专利名称：基于赖氨酸的化合物的制作方法
技术领域：
本 发明涉及基于赖氨酸的化合物，它们呈现良好的溶解度和生物利用度。更具体 的说，本发明涉及具有生理性可裂解的单元的基于赖氨酸的化合物，由此一旦该单元裂解， 该化合物能够释放HIV蛋白酶抑制剂。本发明的化合物和药物组合物特别适合于减少服药 负担和增加患者顺应性。
背景技术：
直到最近才已开发HIV病毒蛋白酶的抑制剂，它们的应用仅开始于1996年。目前， 它们被视为最有效的对抗HIV感染的药物。不幸地，大多数当前的蛋白酶抑制剂是比较大 的疏水性分子，具备相当低的生物利用度。因此需要很高的服药负担以在患者中达到治疗 剂量。这是一种遏制因素，经常导致患者的不顺应性和不适当的治疗结果。这种情形引起 不太好的治疗药物浓度，继而引起HIV耐药性毒株的形成。所以，迫切需要提高蛋白酶抑制 剂的溶解度和生物利用度。已经开发了改进的化合物，实例有天冬氨酰蛋白酶抑制剂的前体药物形式，例如 Hale等人的美国专利No. 6，436，989，全文引用在此作为参考。这份专利显示一类新颖的分 子，以可取的水溶解度，口服生物利用度高和容易体内生成活性成分为特征。不过，众所周 知HIV具有形成对目前可用药物的耐药性的能力。因而，需要可供替代的HIV蛋白酶抑制 齐U，具有针对野生型和耐药性毒株的活性。因而，从提高了溶解度和生物利用度的当前HIV 蛋白酶抑制剂衍生的分子是对抗耐药性毒株所需要的。在Stranix等人的美国专利No. 6，632，816中描述了一类独特的芳族衍生物，它们 是天冬氨酰蛋白酶的抑制剂，全文引用在此作为参考。这份专利更确切地包括N-合成氨 基酸取代的L-赖氨酸衍生物，它们具备有力的天冬氨酰蛋白酶抑制性质。不过，通过提高 水溶解度和生物利用度来改进这些衍生物将是有利的，目的是降低服药负担和有利于患者 的顺应性。由于活性蛋白酶抑制剂的生成是有挑战性的，具体针对野生型和耐药性毒株，已 知具有针对耐药性毒株活性的原始HIV蛋白酶抑制剂衍生物(例如Stranix等人的美国专 利No. 6，632，816所述抑制剂)的生成代表了一种可行的途径，具有可观的优点。更具体的 说，提高了水溶解度、生物利用度、持续时间和制剂性质以及其他优点的化合物的生成是有 效药物的开发所需要的。
发明内容
本发明提供新颖的基于赖氨酸的化合物，其来源于一类有力的天冬氨酰蛋白酶抑 制剂衍生物，及其药学上可接受的衍生物。这些化合物可以容易地体内裂解，释放出活性 成分。该活性成分具有天冬氨酰蛋白酶亲和性，特别是HIV-I天冬氨酰蛋白酶(美国专利No. 6，632，816)。在对非突变型HIV-I毒株(NL4. 3，为野生型病毒)以及若干突变型毒株进 行测试时，活性成分也呈现有力的抗病毒活性。因此，本发明化合物可以用作增加活性成分 (蛋白酶抑制剂)的溶解度和提高生物利用度的手段。本发明化合物可以单独或者与其他 治疗剂或预防剂联合用于HIV感染的治疗或预防。本发明化合物具备良好的溶解度和生物 利用度，可以作为水溶液被口服给药。本发明的主要目的是提供一类改进的基于赖氨酸的化合物，它们能够释放天冬氨 酰蛋白酶抑制剂，特别是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂。本发明的基于赖氨酸的化合物可以 具有可裂解的单元，由此一旦该单元裂解，该化合物能够释放HIV蛋白酶抑制剂。本发明也 提供包含本文所述基于赖氨酸的化合物的药物组合物。因此，本发明在其一个方面提供基于赖氨酸的化合物，在体内生理条件下(例如 代谢，肠和/或胃肠条件等)允许蛋白酶抑制剂(例如天冬氨酰蛋白酶抑制剂)的释放。本 发明化合物可以作为提高蛋白酶抑制剂的溶解度和/或生物利用度的手段，因此可以降低 服药负担，并且可以有利于患者的顺应性。本发明化合物例如可以具有(例如生理性)可裂解(例如可水解)的键或单元， 一旦该可裂解的键或单元裂解，即生成蛋白酶抑制剂(例如活性蛋白酶抑制剂)。蛋白酶抑制剂可以作用于Hiv-I的天冬氨酰蛋白酶，包括突变型和非突变型 HIV-I毒株(例如NL4. 3)，或者作用于HIV-2的蛋白酶(突变型或非突变型)，或者甚至作 用于相关病毒(SIV等)的蛋白酶。本发明化合物可以单独或者与其他治疗剂或预防剂联 合用于例如HIV感染的治疗或预防。本发明的化合物和药物组合物可以体内释放蛋白酶抑制剂(活性成分)，由此可 以抑制(例如体内)Hiv天冬氨酰蛋白酶的活性，该酶是病毒成熟和感染性所必需的。本发 明的化合物和药物组合物可以具备更高的生物利用度，也可以倾向于降低抑制所需剂量， 所以可以改进HIV感染患者的治疗。本发明按照其一个方面提供式I化合物(例如能够生成HIV蛋白酶抑制剂的化合 物)
权利要求
1.式I化合物
2.式II化合物
3.如权利要求1或2所定义的化合物，其中&是异丁基，且η是3。
4.如权利要求1或2所定义的化合物，其中&是异丁基，且η是4。
5.如权利要求3或4所定义的化合物，其中X是4-ΝΗ2，且Y是H或F。
6.如权利要求3或4所定义的化合物，其中X是4-ΝΗ2，Υ是3-F，X'是H，Y'是H，且 R3 是 CH3O-CO, CH3-CO 或 4-吗啉-CO。
7.如权利要求3或4所定义的化合物，其中X是4-NH2，Y是H，X'是H，Y'是H，且R3 是 CH3O-CO, CH3-CO 或 4-吗啉-CO。
8.如权利要求1所定义的化合物，其中R1是(HO)2P(O)或(NaO)2P(O)。
9.药物组合物，包含至少一种如权利要求1-8任意一项所定义的化合物，其药学上可 接受的盐或组合，和药学上可接受的载体。
10.至少一种如权利要求1-8任意一项所定义的化合物、其药学上可接受的盐或组合 在制备用于治疗或预防HIV感染的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供式(I)的基于赖氨酸的化合物；和当式(I)化合物包含氨基时的其药学上可接受的铵盐，其中R1例如可以是(HO)2P(O)-，(NaO)2P(O)-，烷基CO-或环烷基-CO-，其中X例如可以是F，Cl和Br，其中R2和R3是如本文所定义的。这些基于赖氨酸的化合物具有生理性可裂解的单元，也就是R1，由此一旦该单元的裂解，即释放HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂。
文档编号A61K31/661GK102093411SQ201110022059
公开日2011年6月15日 申请日期2004年8月2日 优先权日2004年8月2日
发明者B·R·斯特拉尼克斯, V·佩龙 申请人:阿姆布里利亚生物制药公司