专利名称：用于治疗或预防焦虑或神经发生的方法和制剂的制作方法
用于治疗或预防焦虑或神经发生的方法和制剂
背景技术：
本发明涉及制剂尤其是营养制剂用于预防或治疗受试者(尤其是抑郁的受试者)中的焦虑以及抑郁的用途。更具体地，本发明涉及制剂尤其是营养制剂用于预防或治疗对SSRI药物无反应的受试者中的焦虑或抑郁的用途。此外，本发明涉及制剂尤其是营养制剂用于调节神经发生的用途。焦虑和抑郁都与5-羟色胺能系统的紊乱有关[1_3]。5-羟色胺能系统高度复杂，由14个受体亚型组成，却仅存在一个负责5-HT重摄取的运载体；5-HT运载体(5-HTT)m。因此，5-HTT表达和/或功能的改变对5-HT在胞外空间的可用性、心境和情绪控制都有很深的影响。一个实例是人5-羟色胺运载体长度多态性区域(5-HTTLPR)的低活性(短的；s)变异体，因为其与焦虑相关的人格特质[5]和早期生活应激背景下增加的抑郁风险fe7]有关而众所周知。这些行为表现与杏仁核高反应性、杏仁核和海马过度灌注以及体积改变相关[8，9]。这些边缘节点中的“功能获得”可能导致应激恢复(stress-resilience)降低[1°]。5-HTTLPR基因型还影响通常见于长期严重抑郁发作中的海马体积减小，但是有关该影响的确切性质仍有一些模糊不清[9，n，12]。Meta分析(荟萃分析)已经显示，有抑郁倾向的5-HTTLPR短(s)_等位基因携带者对SSRI (治疗抑郁的选用药)的反应相对较弱[13]。SSRI可通过成年海马神经发生的改变来发挥其抗抑郁效应[14]，所述改变被认为是由长期SSRI治疗所导致的5-HT1A信号传递改变介导的[15]。已知，新形成的神经元可融入现有的神经通路并有助于海马学习和情绪控制[16，17]。所述S-等位基因和神经发生之间的联系仍有待评估，但所述“功能获得”概念表明在S-等位基因携带者中SSRI的作用机制不同。在本申请中，我们具体证明了通过使用营养介入来治疗对SSRI药物无反应的受试者中的抑郁症状的可能性。有趣的是，饮食不仅是与抑郁及相关病症的病原学和治疗有关的重要生活方式因素，还已被显示不同营养素可影响抑郁的发病机制所涉及的几种机制以及抗抑郁药如SSRI的作用之下潜在的几种机制。例如，ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3-PUFA)缺乏可对5-羟色胺能神经传递有负效应[18]，而补充可改变神经元膜磷脂结构和脂肪酸组成的营养素可影响膜特性[19]，这可通过增加离子通道可用性而促进神经信号传导[2°]，或通过增加5-ΗΤ1Α受体密度[21]和结合亲和力[22]来改善5-ΗΤ信号转导。类似地，已知一些营养素是合成神经递质和神经元膜必需的前体和辅因子。另外，营养素如ω-3-PUFA与大鼠和小鼠中海马神经发生的改变有关[23_27]，但是驱使这种神经发生的确切机制仍是考虑的主题。基于可显示营养素如ω-3-PUFA和B族维生素的饮食摄入与抑郁症的风险有关的流行病学证据[28_3°]，已经提出补充这些营养素可能有助于减少相关症状。然而，到目前为止，补充单一营养素的研究在降低疾病风险或帮助症状治疗方面没有显示出明显的益处。然而，营养组分可具有治疗潜力，如以下观察结果所证明:结合抗抑郁药物的ω-3-PUFA摄入改善了复发性单相抑郁症患者的结果[31]。另外，已经显示，给予特定营养素的组合增强了其减少抑郁样症状的功效[32]，这说明了潜在的协同效应。
