专利名称：复方甲氧那明的缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有药物成分为甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏，且可以12至M小时持续释放的复方缓释制剂。
背景技术：
复方甲氧那明为平喘药，用于支气管哮喘和喘息性支气管炎。甲氧那明或其盐酸盐可抑制支气管痉挛，缓解哮喘发作时的咳嗽。那可丁为外周性止咳药，可抑制咳嗽。氨茶碱亦可抑制支气管痉挛，还可抑制支气管粘膜肿胀，缓解哮喘发作时的咳嗽，使痰易咳出。 马来酸氯苯那敏具抗组胺作用。本品的配伍不仅可以减轻咽喉及支气管炎症等引起的咳嗽，而且可缓解哮喘发作时的咳嗽，有利于排痰。目前复方甲氧那明产品的服用方法为口服一次2粒，一日3次。中国专利200410065967. 4公布了含有甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏的口服固体制剂的制备方法，使用该方法制得的复方甲氧那明产品不具备缓释释放的功效。按照现有的市售药品服用方法，不仅服用剂量较大，而且服用次数多，不利于保障病患者按时吃药。基于现有制剂产品的缺点，本发明提供了一种将有效成分缓释释放达12至M小时的制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种有效成分为甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏的缓释固体制剂及混悬制剂。本发明的目的可以通过以下措施来达到有效成分为甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏，缓释辅料，配以其它辅料。本发明的缓释功效来源于缓释辅料，适用于本发明的水溶性高分子缓释辅料一个或多个自然或部分或全部合成的水溶性胶体例如阿拉伯树胶、黄蓍胶、黄原胶、刺槐豆胶、胍尔豆胶或者卡拉胶，纤维素类衍生物例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、蛋白质类例如琼脂、明胶、果胶、角菜胶和海藻酸、 海藻酸钠，其它水溶性高分子缓释辅料例如羟丙乙烯、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、聚乙二醇、聚乙烯醇、凝胶、酪蛋白、玉米蛋白、高领土、镁铝硅酸盐、多糖、淀粉类衍生物、和其它在本专业领域内熟知的水溶性高分子材料；水不溶性高分子缓释辅料聚丙烯酸，丙烯酸树脂，丙烯酸乳胶乳液，醋酸邻苯二甲酸纤维素，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，乙基纤维素，醋酸纤维素、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂富马酸钠和其它在本专业领域内熟知的水不溶性高分子材料。其特征在于缓释辅料为以上所列的任意一种或任意两种或任意两种以上的混合物。优选缓释辅料为以下所列的任意一种或任意两种或任意两种以上的混合物(1)羟丙甲基纤维素、(2)羧甲基纤维素、(3)羧甲基纤维素钠、(4)羟丙基纤维素、(5)羟乙基纤维素、(6)乙基纤维素、(7)聚乙烯吡咯烷酮、(8)聚乙烯吡咯烷酮共聚物、(9) 海藻酸钠、(10)醋酸纤维素、(11)聚乙二醇、(12)聚丙烯酸、(13)丙烯酸树脂、(14)醋酸邻苯二甲酸纤维素、(巧)聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、(16)聚乙烯醇、(17)明胶、(18)阿拉伯树胶、(19)卡拉胶、00)黄原胶、巴西棕榈蜡、(22)硬脂酸、(23)硬脂富马酸钠。本发明中的有效成分与缓释辅料的重量比例为1 0.03到1 30之间，优选 1 0.05到1 16之间，更优选1 0.08到1 10之间。本发明中的填充剂是指微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的任意一种或一种以上的混合物；润滑剂是指硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、二氧化硅中的任意一种或一种以上的混合物。本发明所述的复方缓释制剂为片剂、胶囊剂、或者混悬剂。本发明所述的复方缓释制剂的片剂制备方法如下片剂制备方法一1.将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料按照重量比例为1 0.03到1 30之间混合，搅拌均勻；2.在上述的混合物中加入适量的填充剂和润滑剂，压制成药片。片剂制备方法二1.将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料按照重量比例为1 0.03到1 30之间混合，搅拌均勻；2.