一种治疗耐多药肺结核的复方中药的制作方法

专利名称：一种治疗耐多药肺结核的复方中药的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是中药领域，特别是一种治疗肺结核病的复方中药。
背景技术：
因为结核病是当今世界上传染病中主要杀手，结核病是全世界由单一致病菌导致死亡人数最多的传染病，已对国际公共卫生构成严重挑战。中国是世界上结核病负担最重的22个国家之一。结核病患者居世界第二。全国有450万活动性肺结核患者，其中涂阳肺结核患者150万，耐多药率为10.7%。2008年2月26日世界卫生组织报告2006年中国新增耐多药结核病13万多例，占全球新增总数的25%。目前由于西药每年耐药和多耐药数量成倍上升，多重耐药菌和药物的毒副作用已成为化疗失败的主要原因。高耐药率不仅对结核患者的治疗带来很大困难，而且将加剧结核病的流行，对人群的传播、发病和死亡造成极大的威胁，因此耐多药结核病的发现与治疗成为控制结核病的关键。数十年来全球抗结核药物的研制停滞不前，不能适应结核菌耐药谱的更新和变化。因而寻求更新更好的治疗方法迫在眉睫。发明人也希望通过中医药治疗肺结核，特别是耐多药肺结核病上能有所突破。

发明内容
肺结核病，中医多称之为“肺痨”、“痨瘵”。是一种具有传染性的慢性虚损性疾病。 以咳嗽、咯血、潮热、盗汗、逐渐消瘦为主证。祖国医学认为，本病的病因主要有两个方面 一则为痨虫侵入人体肺部，此为外因；二则因先天禀赋不足，或后天失养，气血虚弱，阴精耗损，此为内因。内外二因常互为因果。痨虫是发病病因，正虚是发病的基础，只有当两个因素同时存在才能发病。肺结核病病机为痨虫蚀肺先伤肺气，然后耗损阴血，肺阴耗损，虚火灼津所以嗽痰，如火伤肺络则咯血，火邪内蒸则潮热，阴虚内热则盗汗。肺病日久，伤及脾肾，脾为生化之源，脾虚则水谷精气不能上输于肺，肺津不足，无以自养，使阴渐虚；肾为先天之本，肾精亏损，则虚火上扰，肺津受灼，也可使肺气化源不足。因此，肺结核病的发生发展，关系肺、
脾、肾三脏。肺结核病辨证要点在于辨明病变脏器及病理性质。病变脏器主要在肺，以肺阴虚为主。初时病变在肺，久则损及脾肾两脏。肺损及脾，以气阴两伤为主；肺病及肾，元阴受损，则表现阴虚火旺之象；甚则由气虚而致阳虚，表现阴阳两虚之候。同时注意主症咳嗽、咯血、潮热、盗汗、消瘦、胸痛的主次轻重及其病理特点，结合其他兼症，辨其证候所属。治疗大法应根据“主乎阴虚”的病理特点，以滋阴为主，火旺的兼以降火，如合并气虚、阳虚见证者，则当同时兼顾。杀虫主要是针对病因治疗。《医学正传.劳极》提出“一则杀其虫，以绝其根本，一则补其虚，以复其真元”的两大治则。常见的辨证分型(1)、肺阴亏损证
治法养阴润肺，化痰止血代表方月华丸(《医学心悟》)(2)、阴虚火旺证治法滋阴降火。代表方百合固金汤(汪昂《医方集解》)合秦艽鳖甲散(《卫生宝鉴》)。(3)、气阴耗伤证治法益气养阴，健脾益肺代表方保真汤(葛可久《十药神书》)(4)、阴阳两虚证治法滋阴补阳。代表方药补天大造丸(程钟龄《医学心悟》)总体而言，肺痨初期表现为肺阴亏损证，阴虚程度较轻，无明显火旺现象，病损主要在肺；而虚火灼肺证多见于肺痨中期，病程较长，阴虚程度较重，并有火象，病损由肺及肾；气阴耗伤证多见于肺痨中后期，病程较久，阴伤气耗，肺脾同病；阴阳虚损证则为肺脾同病、气阴耗损的进一步发展，因下损及肾，阴伤及阳，肺、脾、肾三脏交亏，病属晚期，病情重笃，预后凶险。