因为若干营养素可有助于弥补S-等位基因携带者被报道的一些缺乏并且因为这些营养素的组合给予可能比单一营养素介入更加有效地减少抑郁样症状[32]，所以我们假设，尤其地，组合给予ω -3-PUFA、磷脂和B族维生素的饮食可能在5-HTTLPR-s等位基因携带者中具有有益的效应。为了测试该假设，我们使用了雌性5-羟色胺运载体敲除(5-HTT+)大鼠和其野生型对照(5-HTT+/+)。如5-HTT+小鼠和人s_等位基因携带者一样，这些动物显示焦虑增加和抑郁样症状(综述参见Kalueff et al[33])。与男人相比女人中较高的抑郁患病率M是本研究中选择雌性大鼠的依据。喂食混合的PUFA饮食或对照饮食后，对所述动物进行以一系列的测量焦虑(高架十字迷宫、条件性恐惧)或抑郁样症状(群居相互接触测试、强迫游泳测试)的行为测试。使用神经发生标记物双皮质素(doublecortin，DCX)的免疫组化染色解释了基因型和饮食效应的神经生物学相关性[35]。此外，我们测量了可能在严重抑郁中受影响的海马体积。本文使用的“或”是指也包括“和”。因此，表述“A或B”包括3种选择:A、B和“A和B”，除非A和B是相互排斥的。
现有技术EP1275399B1和EP1275399B1 (都属于Nutricia NV)公开了本发明制剂用于预防和治疗血管病症和一些与此相关的症状例如双相或单相抑郁以及用于治疗焦虑相关的抑郁的用途。如所公开的，所述组合物是有效的，因为它通常为内膜和内皮细胞的功能提供活性，这对于影响大量血管病症和若干其他继发病症(尤其是抑郁)的病因学和发展来说非常重要。
发明内容
现在发明人已发现一种用于治疗抑郁和焦虑(尤其是与血管病症不相关的抑郁和焦虑)的制剂，因为其对5-羟色胺能系统(尤其是对所述5-羟色胺能系统的5-HTT和5-HTTLPR组分)的效应，它是有效的。因此，本发明提供了一种适于预防或治疗受试者中抑郁或焦虑的制剂，包括以下组分:a)至少一种ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)；b)至少两种磷脂，选自磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺或其任意混合物；和c) 一种或多种是5-羟色胺代谢中的因子的化合物，选自B族维生素和色氨酸。优选地,所述受试者是哺乳动物，更优选人。
具体实施例方式这些组分的组合给予可导致预防和治疗焦虑或抑郁，尤其是在5-羟色胺能系统的水平上。组分a)组分a)包括至少一种ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)。所述脂肪酸可以是游离脂肪酸，但它优选地结合到合适主链上，例如甘油三酯。它还可以是磷脂形式，这将在随后描述。
如果使用ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸(PUFA)混合物，那么已发现所包含的这些混合物中ω-3脂肪酸与ω-6脂肪酸的比率应该约为2.5-5.5wt/wt0优选的(0-3PUFA是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。当以约等摩尔量包含DHA和EPA时，例如DHA与EPA的比率是0.5-2wt/wt,获得最好的结果。优选的ω -6PUFA是双高-Y -亚麻酸(DHGLA)和花生四烯酸(AA)。应该以EPA和DHA量的约四分之一的量包含DHGLA和[DHA+EPA]与[DHGLA+AA]的比率是2.5-5.5，优选3.3-4.7wt/Wt0所述总EPA+DHA+DHGLA+AA的日剂量优选至少120mg，更优选至少350mg。所述制剂的每日剂量特别含有 20-2000mg，优选 50-1000mg EPA，50_2000mg，优选 200_1000mg DHA 和50-2000mg，优选IOO-1OOOmg DHGLA0其他可存在的PUFA是亚麻酸和α-亚油酸。然而，所述EPA+DHA+DHGLA+AA总量与所述亚麻酸和α -亚油酸总量的比率应该大于0.lwt/wt，优选大于0.2，最优选大于0.4。组分b)组分b)包括至少两种选自以下的磷脂:磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。