在上述的混合物中加入适量的溶剂，搅拌成细小的颗粒并烘干；或者将上述混合物挤压成片状；再将颗粒或者片状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；3.将上一步骤的干燥颗粒加入适量填充剂和润滑剂，压制成药片。片剂制备方法三1.将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)混合，搅拌均勻；2.将缓释辅料溶于适当溶剂中，配制成浓度为 30%的溶液；3.将上述缓释辅料溶液加入上述的混合物中制成湿颗粒；将湿颗粒干燥；再将干燥的颗粒粉碎整粒，使之能全部通过中国药典二号筛；4.将上一步骤的干燥颗粒加入适量填充剂和润滑剂，压制成药片。片剂制备方法四1.将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料按照重量比例为1 0.03到1 30之间混合，搅拌均勻；2.将上述混合物升温制成颗粒；再将颗粒或者片状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；3.将上一步骤的干燥颗粒加入适量填充剂和润滑剂，压制成药片。片剂制备方法五1.将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与适量的填充剂和润滑剂混合，压制成药片；2.将缓释辅料溶于适当溶剂中，配制成浓度为 30%的溶液3.将前一步骤制得的药片用上一步骤制得的 30%的溶液在特定设备上进行包衣。有效成分与缓释辅料的重量比例为1 0.03到1 30之间。
片剂制备方法六1.将缓释辅料溶于适当溶剂中，配制成浓度为 30%的溶液2.上述一至四方法制得的药片可以用上述 30%的溶液在特定设备上进行包衣。有效成分与缓释辅料的重量比例为1 0.03到1 30之间。片剂制备方法七1.将有效成分〔甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏〕与缓释辅料羟丙甲基纤维素及黄原胶按照重量比例为1 0.03到1 30之间混合并搅拌均勻；或者将有效成分〔甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏〕与缓释辅料羟丙甲基纤维素及海藻酸钠按照重量比例为1 0.03到1 30之间混合并搅拌均勻；2.在上一步骤所得混合物中加入适量的乙醇溶液，搅拌成细小的颗粒并烘干；粉碎使之能全部通过中国药典二号筛；3.在上一步骤粉碎好的颗粒中加入填充剂微晶纤维素和润滑剂硬脂酸镁，压制成药片。本发明所述的复方缓释制剂的胶囊剂制备方法如下胶囊剂制备方法一1.将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料按照重量比例为1 0.03到1 30之间混合，搅拌均勻；2.在上述的混合物中加入适量的溶剂，搅拌成细小的颗粒并烘干；或者将上述混合物挤压成片状；再将颗粒或者片状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；3.将上一步骤的干燥颗粒加入适量填充剂和润滑剂，装入胶囊。胶囊剂制备方法二 1.将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料按照重量比例为1 0.03到1 30之间混合，并加入适量的填充剂，搅拌均勻；2.在上述的混合物中加入适量的溶剂，搅拌均勻，用特定的设备挤出滚圆形成微丸并烘干；3.将上一步骤的微丸装入胶囊。胶囊剂制备方法三1.将缓释辅料溶于适当溶剂中，配制成浓度为 30%的溶液2.上述方法二制得的微丸用上述 30%的溶液在特定设备上进行包衣；3.将包好衣的微丸装入胶囊。胶囊剂制备方法四1.将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)溶于或混悬于适当溶剂中，并加入适量的粘合剂，搅拌均勻；2.在上述制得的溶液或混悬液，用特定的设备包裹于适当大小糖丸或微晶纤维素丸表面，制成药物包裹微丸；3.将缓释辅料溶于适当溶剂中，配制成浓度为3% 30%的溶液；4.上述制得的药物包裹微丸用3% 30%的缓释辅料溶液在特定设备上进行包衣；5.将包好衣的药物包裹微丸直接，或加入适量填充剂和润滑剂后装入胶囊。
胶囊剂制备方法五1.将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料聚乙二醇及海藻酸钠按照重量比例为1 0.03到1 30之间混合，并加入适量的填充剂微晶纤维素，搅拌均勻；2.在上一步骤所得混合物中加入适量的溶剂，搅拌均勻，用挤出滚圆机制成微丸并烘干；3.将上一步骤所得微丸装入胶囊。胶囊剂制备方法六1.将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料聚乙二醇及海藻酸钠按照重量比例为1 0.03到1 30之间混合，并加入适量的填充剂微晶纤维素，搅拌均勻；2.在上一步骤所得混合物中加入适量的溶剂，搅拌均勻，用挤出滚圆机制成微丸并烘干；3.