虽然上述的辨证要点及原则是选择肺结核病辨证治疗的基本要素，历代对该病的中医辩证也大多为肺阴虚、阴虚火旺、气阴两虚型等，是介于当时气候、经济、人文环境让我们先辈得出上述结论，对肺痨的辨证分型多以阴虚内热为主，治疗之大法不外乎杀虫、补虚、滋阴降火。但发明人在长期的临床实践中的体验及研究认为，肺痨之疾，历数代至今， 天时、人文环境、生活水准发生了巨大变化，同时也给疾病演变带来某些质的变化。发明人从事结核病中西医结合治疗工作三十余载，在临床工作中发现众多耐多药肺结核患者在阴虚、气虚、气阴两虚或阴虚火旺基础上多夹有瘀证。表现为胸痛、面色晦暗、舌络扩张或瘀紫，那么在治疗原则上适时修正，给予化瘀通络去腐生肌治疗很有必要。发明人的多年的临床实践也体验到滋阴同时给予化瘀通络去腐生肌治疗能促使耐多药肺结核疗效提高。因此，发明人在多年的研究及实践的基础上，提出了一种可以治疗耐多药肺结核的中药，可提高疗效，具有滋阴润肺、杀虫祛痰、化瘀生新之功；将本发明中药联合西药化疗方案治疗耐多药肺结核还可以起到加快痰菌阴转，促进病灶吸收，提高免疫功能，加快结核中毒症状的改善作用。本发明的技术方案是本发明的复方中药是由包括以下成分的原料药制得黄精15-20克、白芨10-12 克、太子参15-20克、百部10-15克、矮地茶15-20克、款冬花10-15克、紫花地丁 15-20克、 大蓟10-12克、天门冬15-20克、鳖甲15-20克。本发明的复方中药在以上成分的基础上，还加入丝瓜络10-15克。本发明最为优选的方案为黄精20克、白芨10克、太子参15克、百部15克、矮地茶20克、款冬花10克、紫花地丁 20克、大蓟10克、天门冬15克、鳖甲15克、丝瓜络15克。本发明的复方中药药理作用在于益气养阴、化瘀通络、去腐生肌。特别是对于气阴两虚夹瘀型的耐多药肺结核病有良好的治疗效果。可以将本发明的复方中药加入药效学上可接受的辅料制成口服制剂，包括水剂、颗粒剂、片剂，胶囊、口服液等。以下是本发明所采用的成分，原料药的基本情况。黄精补中益气、润肺，肺痨虚损、咳血、病后体虚、筋骨软弱犹宜。《本经逢原》曰 “黄精，宽中益气，使五藏调和，肌肉充盛，骨髓强坚，皆是补阴之功。”其药理作用黄精在试管内对抗酸菌有抑制作用，其煎剂对实验性结核病的豚鼠，在感染结核菌同时给药与感染后淋巴肿大再给药，均有显著的抑菌效果，且能改善健康状况，其疗效与异烟胼接近。白芨有收敛止血，消肿生肌补肺之功。《本草汇言》曰“白及，敛气、渗痰、止血、消痈之药也。此药质极粘，性极收涩，味苦气寒，善入肺经。凡肺叶破损，因热壅血瘀而成疾者， 以此研末日服，能坚敛肺藏，封填破损，痈肿可消，溃破可托，死肌可去，脓血可洁，有托旧生新之妙用也。”长于肺结核治疗。其药理作用药理学研究证实白芨含大量黏液质其中有多种聚糖，还含挥发油、淀粉有缩短凝血时间及抑制纤溶作用，能形成人工血栓而止血。另外，体外试验对结核杆菌有明显抑制作用。太子参补益脾肺，益气生津。治肺虚咳嗽，食少体倦。《本草再新》曰“治气虚肺燥，补脾土，消水肿，化痰止渴。”其药理作用能明显提高网状内皮系统的吞噬功能增加环磷酰胺致免疫功能低下小鼠的体重与脾脏、胸腺的重量等。对淋巴细胞有明显的刺激作用， 能明显提高机体的免疫功能。百部温润肺气，止咳，杀虫。《纲目》曰“百部，亦天门冬之类，故皆治肺病杀虫， 但百部气温而不寒，寒嗽宜之；天门冬性寒而不热，热嗽宜之，此为异耳。”