优选地，所述磷脂是磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。优选地，组分b)包括至少三种不同的选自以下的磷脂:磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。更优选地，组分b)包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸。该组分的功能可被看作为神经元的合成(神经发生)提供神经细胞磷脂的直接来源(基础材料)。非常优选包含磷脂的混合物，尤其考虑胆碱/乙醇胺部偶联一端，丝氨酸/肌醇部分偶联另一端。对于最好的结果来说，(磷脂酰胆碱或磷脂酰乙醇胺)与(磷脂酰丝氨酸或磷脂酰肌醇)的比率是0.5-20(wt/wt)。应该给予至少0.2g (优选多于Ig)磷脂的日剂量,例如4g。当所述产品意在由患有焦虑和抑郁症状的患者使用时，为了获得最好的结果日剂量产品中磷脂酰丝氨酸的量应该是至少0.lg，优选多于0.5g。所述优选磷脂的另一个优选特性是PUFA部分。优选使用如上所述为组分a)提供PUFA的磷脂。例如，可通过应用本领域已知的相互酯化方法使用例如粗磷脂混合物和富含特定PUFA的成分来制备它们。使用这些具体磷脂确保了相对的稳定产品的高活性。在口服制剂中，不需要使用更高组织化的脂质组分例如鞘磷脂，因为该类型化合物在肠道、肠道上皮细胞和肝脏中有高代谢速率。而且，基本上不含DHA、EPA、DHGLA或AA的其他脂质例如中性甘油三脂优选地不被包括在所述磷脂组分中，或以相对低的量例如低于所述磷脂组分的40%，尤其是低于5%，被包括在所述磷脂组分中。磷脂可以源自蛋黄或大豆，例如大豆卵磷脂，可以通过使用本领域已知的方法例如丙酮萃取和任选地使用后续的色谱技术或吸附法分离。如果需要，所述磷脂组分还可由合成磷脂和天然来源的磷脂(的提取物)的混合物组成。组分c)组分c)包括至少一种是5-羟色胺代谢中的因子的化合物。在一个实施方案中，组分c)至少包括一种或多种选自以下的B族维生素:吡哆醇(B6)、叶酸(folic acid/folate, B11)、硫胺(BI)、核黄素(B2)、烟酸(B3)、泛酸(B5)、钴胺素(B12)和维生素H。优选地，组分c)至少包括吡哆醇(维生素B6)。维生素B6有助于5_羟色胺的制造。该B族维生素的缺乏可降低5-羟色胺的产生，影响心境和嗜欲(craving)。应以每日剂量中多于2mg，尤其是多于2.5mg的量包含维生素B6。优选地，组分c)至少包括叶酸(维生素BI I )，尤其是以每日剂量中至少200 μ g，最优选多于400 μ g的量。叶酸还意在包括其生理等价物，例如其可药用的盐、5-甲基四氢叶酸和其天然存在的聚谷氨酸形式。最优选至少包含维生素B6和叶酸，而如果同时包括这些组分，那么最大部分的人群将受益。在一个实施方案中，组分c)包括色氨酸。色氨酸可提高色氨酸的血液水平，然后是脑水平，这可增加5-羟色胺的产生。组分d)除了上述组分a)_组分c)以外，本发明的制剂可任选包含另外的组分d)，所述组分d)有益于预防或治疗焦虑——尤其是在抑郁的人中——和抑郁，并有益于刺激神经发生。此外，鉴于EP1275399B1和EP1275399B1的公开内容，通常可获得对5-羟色胺能系统以及对内膜和上皮细胞功能的组合效应。组分d)可包括是甲硫氨酸代谢中的因子的化合物。总甲硫氨酸代谢(TMM)已被描述于EP0891719。已知，TMM的正常发挥功能对于许多关键化合物例如S-腺苷甲硫氨酸(用于肌酸、肉碱等)和谷胱甘肽的内源性生物合成是必要的。组分d)可包括至少一种选自以下的化合物:叶酸、维生素B12、维生素B6、镁和锌。当该组分含有上述提到的组的所有成员时，它是甚至是更加有益的。所述组分还可含有SAMe (S-腺苷甲硫氨酸)、胆碱、甜菜碱或铜。如果组分d)包括锌和铜，那么锌和铜的重量比率在5-12之间。可包括胆碱和甜菜碱。组分d)可包括柠檬酸盐。柠檬酸盐还意在包括柠檬酸。本发明产品的pH应在