将缓释辅料乙基纤维素溶于适当溶剂中，配制成浓度为3-30%的溶液；4.将步骤2、制得的微丸用步骤幻所得的缓释辅料溶液在特定设备上进行包衣；5.将上一步骤所得包衣微丸装入胶囊。本发明所述的复方缓释制剂的混悬剂制备方法如下混悬剂制备方法一1.将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料按照重量比例为1 0.03到1 30之间混合，搅拌均勻；2.在上述的混合物中加入适量的溶剂，搅拌成细小的颗粒并烘干；或者将上述混合物挤压成片状；再将颗粒或者片状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；3.将上一步骤的干燥颗粒加入适量的填充剂及矫味剂；4.给药前加水搅拌形成混悬液。混悬剂制备方法二 1.将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料按照重量比例为1 0.03到1 30之间混合，并加入适量的填充剂，搅拌均勻；2.在上述的混合物中加入适量的溶剂，搅拌均勻，用特定的设备挤出滚圆形成微丸并烘干；3.将上一步骤的微丸加入适量的填充剂及矫味剂；4.给药前加水搅拌形成混悬液。混悬剂制备方法三1.将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)溶于或混悬于适当溶剂中，并加入适量的粘合剂，搅拌均勻；2.在上述制得的溶液或混悬液，用特定的设备包裹于适当大小糖丸或微晶纤维素丸表面，制成药物包裹微丸；3.将缓释辅料溶于适当溶剂中，配制成浓度为3% 30%的溶液；4.上述制得的药物包裹微丸用3% 30%的缓释辅料溶液在特定设备上进行包衣；
5.将包好衣的药物包裹微丸加入适量的填充剂及矫味剂；给药前加水搅拌形成混悬液。混悬剂制备方法四1.将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与缓释辅料乙基纤维素、黄原胶按照重量比例为1 0.03到1 30之间混合并加和微晶纤维素；加入适量的溶剂制成颗粒；2.在上一步骤所得的颗粒中加入适量的助悬成份微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、 矫味剂桔子香精和阿斯巴甜，搅拌均勻；3.给药前加水搅拌形成混悬液。经过实验我们发现，本发明复方甲氧那明的缓释制剂通过利用缓释辅料实现非常好的释放效果，同时释放度优于现有产品，并且符合国家药品标准有关释放度的要求。
具体实施例方式下面列举一些具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但不仅仅局限于下述实施例实施例1 缓释可达12小时的复方片剂
原辅料名称百分比(％)剂量(mg )曱氧那明11. 337. 5那可丁6. 321氨茶碱22. 675马来酸氯苯那敏1. 86羟丙甲基纤维素36. 1120黄原胶12. 040微晶纤维素9. 030硬脂酸镁0. 93制备工艺按照上述配方量的比例将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与羟丙甲基纤维素及黄原胶混合并搅拌均勻；加入适量的乙醇溶液，搅拌成细小的颗粒并烘干；粉碎使之能全部通过中国药典二号筛；粉碎好的颗粒加入填充剂微晶纤维素和润滑剂硬脂酸镁，压制成药片；实施例2 缓释可达M小时的复方片剂
原辅料名称百分比(％)剂量(mg )曱氧那明10. 875那可丁6. 142氨茶碱21. 6150马来酸氯笨那敏1. 712海藻酸納21. 6150羟丙曱基纤维素30. 3210微晶纤维素7. 250硬脂酸镁0. 75制备工艺按照上述配方量的比例将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与羟丙甲基纤维素及海藻酸钠混合并搅拌均勻；加入适量的乙醇溶液，搅拌成细小的颗粒并烘干；粉碎使之能全部通过中国药典二号筛；粉碎好的颗粒加入填充剂微晶纤维素和润滑剂硬脂酸镁，压制成药片；实施例3 缓释可达12小时的复方胶囊剂
原辅料名称百分比(％)剂量(mg)曱氧那明8. 537. 5那可丁4. 821氨荼碱17. 175马来酸氯笨那敏1. 46海藻酸钠41. 0180聚乙二醇9. 140微晶纤维素18. 280制备工艺按照上述配方量的比例将有效成分(甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏)与聚乙二醇及海藻酸钠及填充剂微晶纤维素混合并搅拌均勻；加入适量的水溶液，用挤出滚圆机制成直径约1. Omm的微丸并烘干，装入胶囊；实施例4 缓释可达M小时的复方胶囊剂
权利要求
