专利名称：取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体涉及取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物及其制备方法。该类化合物可用于治疗登革病毒(DV，Dengue virus)引起的疾病。
背景技术：
登革病毒是黄病毒科(flaviviridae)黄病毒属(flavivirus)登革亚组的重要成员。它是单股RNA病毒，具感染性，与碱性衣壳蛋白c构成病毒的核衣壳。自然界中存在的登革病毒可分为4个血清型，分别为DEN-l、DEN-2、DEN-3和DEN-4，不同血清型间存在抗原交叉反应。可引起较轻微的登革热(DF，DengUe fever)和极其严重的登革出血骨痛热/登革休克综合征(DHF/DSS, Dengue hemorrhagic fever/Dengue shock syndrome)。其传播媒介为埃及伊蚊和白纹伊蚊，易感人群是儿童。据报道，登革热广泛流行于热带和亚热带的100多个国家和地区，全球每年约有0. 5 I亿DF和25 50万DHF患者，其中约有5000人由于DHF/DSS而死亡。我国的广东、海南、台湾等省都曾有过DF的发生或大流行，它是我国发病率最高的虫媒病毒性疾病之一，而且DHF和DSS有着很高的死亡率，故DV传播所造成的危害已成为一个严重的公共卫生问题，该问题将随着气候变暖和全球化的发展而变得越来越严重。目前对登革病毒的热门研究方向包括登革病毒感染机制研究(细胞水平研究和病毒水平研究)，登革病毒感染诊断方法，登革疫苗的研究，动物模型的构建，以及抗登革药物的研究。到现在为止，仍然没有可靠的诊断方法，也没有安全有效的登革疫苗或特效抗登革病毒药物。临床上主要采取对症治疗和支持疗法。现有的抗病毒药物虽然体外试验抗DV有效，但体内试验效果皆不明显。在这种情况下，亟待研发具有显著治疗作用的抗登革病毒药物。登革热病毒的复制是通过其Ilkb的RNA基因组编码一个多聚蛋白，在病毒和寄主蛋白酶的作用下，将该多聚蛋白酶分解成具有不同功能的蛋白，包括三个结构蛋白(C，prM和E)和七个非结构蛋白(NS1，NS2A，NS2B，NS3，NS4A，NS4B，NS5)。NS3蛋白是这十种蛋白中第二大的病毒蛋白，拥有四种不同的酶活性丝氨酸蛋白酶、RNA解旋酶、NTP蛋白酶和RNA三磷酸酶。NS3的蛋白酶活性和解旋酶活性对病毒复制过程十分重要，这使得NS3蛋白成为一个潜在的抗登革病毒靶标。进一步研究表明，NS2B蛋白作为NS3蛋白酶的辅助因子，对NS3蛋白酶发挥酶活性起至关重要的作用，只有在两者形成二聚体复合物后，才能激活NS3蛋白酶。近年来,“计算机辅助药物设计”(Computer-Aided Drug Design, CADD)已成为现代药物研究与开发的一个重要方法和工具，被广泛地应用于先导化合物的发现与优化。其原理是通过大量计算，运用计算模拟、分子对接和相似性分析等多种方法在寻找、设计和优化成药性高的可以与某一特定疾病靶标蛋白结合的化学结构，为进一步的分子、细胞、动物和临床研究提供高效可靠的小分子先导化合物。、
综上所述，以登革病毒NS2B-NS3蛋白酶为靶标，结合CADD和各种水平的生物活性测试试验，设计并合成的小分子化合物，对开发抗登革药物具有重要的现实意义。本发明综合运用CADD和酶抑制活性实验，发现了一个取代喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物具有抑制登革病毒NS2B-NS3蛋白酶的活性。本发明进一步运用合理药物设计方法针对此化合物进行结构修饰获得了一类结构全新的取代喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物，并测试此类化合物在体外酶水平实验测试中抑制登革病毒NS2B-NS3蛋白酶的活性，结果证明本申请化合物具有较强的登革病毒NS2B-NS3蛋白酶抑制活性。并且本发明进一步在登革病毒亚复制子(Replicon)感染细胞水平实验中，发现本发明化合物具有明显的抗登革病毒活性
发明内容
本发明以登革病毒NS2B-NS3蛋白酶为靶标设计了一类取代的喹啉_2_甲醛-苯腙类化合物，发明了其制备方法，并测定了该类化合物抑制登革病毒NS2B-NS3蛋白酶活性和抗登革病毒(Replicon)的能力。本发明的一个目的是提供靶向登革病毒NS2B-NS3蛋白酶的、具有抗登革病毒复制作用的新型取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物，其结构通式如式I所示。本发明的另一个目的是提供取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物的制备方法。本发明的再一个目的是提供作为登革病毒NS2B-NS3蛋白酶抑制剂的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物在制备预防或治疗登革病毒导致的相关疾病方面的药物组合物中的应用。本发明还提供包含治疗有效量的一种或多种上述取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。本发明所涉及的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物可作为登革病毒NS2B-NS3蛋白酶的小分子抑制剂，通过抑制NS2B-NS3蛋白酶活性而抑制登革病毒的复制，从而阻断登革病毒的生命周期。因此可开发成为新的抗登革病毒药物，可用于预防或治疗登革病毒引起的各类疾病，如登革热(dengue fever, DF),登革出血热(dengue hemorrhagic fever,DHF)和登革休克综合征(dengue shock syndrome, DSS)。根据本发明的一个目的，本发明提供具有如下通式I结构的取代的喹啉-2-甲
醛-苯腙类化合物
权利要求
1.一类如式I所示的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物，
2.根据权利要求I所述的如式I所示的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物，其特征在于，为化合物IA，
3.根据权利要求I所述的如式I所示的取代喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物，其特征在于，为化合物Ib，
4.根据权利要求I或2所述的如式I所示的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物，其特征在于，具体为
5.根据权利要求I或3所述的如式I所示的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物，其特征在于，具体为
6.一种制备取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物的方法，其特征在于，所述制备方法选自以下两种方法中的任意一种 方法一
7.—种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含治疗有效量的一种或多种权利要求I所述的如式I所示的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物以及药学上可接受的载体。
8.权利要求I所述的如式I所示的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物在制备登革病毒NS2B-NS3蛋白酶抑制剂的药物中的用途。
9.权利要求I所述的如式I所示的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物在制备预防或治疗登革病毒引起的包括登革热、登革出血热和登革休克综合征的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一类取代喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物及其制备方法和用途。具体涉及新型的4-酰基-喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物及其制备方法以及该类化合物在制备由登革病毒引起的登革热及登革出血骨痛热等的治疗药物中的应用。该类化合物的结构通式如式1所示。此类化合物可作为登革病毒NS2B-NS3蛋白酶抑制剂，从而阻止登革病毒在宿主体内的进一步增殖。
文档编号A61K31/47GK102731394SQ20111009166
公开日2012年10月17日 申请日期2011年4月12日 优先权日2011年4月12日
发明者冯春兰, 刘洪川, 唐炜, 左之利, 左建平, 朱维良, 李剑, 李宁, 杨财广, 罗小民, 蒋华良, 邓菁, 陈凯先 申请人:中国科学院上海药物研究所, 华东理工大学