其药理作用百部碱具有中枢性镇咳作用，对组胺所致的离体豚鼠支气管平滑肌有松弛作用；对人型结核杆菌有抑制作用；动物试验证明百部镇咳作用，能降低呼吸中枢的兴奋性。矮地茶止咳平喘，活血化瘀。主治肺热咳喘痰多，肺结核咳嗽及咯血；慢性支气管炎。其药理作用其含紫金牛酚I和紫金牛酚II及紫金牛素均有较强的抑制结核杆菌生长的作用，前两种成分的抑菌效价分别为12. 5μ g/ml和25μ g/ml。矮地茶煎剂止咳作用强度约相当于磷酸可待因的1/4 1/7，无明显耐受性。紫花地丁 清热解毒，凉血消肿。主治痈疽恶疮、疔疮肿毒、喉痹肿痛。《本草纲目》 曰“主治一切痈疽发背，疔肿瘰疬，无名肿毒，恶疮。”其药理作用紫花地丁在试管内有抑制结核杆菌生长的作用.直接镜检法和试管培养法表明此外紫花地丁尚有清热、消肿、消炎等作用。大蓟凉血，止血，祛瘀，消痈肿。主治治吐血，衄血。《滇南本草》曰“消瘀血，生新血，止吐血、鼻血。消疮毒，散瘰疬结核，疮痈久不收口者，生肌排脓。”其药理作用大蓟水煎剂能显著缩短凝血时间，酒精浸剂对人型结核杆菌有抑制作用。款冬花润肺下气，化痰止嗽。主治治咳逆喘息，喉痹。《日华子本草》曰“润心肺， 益五脏，除烦，补劳劣，消痰止嗽，肺痿吐血。”其药理作用对呼吸系统具止咳，祛痰并略有平喘作用。天门冬滋阴，润燥，清肺，降火。主治治阴虚发热，咳嗽吐血，肺痿，肺痈，咽喉肿痛。其药理作用天门冬具有升高外周白细胞、增强网状内皮系统吞噬功能、有利於抗体形成、增强体液免疫力等功能。天冬有延长抗体存在时间的作用。尚有镇咳、祛痰及平喘作用。鳖甲养阴清热，平肝熄风，软坚散结。主治治劳热骨蒸，阴虚风动，《药性论》曰 “主宿食、癥块、痃癖气、冷瘕、劳瘦，下气，除骨热，骨节间劳热，结实壅塞。”其药理作用能提高淋巴母细胞转化率，延长抗体存在时间，增强免疫功能；能保护肾上腺皮质功能，能促进造血功能，提高些红蛋白含量；能抑制结缔组织增生，故可消散肿块；有防止细胞突变作用；有一定镇静作用。能降低实验性甲亢动物血浆CAMP含量；能提高淋巴母细胞转化率，延长抗体存在时间，增强免疫功能；能保护肾上腺皮质功能，能促进造血功能，提高血红蛋白含量；能抑制结缔组织增生，故可消散肿块；有防止细胞突变作用；有一定镇静作用。丝瓜络祛风，通络，活血。主治风湿痹证、胸胁胀痛。《本草纲目》曰能通人脉络脏腑，而去风解毒，消肿化痰，祛痛杀虫，治诸血病。《本草再新》曰通经络，和血脉，化痰顺气。其药理作用水煎剂有明显的镇痛镇静和抗炎作用。本发明复方中药的药用机理在于黄精补中益气、润心肺、强筋骨；白及收敛止血、消肿生肌、补肺之功；补肺；太子参补益脾肺、益气生津，治肺虚咳嗽，脾虚食少；《本草汇言》曰“白芨，敛气、渗痰、止血、消痈之药也。此药质极粘，性极收涩，味苦气寒，善入肺经。凡肺叶破损，因热壅血瘀而成疾者，以此研末日服，能坚敛肺藏，封填破损，痈肿可消，溃破可托，死肌可去，脓血可洁，有托旧生新之妙用也。”现代药理研究表明三药对结核菌有抑菌作用，且黄精有增强免疫功能、抗衰老、抗疲劳、耐缺氧作用，尤擅长于肺结核治疗，体外试验其对结核杆菌有明显抑制作用。上三药为方中主药，可彰显益肺、杀虫、生新之功；百部温润肺气、止咳、杀虫；矮地茶、紫花地丁清热润燥化痰消肿；大蓟消瘀血、生新血；四药合奏达化痰、杀虫、消瘀、生新之功；天冬滋阴、润燥，冬花润肺下气、化痰止嗽，鳖甲养阴清热、软坚散结，三药携手可达清润肺气、滋阴软坚、增强免疫之效；丝瓜络之功效有如《本草再新》所言通经络，和血脉，化痰顺气。