，其进一步包含1-4重量％的羟丙基纤维素，和(iii) 16-30重量％的甲基丙烯酸聚合物，作为肠溶衣应用于所述包底衣上，所述包衣组分(ii)和(iii)占总组合物的16-30重量％。
3.根据权利要求2的组合物，其中(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶_2_基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4- ( 二甲基氨基)丁 -2-烯酰胺马来酸盐的重量％为 55-65。
4.根据权利要求2的组合物，其中(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4- ( 二甲基氨基)丁 -2-烯酰胺马来酸盐的重量％为 63. 6。
5.根据权利要求2的组合物，其中聚山梨酯的重量％为7-10。
6.根据权利要求2的组合物，其中聚山梨酯的重量％为约9。
7.根据权利要求2的组合物，其中微晶纤维素的重量％为约27。
8.根据权利要求2的组合物，其为40mg的口服剂量形式。
9.根据权利要求2的组合物，其为SOmg的口服剂量形式。
10.根据权利要求2的组合物，其为240mg的口服剂量形式。
11.一种治疗癌症的方法，其包括施用有效量的根据权利要求2的组合物。
12.可药用组合物，其包括(i)球状体颗粒，其包含(a)30-70重量％的活性成分，选自来那替尼、伯舒替尼、厄洛替尼、索坦、拉帕替尼、4-氨基-3-氰基喹啉化合物,及其可药用盐；(b) 20-30重量％的一种或多种填充剂；(c) 5-15重量％的一种或多种润湿剂,所述球状体颗粒占总组合物的70-83重量％ ； (ii)应用于所述球状体颗粒的包底衣，其进一步包含1-4重量％的一种或多种可药用纤维素基聚合物，和(iii) 16-30重量％的一种或多种可药用聚合物，作为肠溶衣应用于所述包底衣上，所述包衣组分(ii)和(iii)占总组合物的.17-30 重量 ％。
全文摘要
本发明提供包含激酶抑制剂比如来那替尼的包衣球状体的口服药物制剂，其配制用于减少或消除与现有激酶抑制剂的口服制剂相关的副作用。
文档编号A61K9/16GK102724962SQ201080060547
公开日2012年10月10日 申请日期2010年11月1日 优先权日2009年11月9日
发明者克里斯多佛·理查德·迪奥里奥, 尤金·墨菲, 斯里帕亚·文卡塔·拉马纳·拉奥, 玛加·文茨尔-约恩契奇, 赛义德·穆扎法·沙 申请人:惠氏有限责任公司