3.0-7.5之间，优选在5-7之间。应以日剂量0.5-30g的量给予柠檬酸盐，优选1.5_10g，例如多于2.4g。生物化学文献公开了，柠檬酸以及一些其他化合物可为胞质溶胶提供还原性等价物并参与“克雷布斯循环”(Krebs cycle)，因此在线粒体中产生NADH和能量。还早就已知，柠檬酸可通过果糖磷酸激酶反应的反馈抑制帮助调节糖酵解。对于血管上皮细胞的正常功能发挥来说，在这些细胞的胞质溶胶中同时具有足够量的可用的ATP和以NADPH形式存在的还原性等价物是重要的，柠檬酸盐可确保其发生，并且比功能类似物如克雷布斯循环中间体如草酰乙酸盐、苹果酸或延胡索酸盐更有效。组分d)可包括石杉碱A或其功能类似物，尤其是在被设计用于预防和治疗痴呆综合征的产品中，尤其是在乙酰胆碱代谢严重受损的疾病阶段中。应该以日剂量0.04-2mg,优选0.07-lmg,最优选0.08-0.5mg的量包含石杉碱A。当标准化石杉碱A含量和纯度时，还可使用作为类似物的一些草药例如蛇足石杉(Huperzia serrata)的提取物。可使用日剂量0.04-20mg，优选0.07-2mg的量的这类提取物。还可使用例如通过伯氨基和/或仲氨基的修饰获得的石杉碱A的亲脂性衍生物。组分d)可包括肉碱、维生素B1、维生素B5和辅酶QlO或其功能类似物中的一种或多种。在一个实施方案中，组分d)可包括肉碱、辅酶QlO或其功能类似物中的一种或多种。可以提及的肉碱的功能等价物是其可药用的盐，或者尤其有用的烷酰基肉碱和酰基肉碱[乙酰-L-肉碱]或它们的混合物。有益地，用于患有痴呆综合症患者的产品中包含肉碱。在这些产品中，亲脂性衍生物优选被用作肉碱来源。最优选使用乙酰-L-肉碱。该组分在脑中提供乙酰基用于生物合成目的。应以日剂量0.l_3g，优选0.2-lg的量包含肉碱。可包含例如泛酸钙形式或其他稳定形式的维生素B5。优选的剂量是8-80mg，优选12_40mg
的产品日剂量。组分d)可包含亲脂性硫胺来源例如苯磷硫胺、蒜硫胺、呋喃硫胺或奥托硫胺，尤其用于意在用于治疗或预防痴呆综合症进一步发展的制剂。在帕金森病和亨廷顿病中所观察到的人受试者中大脑功能的退化，可被本发明的制剂延缓。在用于这些类型受试者的制剂中，有利地还分别包含牛磺酸和Y-氨基丁酸或其衍生物例如吡乙酰胺。如果包含辅酶Q10,那么它的量可以是0.8-200mg,优选5_70mg。所述量可以如此低是因为所述磷脂(组分
b)对膜功能的有益效应。组分d)可包括提供抗氧化性质的化合物。这类化合物可选自维生素C、维生素E、硫辛酸、硒盐和类胡萝卜素。组分d)可包括银杏提取物。该提取物获取自叶，富含黄酮类化合物，尤其富含萜类化合物，尤其是银杏苦内酯。例如，似乎包括至少4%银杏苦内酯的提取物是有效的。优选地，本发明的制剂以以上推荐的日摄取量包括以上组分。本发明制剂的日剂量优选包括:-至少120mg长链多不饱和脂肪酸；-至少200mg 磷脂；-至少200μ g叶酸；和-至少0.5g柠檬酸盐；更优选地，本发明的制剂的日剂量包括:-至少20mg,优选至少50mg的二十碳五烯酸(EPA)-至少50mg,优选至少200mg的二十二碳六烯酸(DHA)-至少50mg,优选至少IOOmg的花生四烯酸(AA)-至少200mg，优选至少IOOOmg的磷脂酰丝氨酸(PS)-至少200μ g,优选至少400 μ g的叶酸。-至少IOOmg,优选至少200mg的镁-至少5mg,优选至少IOmg的锌-至少2mg,优选至少2.5mg的维生素B6-至少2yg，优选至少4yg维生素B12-至少1.0g,优选至少1.5g柠檬酸盐本发明的制剂除了可以是营养制剂外，还可以是药物制剂。