专利名称：一种羧酸类非甾体抗炎药衍生物及其制备方法和用途的制作方法
一种羧酸类非留体抗炎药衍生物及其制备方法和用途
一、技术 领域本发明涉及一种药物化合物，确切地说是由羧酸类非留体抗炎药与伊马替尼中间体2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反应得到的具有抗慢性细胞白血病(CML)活性的衍生物及其制备方法。
背景技术：
A^WiK^M (Non-steroidal anti-inflammatorydrugs,NSAIDs) g胃
炎、止痛和解热等作用的药物，主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗，能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等，广泛用于腰背痛、牙痛、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗。直到1971年，Vane (Nature，1971，231 (25) 232-5)首次发现了 NSAIDs 主要通过抑制环氧化酶(cyclooxy-genase，C0X)合成前列腺素(prostaglandin，PG)而发挥解热镇痛抗炎作用，人们才开始了解NSAIDs的作用机制。NSAIDs除了具有抗炎、镇痛和解热作用外，还有许多新用途。Zimmermann 等(Cancer Research, 1999,59(1) 198-204)通过NSAIDs抑制PG合成试图诱导肿瘤组织中的细胞凋亡来达到治疗目的。浙江大学的陈栋等(实用肿瘤杂志，2006，21 (4) :387-389.)对非留体类抗炎药物治疗大肠癌癌前病变的研究。中国专利CN1800195A合成了羧酸类非留体抗炎药与氨基葡萄糖的化合物以及在抗炎方面的应用，但未见其在抗肿瘤方面的应用。Kalle M. Arunasree等(Leukemia Research, 2008,32(6) 855-864)报道了通过用抗炎药塞来昔布来抑制C0X-2能够诱导伊马替尼耐药细胞IR-K562凋亡。2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3_吡啶基)嘧啶是伊马替尼中间体。 伊马替尼是一种用来治疗慢性细胞白血病的酪氨酸激酶抑制剂，临床研究表明伊马替尼存在耐药现象，在最近的几年中已有了若干有效的小分子化合物脱颖而出，例如Nilotinib， NS-187等，并且表现出良好的体内外及临床效果。专利申请W02004/108699A1保护了一系列的伊马替尼类似物。
发明内容
本发明旨在提供一种抗慢性细胞白血病的药物化合物，所要解决的技术问题是遴选这类药物化合物并确认其抗慢性细胞白血病的活性。本发明的目的是通过下列措施实现的本发明所遴选的药物化合物就是由羧酸类非留体抗炎药与伊马替尼中间体 2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反应得到的衍生物，该衍生物如通式(I)所示。
权利要求
1.一种羧酸类非留体抗炎药衍生物，其特征在于本衍生物由羧酸类非留体抗炎药与 2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反应得到的如以下通式⑴所示的衍生物
2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于所述的甲酸类非留体抗炎药选自阿司匹林、水杨酸、甲芬那酸、氟芬那酸、氯芬那酸或甲氯芬那酸，或者它们的衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的衍生物，其特征在于所述的甲酸类非留体抗炎药选自阿司匹林。
4.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于所述的乙酸类非留体抗炎药选自自吲哚美辛、双氯芬酸、依托度酸或托美丁，或者它们的衍生物。
5.根据权利要求1或4所述的衍生物，其特征在于所述的乙酸类非留体抗炎药选自吲哚美辛。
6.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于所述的丙酸类非留体抗炎药选自布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、吡洛芬或吲哚洛芬，或者它们的衍生物。
7.根据权利要求1或6所述的衍生物，其特征在于所述的丙酸类非留体抗炎药选自布洛芬。
8.如权利要求1所述的羧酸类非留体抗炎药衍生物的制备方法，包括合成、分离与纯化，其特征在于所述的合成是首先将羧酸类非留体抗炎药与酰氯化试剂在有机溶剂中进行酰氯化反应生成酰氯，然后加入等摩尔的2- [N- (2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4- (3-吡啶基)嘧啶反应，经减压蒸馏除溶剂，过硅胶层析柱纯化，得到羧酸类非留体抗炎药衍生物；所述的酰氯试剂选自草酰氯、二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或三光气。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、1，4_ 二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺。
10.如权利要求1所述的羧酸类非留体抗炎药衍生物的用途，其特征在于该衍生物在制备抗慢性细胞白血病药物中的应用。
全文摘要
一种羧酸类非甾体抗炎药衍生物由羧酸类非甾体抗炎药与2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反应得到的如以下通式(I)所示的衍生物本衍生物具有抗慢性细胞白血病(CML)活性。
文档编号A61P35/02GK102212057SQ20111009169
公开日2011年10月12日 申请日期2011年4月13日 优先权日2011年4月13日
发明者吴盛华, 姚日生, 明艳秋, 邓胜松, 陆小琴 申请人:合肥工业大学