1.一种复方甲氧那明的缓释制剂，包括缓释片剂、缓释胶囊剂和缓释混悬剂，其有效成分为甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏，其特征在于含有有效成分与缓释辅料的比例为1 0.03到1 30之间，控制药物的持续释放可达12小时至M小时。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂，所述的缓释辅料是指水溶性高分子缓释辅料 一个或多个自然或部分或全部合成的水溶性胶体例如阿拉伯树胶、黄蓍胶、黄原胶、刺槐豆胶、胍尔豆胶或者卡拉胶，纤维素类衍生物例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、蛋白质类例如琼脂、明胶、果胶、角菜胶和海藻酸、海藻酸钠，其它水溶性高分子缓释辅料例如羟丙乙烯、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、聚乙二醇、聚乙烯醇、凝胶、酪蛋白、玉米蛋白、高领土、镁铝硅酸盐、多糖、淀粉类衍生物、和其它在本专业领域内熟知的水溶性高分子材料；水不溶性高分子缓释辅料聚丙烯酸，丙烯酸树脂，丙烯酸乳胶乳液，醋酸邻苯二甲酸纤维素，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，乙基纤维素，醋酸纤维素、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、 巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂富马酸钠和其它在本专业领域内熟知的水不溶性高分子材料，其特征在于缓释辅料为以上所列辅料中的任意一种或任意两种或任意两种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于所述的缓释片剂包含甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏、缓释辅料、填充剂和润滑剂。
4.根据权利要求3所述的缓释片剂，其特征在于所述的缓释辅料是指羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、海藻酸钠、醋酸纤维素、聚乙二醇、聚丙烯酸、丙烯酸树脂、 醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯树胶、卡拉胶、 黄原胶、巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的任意一种或一种以上的混合物；填充剂是微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的任意一种或一种以上的混合物；润滑剂是指硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、二氧化硅中的任意一种或一种以上的混合物。
5.权利要求1 4中任一项所述的缓释片剂，其制备方法选自以下方法中的任意一种方法1，其包括以下步骤a)将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏与缓释辅料按照重量比例为 1 0.03到1 30之间混合，搅拌均勻；b)在上述的混合物中加入适量的填充剂和润滑剂，压制成药片；方法2，其包括以下步骤a)将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏与缓释辅料按照重量比例为 1 0.03到1 30之间混合，搅拌均勻；b)在上述的混合物中加入适量的溶剂，搅拌成细小的颗粒并烘干；或者将上述混合物挤压成片状；再将颗粒或者片状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；c)将上一步骤的干燥颗粒加入适量填充剂和润滑剂，压制成药片；方法3，其包括以下步骤a)将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏与缓释辅料按照重量比例为 1 0.03到1 30之间混合，搅拌均勻；b)在上述的混合物中加入适量的溶剂，搅拌成细小的颗粒并烘干；或者将上述混合物挤压成片状；再将颗粒或者片状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；c)将上一步骤的干燥颗粒加入适量填充剂和润滑剂，压制成药片；d)将缓释辅料溶于适当溶剂中，配制成浓度为3% 30%的溶液；e)用上述3% 30%的溶液在特定设备上将压制成的药片进行包衣；方法4，其包括以下步骤a)将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏与缓释辅料按照重量比例为 1 0.03到1 30之间混合，并加入适量的填充剂，搅拌均勻；b)在上述的混合物中加入适量的溶剂，搅拌均勻，用特定的设备挤出滚圆形成微丸并烘干；c)将缓释辅料溶于适当溶剂中，配制成浓度为3% 30%的溶液；d)上述制得的微丸用3% 