尤其是在营养组合物一其可以是食物或饮料一的情况下，其中本发明制剂的量以可单份提供日剂量的量合适地存在于所述组合物中。本文使用的术语“份”表示成人一次一餐通常摄入的食物或饮料的量，例如可以从约Ig (例如少量营养物(shot))至约500g。在本发明的一个方面，本发明的制剂(即包括组分a)、b)、c)和任选的d))可用于包括一种或多种可药用载体材料的药物组合物。所述药物组合物，优选用于肠内施用，可以是固体的或液体的植物制剂。固体植物制剂的实例是含有所述活性成分和常规的植物载体的片剂、胶囊剂(例如硬壳或软壳明胶胶囊剂)、丸剂、囊剂、粉剂、颗粒剂等。可使用任何常规载体材料。所述载体材料可以是适用于口服给药的有机或无机惰性载体材料。合适的载体包括水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油等。另外，可根据药物配制公认的实践加入添加剂例如调味剂、防腐齐U、稳定剂、乳化剂、缓冲液等。当在单个组合物中合适地给予单独的活性成分时，它们还可被以单独的剂量单位给予。如果所述组合物是药物制剂，这类制剂可以包含一个或多个剂量单位的日剂量。所述剂量单位可以是液体形式或固体形式，其中在固体形式的情况下所述日剂量可通过一个或多个固体剂量单位例如以一个或多个胶囊或片剂提供。在本发明的另一个方面，本发明的制剂(即包括组分a)、b)、c)和任选的d))可配制成包括至少一种选自脂肪、蛋白质和碳水化合物的组分的营养组合物。应理解，营养组合物不同于药物组合物，不同点在于营养组合物中存在为被给予所述组合物的受试者提供营养的营养素，尤其是存在蛋白质、脂肪、可消化碳水化合物和膳食纤维。其还可包含成分例如矿物质、维生素、有机酸和调味剂。虽然术语“营养药物(nutraceutical)组合物”经常用在文献中，但是它代表具有药物组分或药物目的的营养组合物。因此，本发明的营养组合物还可表示营养药物组合物。有利地，本发明的营养组合物可包括蛋白质，优选完整的蛋白质。蛋白质使得可制造可口产品。尤其是年长的人受益于所述蛋白质，因为它增强了他们的运动技能。优选地，本发明的营养组合物包括乳蛋白质。优选地，本发明的营养组合物包括选自乳清蛋白、酪蛋白或酪蛋白酸盐的蛋白质。优选地，本发明的营养组合物包括酪蛋白酸盐，更优选地，基于总蛋白，本发明的营养组合物包括至少70重量％，更优选至少90重量％的酪蛋白和/或酪蛋白酸盐。优选地，包含完整(未水解)形式的所述蛋白质以获得可口的产品。与水解形式相t匕，这种高分子量蛋白质可增加所述热处理液体产品的粘度。发明人能够通过使用本发明的措施制作具有良好可口性和有限粘度的可接受的产品，并避免沉淀。优选地，本发明的营养组合物包括0.2-16克蛋白质/IOOmL,优选0.2_10克蛋白质/IOOmL,更优选1-6克蛋白质/IOOmL,更优选2_5克蛋白质/100mL。有利地，本发明的营养组合物可包含脂肪，所述脂肪包含组分a)下面提到的以外的脂肪组分。关于脂肪的类型，只要脂肪是食品质量的，可广泛选择。所述脂肪在室温下(25 °C )可以是固体、半固体或液体(油)。所述脂肪可包括一种或多种中链甘油三酯(MCT)、一种或多种长链甘油三酯(LCT)或这两种类型的任意组合。尤其地，所述一种或多种MCT可选自具有6、7、8、9或10个碳原子长度的甘油三酯链的MCT。所述一种或多种LCT通常至少有12个碳原子。MCT是有益的，因为它们易于吸收和代谢。此外，MCT的使用将降低营养素吸收不良的风险。LCT来源，例如菜籽油，更尤其芥酸含量低的菜籽油、向日葵油、玉米油、棕榈仁脂肪、椰子脂肪、棕榈油或其混合物是优选的，因为它们每单位脂肪提供更多的能量。在具体实施方案中，基于本发明的营养组合物的总脂肪，所述脂肪包括30-60重量％的动物或藻类脂肪、40-70重量％的植物脂肪和任选0-20重量％的MCT。