上述诸药合用，共奏滋阴润肺、杀虫祛痰、化瘀生新之功。本发明的发明人在总结中医药治疗结核病特色的基础上，针对全球结核病治疗的重点和难点问题即耐多药肺结核进行临床科研，探索中医药治疗耐多药肺结核的作用。发明人通过多年的临床实践也体验到滋阴同时给予化瘀通络去腐生肌治疗能促使肺结核疗效提高；并经过缜密思考、合理组方，研发出的复方中药在配合抗结核西药治疗耐多药肺结核病初见成效；具有提高肺结核病人的免疫力、增强抗结核药物的疗效、促进肺部病灶的吸收及空洞闭合等方面的良好作用。从而可以有效的促进耐多药结核病的控制，提高耐多药肺结核的治愈率，降低死亡率，保护人民群众的身体健康。
具体实施例方式实施例1黄精20克、白芨10克、太子参15克、百部15克、矮地茶20克、款冬花10克、紫花地20克、大蓟10克、天门冬15克、鳖甲15克、丝瓜络15克。取经过浸泡的置适宜煎煮容器的中药置适宜的火源上加热，开始以大火加热至沸腾、改用小火维持沸腾，煎煮50分钟， 浙出药液。药渣加水按第一次方法煎煮30分钟，浙出药液。每日煎煮一剂，合并两次药液混勻分两次服用。煎药的加水量的掌握以每剂中药得药液量为300ml (150ml/袋*2袋)掌握加水量；汤剂的存放有条件的最好将煎出的袋装药液存放在冰箱的冷藏柜内，大概可以存放 15天左右，室温大概可以存放7天左右。实施例2
其它步骤同实施例1。原料药为黄精20克、白芨10克、太子参15克、百部15克、 矮地茶20克、款冬花10克、紫花地丁 20克、大蓟10克、天门冬15克、鳖甲15克。实施例3其它步骤同实施例1。原料药为黄精15克、白芨12克、太子参20克、百部10克、 矮地茶15克、款冬花15克、紫花地丁 15克、大蓟12克、天门冬20克、鳖甲20克。实施例4其它步骤同实施例1。本发明复方中药在实施例2或3原料药的基础上还加入丝瓜络10-15克。以下为本发明复方中药临床疗效观察病例选择1. 1入选标准1. 1. 1西医诊断标准耐多药肺结核(MDR-TB)诊断标准参照世界卫生组织耐药结核病规划管理指南·耐药肺结核诊断(2006)即肺结核病人感染的结核杆菌，体外被证实至少对异烟胼、利福平耐药。1.1. 2中医诊断标准气阴两虚夹瘀证诊断标准参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》制定的。 气阴两虚夹瘀证症状分级量化表(详见附件一)。肺气虚证主症①久咳不愈、咳声低弱；②易患感冒次症①气短；②乏力；③神疲；④自汗；⑤少气懒言；⑥舌淡具备主症2项、次症2项或主症1项、次症3项以上者即可诊断。阴虚证主症①五心烦热②盗汗次症①骨蒸潮热；②形体消瘦；③口燥咽干；④舌红少苔；⑤脉细数具备主症1项、次症2项以上者即可诊断。血瘀证主症①胸痛(刺痛、或痛有定处、或拒按均可)；②脉络瘀血(诸如口唇、齿龈、爪甲紫暗、肤表赤缕)；③舌质紫暗或有瘀斑、瘀点；④舌下脉络粗张；⑤脉涩或沉弦次症①肌肤甲错；②皮下瘀斑；具备主症2项、次症1项或主症1项、次症2项以上者即可诊断。气阴两虚夹瘀证辩证标准同时具备以上肺气虚证、肺阴虚证、血瘀证辩证标准即可确诊。1. 2纳入标准(1)符合耐多药肺结核诊断标准；(2)符合气阴两虚夹瘀证症候诊断标准；(3)入组前4个月内痰结核分枝杆菌培养阳性或痰抗酸染色(AFB)阳性；(4)有可选择的4种敏感药组成化疗方案；(5)年龄在18周岁至65周岁，性别不限；