30%的缓释辅料溶液在特定设备上进行包衣；e)将包好衣的微丸加入适量填充剂和润滑剂后压制成药片；方法5，其包括以下步骤a)将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏溶于或混悬于适当溶剂中， 并加入适量的粘合剂，搅拌均勻；b)在上述制得的溶液或混悬液，用特定的设备包裹于适当大小糖丸或微晶纤维素丸表面，制成药物包裹微丸；c)将缓释辅料溶于适当溶剂中，配制成浓度为3% 30%的溶液；d)上述制得的药物包裹微丸用3% 30%的缓释辅料溶液在特定设备上进行包衣；e)将包好衣的药物包裹微丸加入适量填充剂、崩解剂和润滑剂后压制成药片；方法6，其包括以下步骤a)将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏与缓释辅料羟丙甲基纤维素及黄原胶按照重量比例为1 0.03到1 30之间混合并搅拌均勻；或者将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏与缓释辅料羟丙甲基纤维素及海藻酸钠按照重量比例为1 0. 03到1 30之间混合并搅拌均勻；b)在上一步骤所得混合物中加入适量的乙醇溶液，搅拌成细小的颗粒并烘干；粉碎使之能全部通过中国药典二号筛；c)在上一步骤粉碎好的颗粒中加入填充剂微晶纤维素和润滑剂硬脂酸镁，压制成药片。
6.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于所述的缓释胶囊剂包含甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏、缓释辅料、填充剂和润滑剂。
7.根据权利要求6所述的缓释胶囊剂，其特征在于所述的缓释辅料是指羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、海藻酸钠、醋酸纤维素、聚乙二醇、聚丙烯酸、丙烯酸树脂、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯树胶、卡拉胶、黄原胶、巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的任意一种或一种以上的混合物；填充剂是指微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的任意一种或一种以上的混合物；润滑剂是指硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、二氧化硅中的任意一种或一种以上的混合物。
8.权利要求1 2、6 7中任一项所述的缓释胶囊剂，其制备方法选自以下方法中的任意一种方法1，其包括以下步骤a)将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏与缓释辅料按照重量比例为 1 0.03到1 30之间混合，搅拌均勻；b)在上述的混合物中加入适量的溶剂，搅拌成细小的颗粒并烘干；或者将上述混合物挤压成片状；再将颗粒或者片状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；c)将上一步骤的干燥颗粒加入适量填充剂和润滑剂，装入胶囊； 方法2，其包括以下步骤a)将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏与缓释辅料按照重量比例为 1 0.03到1 30之间混合，并加入适量的填充剂，搅拌均勻；b)在上述的混合物中加入适量的溶剂，搅拌均勻，用特定的设备挤出滚圆形成微丸并烘干；c)将上一步骤的微丸直接，或加入适量填充剂和润滑剂后装入胶囊； 方法3，其包括以下步骤a)将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏与缓释辅料按照重量比例为 1 0.03到1 30之间混合，并加入适量的填充剂，搅拌均勻；b)在上述的混合物中加入适量的溶剂，搅拌均勻，用特定的设备挤出滚圆形成微丸并烘干；c)将缓释辅料溶于适当溶剂中，配制成浓度为3% 30%的溶液；d)上述制得的微丸用3% 30%的缓释辅料溶液在特定设备上进行包衣；e)将包好衣的微丸直接，或加入适量填充剂和润滑剂后装入胶囊； 方法4，其包括以下步骤a)将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏溶于或混悬于适当溶剂中， 并加入适量的粘合剂，搅拌均勻；b)在上述制得的溶液或混悬液，用特定的设备包裹于适当大小糖丸或微晶纤维素丸表面，制成药物包裹微丸；c)将缓释辅料溶于适当溶剂中，配制成浓度为3% 30%的溶液；d)上述制得的药物包裹微丸用3% 30%的缓释辅料溶液在特定设备上进行包衣；e)将包好衣的药物包裹微丸直接，或加入适量填充剂和润滑剂后装入胶囊； 方法5，其包括以下步骤a)将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏与缓释辅料聚乙二醇及海藻酸钠按照重量比例为1 