所述动物脂肪优选不包括乳脂或包括少量的乳脂，即低于6重量％，尤其是低于3重量％。尤其地，可存在包含一种或多种选自玉米油、蛋黄油、芥花油(canola oil)和海产油(marine oil)的油的混合物。蛋黄油、鱼油和藻油是优选的非植物脂肪来源。海产油是本发明的营养组合物中存在的DHA和/或EPA的来源。为了需要的味道，所述浓度优选地是所述脂肪的25重量％或更低，更优选15重量％或更低。有利地，本发明的营养组合物可包括一种或多种可消化碳水化合物。所述可消化碳水化合物可正面地影响受试者的操作技能并可增加本发明的营养组合物的有利效应。基于干物质，可消化碳水化合物的总量优选为25-80重量％，优选40-80重量％。在本发明的液体营养组合物的情况下，所述组合物优选包含1-50克可消化碳水化合物/IOOmL液体产品，更优选5-30克/IOOmL，更优选10-30克可消化碳水化合物/IOOmL。可消化碳水化合物的实例是可消化戊糖、可消化己糖和可消化寡糖，例如可消化二糖和可消化三糖。更具体地，一种或多种可消化碳水化合物可以选自半乳糖、甘露糖、核糖蔗糖、海藻糖、异麦芽酮糖、乳糖、麦芽糖葡萄糖(maltodextrose)、麦芽糖和葡萄糖。任选地，本发明的营养组合物包括一种或多种非消化性碳水化合物(膳食纤维)，例如寡糖。本文使用的术语寡糖尤其是指每个分子包含3-25个单糖单元的糖类。尤其地，所述寡糖可选自低聚果糖(F0S)、低聚半乳糖(G0S)、反式低聚半乳糖(T0S)、低聚木糖(X0S)、大豆寡糖等。任选地，较高分子量化合物例如菊粉、抗性淀粉等也可被纳入本发明的组合物。在本发明的进一步的实施方案中，本发明的组合物包括中性和酸性寡糖的混合物，例如W02005/039597 (N.V.Nutricia)中公开的；其中公开的组合物以引用的方式纳入本文中。此外，尤其地可存在以下一种或多种组分:牛磺酸、半胱氨酸、锰、钥、锌、硒、镁、铬、铁、铜、维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、叶酸、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E和生物素。本发明使用的营养组合物尤其可选自:涂覆剂(spread);酸乳酪、液体、粉剂、软冻、冰淇淋、黄油和其他乳制品；乳制品替代品；果汁饮料；棒(bar)、甜点、浓缩物、肉批(pate)、果酱、凝胶、乳剂和饼干。优选地，本发明的营养组合物或营养药物组合物是液体，优选用于医疗目的乳基液体营养组合物。优选地，本发明的液体营养组合物的能量密度是80-450kcal/100mL所述组合物。更优选90-250kcal/100mL所述液体营养组合物。这被认为是尤其有利的，因为患有神经病或神经问题的人经常遇到进食问题。他们的感觉能力和/或肌肉的控制通常都依靠被告知，在一些情况下他们也有运用正常进食习惯的欲望。这些患者的一部分可能经历食欲的普遍丧失，该患者群中相对大的一部分变得营养不良。液体营养组合物相对易于给予，通过吃指定范围的高能值，这类人可相对容易地获得充足的热量摄入。液体营养组合物优选具有长储存寿命。然而，通过热处理增加储存寿命经常导致所述产品失去稳定性和/或可口性，产生不合需要的产品。可对本发明的营养组合物进行热处理而对所述可口性没有大的不良作用。因此，本发明的营养组合物优选是热处理的，更优选对所述组合物进行灭菌处理。在优选的实施方案中，对本发明的营养组合物进行超高温处理(UHT处理)。优选在生产线上，即在将所述液体终产品装入包装单元前，使用这种UHT处理。医学用途