(6)自愿签署知情同意书。1. 3排除标准(1)过敏体质、对化疗方案中所采用的抗结核药物或中药成分过敏者；(2)中医辩证为阳虚证或阳气欲脱证者；(3)患者有活动性心脏病，包括心肌梗死、严重的心律失常、不稳定性心绞痛、中重度心力衰竭(纽约心脏病学分会的心功能分级III级与IV级)、冠脉搭桥术或血管重建术后，或者在研究过程中估计需要进行冠脉搭桥术或血管重建术者；(4)临床上有显著的心电图异常(男性患者QT间期延长超过430毫秒，女性患者 QT间期延长超过450毫秒)；(5)白细胞< 2. 0X109/L ；(6)肝功能受损(总胆红素、谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶水平2. 5倍于实验室考值上限)；(7)目前正在接受透析治疗，或血肌酐水平彡265umol/L;(8) Karnofsky 评分 < 50 分(见附件三)；(9)有器官移植史；(10)目前或以往有药物或酒精滥用史，研究者认为可能导致受试者依从性不佳；(11)精神病患者；(12)研究者自己和其近亲(研究者的伴侣、父母、子女或兄弟姐妹，无论有血缘关系或法律上收养关系)；(13)三个月内应用免疫抑制剂者；(14)孕妇、哺乳期妇女，以及研究期间计划妊娠者；(15)在临床研究前三个月参加过其他任何临床试验者；(16)其他任何理由，研究者认为不宜参加本项研究。1.4剔除标准(1) “违反合法性”，即病例选择不符合入选标准或符合排除标准；(2)虽符合纳入标准而纳入后未曾服用本实验规定用药者，或无任何随访、治疗记录者；(3)非规定范围内联合用药，特别是合用对本研究结果影响较大的药物，影响有效性和安全性判断者；(4)在随机化后无任何数据。注资料统计前，由统计人员及主要研究者讨论判断病例是否剔除。1.5脱落标准(1)发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，不宜继续接受研究者；(2)研究过程中自行退出者；(3)因其他各种原因导致治疗疗程未结束而退出临床研究的病例；(4)失访或死亡的病例；(5)资料不全，影响有效性和安全性判断者注当患者脱落后，研究者必须详细记录导致患者的脱落原因，并尽可能与患者联系，完成所能完成的评估项目。
2.入选病例2.1病例来源所选病例来自长沙市中心医院、厦门市第一医院、江西省胸科医院、衡阳市第三人民医院、福建省福州肺科医院、武汉市结核病防治所的门诊及住院患者；收集病例共131 例，将患者随机分为治疗组79例，对照组52例。3.试验方案将符合所有入选标准而不符合排除标准的病人随机分成治疗组与对照组，两组接受规定的相同西药方案，即Z-Lfx-Am(Cm)-PAS-E(Pto),治疗组在西药的基础上加用本发明复方中药益肺通络方口服，疗程3个月，保证全程规律用药。黄精15-20克、白芨10-12克、 太子参15-20克、百部10-15克、矮地茶15-20克、款冬花10-15克、紫花地丁 15-20克、大蓟10-12克、天门冬15-20克、鳖甲15-20克、丝瓜络10-15克。水煎服，每日一剂，分2次服。西药Z-Lfx-Am(Cm)-PAS-E (Pto)方案参见世界卫生组织2006年编写的耐药结核病规划管理指南。4.观察项目(1)治疗前及治疗3个月后痰涂片查抗酸杆菌、结核分枝杆菌培养、胸部X线检查及免疫功能检查、血、尿常规，肝、肾功能。