0.03到1 30之间混合，并加入适量的填充剂微晶纤维素，搅拌均勻；b)在上一步骤所得混合物中加入适量的溶剂，搅拌均勻，用挤出滚圆机制成微丸并烘干；c)将上一步骤所得微丸装入胶囊； 方法6，其包括以下步骤a)将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏与缓释辅料聚乙二醇及海藻酸钠按照重量比例为1 0.03到1 30之间混合，并加入适量的填充剂微晶纤维素，搅拌均勻；b)在上一步骤所得混合物中加入适量的溶剂，搅拌均勻，用挤出滚圆机制成微丸并烘干；c)将缓释辅料乙基纤维素溶于适当溶剂中，配制成浓度为3-30%的溶液；d)将步骤b)制得的微丸用步骤c)所得的缓释辅料溶液在特定设备上进行包衣；e)将上一步骤所得包衣微丸装入胶囊。
9.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于所述的缓释混悬剂含有甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏、缓释辅料、填充剂和矫味剂。
10.根据权利要求9所述的缓释混悬剂，其特征在于缓释辅料是指羟丙甲基纤维素、 羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、海藻酸钠、醋酸纤维素、聚乙二醇、聚丙烯酸、丙烯酸树脂、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯树胶、卡拉胶、黄原胶、巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的任意一种或一种以上的混合物；填充剂是指微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的任意一种或一种以上的混合物；矫味剂是指桔子香精、阿斯巴甜、甜菊苷、蔗糖中的任意一种或一种以上的混合物。
11.权利要求1 2、9 10中任一项所述的缓释混悬剂，其制备方法选自以下方法中的任意一种方法1，其包括以下步骤a)将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏与缓释辅料按照重量比例为 1 0.03到1 30之间混合，搅拌均勻；b)在上述的混合物中加入适量的溶剂，搅拌成细小的颗粒并烘干；或者将上述混合物挤压成片状；再将颗粒或者片状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；c)将上一步骤的干燥颗粒加入适量的填充剂及矫味剂；d)给药前加水搅拌形成混悬液；方法2，其包括以下步骤a)将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏与缓释辅料按照重量比例为 1 0.03到1 30之间混合，并加入适量的填充剂，搅拌均勻；b)在上述的混合物中加入适量的溶剂，搅拌均勻，用特定的设备挤出滚圆形成微丸并烘干；c)将上一步骤的微丸加入适量的填充剂及矫味剂；d)给药前加水搅拌形成混悬液；方法3，其包括以下步骤a)将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏溶于或混悬于适当溶剂中， 并加入适量的粘合剂，搅拌均勻；b)在上述制得的溶液或混悬液，用特定的设备包裹于适当大小糖丸或微晶纤维素丸表面，制成药物包裹微丸；c)将缓释辅料溶于适当溶剂中，配制成浓度为3% 30%的溶液；d)上述制得的药物包裹微丸用3% 30%的缓释辅料溶液在特定设备上进行包衣；e)将包好衣的药物包裹微丸加入适量的填充剂及矫味剂；f)给药前加水搅拌形成混悬液； 方法4，其包括以下步骤a)将有效成分甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏与缓释辅料乙基纤维素、黄原胶按照重量比例为1 0.03到1 30之间混合并加和微晶纤维素；加入适量的溶剂制成颗粒；b)在上一步骤所得的颗粒中加入适量的助悬成份微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、矫味剂桔子香精和阿斯巴甜，搅拌均勻；c)给药前加水搅拌形成混悬液。
全文摘要
本发明公开一种有效成分为甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏的缓释制剂，其含有有效成分与缓释辅料的比例为1∶0.03到1∶30之间，优选1∶0.05到1∶16之间，更优选1∶0.08到1∶10之间，并控制药物的持续释放可达12小时至24小时。所述复方缓释制剂包括片剂、胶囊剂和混悬剂。
文档编号A61K31/522GK102210687SQ20111009199
公开日2011年10月12日 申请日期2011年4月13日 优先权日2011年4月13日
发明者王诺, 田武, 郑礼亮 申请人:赛乐医药科技(上海)有限公司