本发明的制剂可用于预防和治疗受试者中的焦虑(尤其在抑郁受试者中)和抑郁，尤其是在对SSRI药物无反应的受试者中，尤其是在被诊断没有以下血管病症的受试者中:例如动脉粥样硬化、动脉硬化、闭塞性动脉硬化、心绞痛、心肌梗塞、脑血管意外、血栓形成、M.BUrger、脉管曲张、血栓性静脉炎、雷诺综合征、高胆固醇血症、高脂血症、高血压、与缺血相关的暂时性障碍、vene形成血栓(vene thrombose)、产后形成血栓、静脉曲张(脉管曲张)和血栓闭塞性脉管炎。当提及预防或治疗焦虑或抑郁时，应理解所述病症的潜在原因(5-羟色胺能系统)或症状之一或两者可被预防和治疗，尤其是所述症状可被消除、降低、减少或除去。
图1:饮食介入对5-HTT+和5-HTT+/+大鼠的高架十字迷宫表现的效应。所述混合PUFA饮食降低了在5-HTT+大鼠中观察到的焦虑水平增加。*p〈0.05,对照饮食的5-HTT+大鼠对比对照饮食的5-HTT+/+大鼠；#p〈0.05，对照饮食对比混合PUFA饮食的δ-ΗΤΤ+大鼠。 图2:饮食介入对5-ΗΤΤ+和5-ΗΤΤ+/+大鼠在抑郁的强迫游泳测试中运动测量(左)和不运动测量(右)的效应。所述混合的PUFA饮食减少了在5-ΗΤΤ+大鼠中观察到的抑郁样行为(运动减少/不运动增加)。*Ρ〈0.05，对照饮食的5-ΗΤΤ+与对比对照饮食的5-ΗΤΤ+/+大鼠比；#ρ〈0.05，对照饮食与对比混合PUFA饮食的5-ΗΤΤ+大鼠。图3:饮食介入对5-ΗΤΤ+和5_ΗΤΤ+/+大鼠中的群居相互接触测试的效应。通过增加的接触时间(上左)和自我理毛行为的正常化(下左)证明，所述混合PUFA饮食改进了5-ΗΤΤ+大鼠的群居行为。*ρ〈0.05,对照饮食的5-ΗΤΤ+对比对照饮食的5_ΗΤΤ+/+大鼠；#ρ<0.05，对照饮食对比混合PUFA饮食的δ-ΗΤΤ+大鼠。图4:饮食介入对5-ΗΤΤ+和5_ΗΤΤ+/+大鼠中条件性恐惧消失的效应。所述混合PUFA饮食改善了在5-ΗΤΤ+大鼠中观察到的恐惧消失的缓慢速率。*ρ〈0.05，对照饮食的S-HTTvIi比对照饮食的5-ΗΤΤ+/+大鼠；#ρ〈0.05，对照饮食对比混合PUFA饮食的5-ΗΤΤ+大鼠；ap〈0.05，对照饮食对比混合PUFA饮食的5-HTT+/+大鼠。图5:饮食介入对5-HTT+和5_HTT+/+大鼠中(通过DCX染色鉴定表现为新生神经元细胞体)海马神经发生的效应。所述混合PUFA饮食使5-HTT+大鼠中观察到的不正常神经发生正常化。对于所述指示的比较，*p〈0.05。图6:饮食介入对5-HTT+和5_HTT+/+大鼠中估计的海马体积的效应。所述混合PUFA饮食增加了 5-HTT+/+大鼠的海马体积。对于所述指示的比较，*p〈0.05。实验材料和方法动物通过ENU诱导的诱变产生5-羟色胺运载体敲除大鼠(Slc6a41Huto) [36]。实验动物来自杂交杂合的5-HT运载体敲除(5-HTT+/_)大鼠，所述大鼠与商业化(Harlan，Ter Horst,The Netherlands)的野生型Wistar大鼠异型杂交至少8代。在温度(21 ± 1°C )和湿度受控的房间(45-60%相对湿度)中所有动物以每笼2只安排，并在所述实验过程中随意获得水和食物。维持12/12小时光-暗周期，从早08:00至晚20:00维持光照。所有实验都经荷兰奈梅亨大学医学中心动物实验委员会(Committee for Animal Experiments of theRadboud University Nijmegen Medical Centre,Nijmegen,The Netherlands)批准，并尽最大努力使动物遭受的痛苦最小化并减少使用动物的数量。饮食从65日龄开始，用对照饮食或混合PUFA饮食喂养所述动物3个月(Research DietServices, Wijk bij Duurstede, The Netherlands)。两种饮食均基于 AIN_93M[37]、热量相等且它们的蛋白质、碳水化合物、纤维和矿物质含量相同。所述饮食之间的差别总结在表I中。与所述对照饮食相比，所述混合PUFA饮食提供ω-3-PUFA (鱼油)、磷脂(大豆卵磷脂)的组合和增高水平的B族维生素(吡哆醇(维生素B6)和叶酸(维生素B11))。表I本研究中使用的所述两种等热量饮食之间的差别的概述。与所述对照饮食相t匕，所述混合PUFA饮食提供ω-3-PUFA (鱼油)、磷脂(大豆卵磷脂)和增高水平的B族维生素(吡哆醇和叶酸)的组合。