(2)详细观察并记录治疗前、后临床症状的变化，记录药物不良反应及处理情况。5.患者管理各协作医院的患者住院治疗或不住院督导治疗，由专人负责，每月访视1次，每1个月填写一次需要完成的观察指标结果。6.疗效评定指标6. 1临床症状改变以疗效指数的变化作为症状好转的定量指标，疗效指数=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]X100 %。6. 2痰细菌学检查以连续2个月痰菌阴性且不再复阳为阴转。6. 3X线表现病变范围以所有病灶相加后所占肺野数计算①病灶完全吸收病灶完全吸收；显著吸收病灶吸收面积>原病灶1/2 ；吸收病灶吸收面积<原病灶1/2 ；不变病灶无明显改变；恶化病灶扩大或播散。②空洞闭合空洞闭合或阻塞闭合；缩小 空洞缩小>原空洞直径1/2 ；不变空洞缩小或增大<原空洞直径1/2 ；增大空洞增大> 原空洞直径1/2。6. 4免疫功能评价以免疫组化方法进行⑶细胞计数，比较治疗后两组 CD3、CD4、CD4/CD8 检测结果。7.统计学处理采用SPSS18. 0统计软件进行数据建立及分析，计数资料以例数表示，计量资料以均数士标准差表示，计数资料用X2检验，计量资料先进行正态性及方差齐性检验，两组间比较，满足正态性及方差齐性时，用成组t检验，不满足时可以用秩和检验，等级资料可选用Wilcoxon秩和检验，P < 0. 05为差异有统计学意义。结果1.入选病例分布治疗组79例，其中男性52例，女性27例，年龄36. 43士 12. 89岁；对照组52例，男性41例，女性11例，年龄40. 19士 11. 58岁。两组患者在性别、年龄、病程等一般资料差异无统计学意义(P > 0. 05)，因此两组间具有可比性。见表1.
表1两组入选病例情况分布
权利要求
1.一种治疗耐多药肺结核的复方中药，是由包括以下成分的原料药制得黄精15-20 克、白芨10-12克、太子参15-20克、百部10-15克、矮地茶15-20克、款冬花10-15克、紫花地丁 15-20克、大蓟10-12克、天门冬15-20克、鳖甲15-20克。
2.根据权利要求1所述的复方中药，还加入丝瓜络10-15克。
3.根据权利要求1所述的复方中药，由以下原料药制得黄精20克、白芨10克、太子参15克、百部15克、矮地茶20克、款冬花10克、紫花地丁 20克、大蓟10克、天门冬15克、 鳖甲15克、丝瓜络15克。
4.根据权利要求1-3任一项所述的复方中药，加入药效学上可接受的辅料制成口服制剂。
5.根据权利要求4所述的复方中药，所述的口服制剂为水剂、颗粒剂、片剂，胶囊或口服液。
全文摘要
一种治疗耐多药肺结核的复方中药，是由包括以下成分的原料药制得黄精15-20克、白芨10-12克、太子参15-20克、百部10-15克、矮地茶15-20克、款冬花10-15克、紫花地丁15-20克、大蓟10-12克、天门冬15-20克、鳖甲15-20克。可以治疗耐多药肺结核的中药，可提高疗效，具有滋阴润肺、杀虫祛痰、化瘀生新之功；本发明的复方中药联合西药化疗方案治疗耐多药肺结核还可以起到加快痰菌阴转，促进病灶吸收，提高免疫功能，加快结核中毒症状的改善作用。
文档编号A61K35/56GK102166304SQ20111009371
公开日2011年8月31日 申请日期2011年4月14日 优先权日2011年4月14日
发明者刘艳科 申请人:刘艳科, 长沙市中心医院