权利要求
1.用于预防或治疗受试者中的焦虑或抑郁的制剂，包括以下组分: a)至少一种ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)； b)至少两种磷脂，选自磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺或其任意混合物；和 c)一种或多种是5-羟色胺代谢中的因子的化合物，选自B族维生素和色氨酸。
2.用于调节受试者中神经发生的制剂，包括以下组分: a)至少一种ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)； b)至少两种磷脂，选自磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺或其任意混合物；和 c)一种或多种是5-羟色胺代谢中的因子的化合物，选自B族维生素和色氨酸。
3.根据前述权利要求任一项的制剂，其中组分a)的ω-3多不饱和脂肪酸选自二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
4.根据前述权利要求任一项的制剂，其中组分b)至少包括磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。
5.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述组分c)至少包括维生素B6和叶酸。
6.根据前述权利要求任一项的制剂，包括另外的组分d)，其中组分d)选自是甲硫氨酸代谢中的因子的化合物，例如叶酸、维生素B12、维生素B6、镁和锌；SAMe (S-腺苷甲硫氨酸)、胆碱、甜菜碱或铜；柠檬酸盐；石杉碱A ;肉碱、维生素B1、维生素B5和辅酶QlO或其功能类似物；亲脂性硫胺源例如苯磷硫胺、蒜硫胺、呋喃硫胺或奥托硫胺；辅酶QlO ;抗氧化剂例如维生素C、维生素E、硫辛酸、硒盐和类胡萝卜素；或银杏提取物。
7.根据前述权利要求任一项的制剂，被配制为营养组合物。
8.根据权利要求7的组合物，包括至少一种选自脂肪、蛋白质和碳水化合物的组分。
9.根据前述权利要求任一项的制剂，用于预防或治疗对SSRI药物无反应的受试者中的焦虑或抑郁。
10.根据前述权利要求任一项的制剂，用于预防或治疗还未被诊断患有血管病症的受试者中的焦虑或抑郁。
全文摘要
本发明涉及制剂，尤其是营养制剂用于预防或治疗受试者(尤其是抑郁的受试者)中的焦虑以及抑郁的用途。更具体地，本发明涉及制剂尤其是营养制剂用于预防或治疗对SSRI药物无反应的受试者中的焦虑或抑郁的用途。此外，本发明涉及制剂尤其是营养制剂用于调节神经发生的用途。所述制剂包括以下组分a)至少一种ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)；b)至少两种磷脂，选自磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺或其任意混合物；和c)一种或多种是5-羟色胺代谢中的因子的化合物，选自B族维生素和色氨酸。
文档编号A61K31/202GK103200830SQ201080069882
公开日2013年7月10日 申请日期2010年9月3日 优先权日2010年9月3日
发明者J·洪贝格, A·J·基利安, L·M·布罗尔森 申请人:N·V·努特里奇亚