专利名称：一种痰热清片剂及其制备方法
一种痰热清片剂及其制备方法本发明涉及一种治疗风温肺热病的中药制剂，具体地说是涉及痰热清的控释片及其制备方法。风温肺热证是一种常见的、多发的呼吸道疾病，常见于各种肺炎、支气管炎、肺脓肿和风热感冒等病。《中药临床指导原则》明确指出风温肺热病是感受风热病毒所引起的，四季皆有，而冬春二季多发急性外感热病。临床常出现发热、咳嗽、气喘、肺部病变等症状。给病人身心带来极大痛苦，严重地危害着人们的身心健康。目前医界对于此类疾病多采用西药抗生素治疗，如头袍曲松钠、亚胺培南、头袍吠辛、红霉素和庆大霉素等。这些药物在 病人出现严重感染时进行大剂量控制病情有一定优势，但由于细菌耐药性使这些抗生素的有效剂量越来越大，因而毒副作用也随之增大，费用也十分昂贵，我国医院的抗生素使用率高达80 %，远远高于30 %的国际平均水平。如果抗生素长期大剂量滥用，将会使其敏感细菌较快地产生耐药性，从而使抗生素的疗效下降、使用寿命提前缩短，从而使死于这些敏感细菌的人大大增加。痰热清注射剂广泛的用于治疗风温肺热等疾病中，但是中药注射剂安全性低，稳定性差，因而，本发明提供一种更安全更稳定的中药片剂。本发明的目的在于提供一种治疗中医风温肺热证的控释制剂，主要用于治疗肺炎、支气管炎发作、肺脓肿和风热感冒等引起的咳嗽、发热、气喘和肺部病变等症。本发明所解决的技术问题通过以下技术方案来实现本发明药物组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量为在下述重量份范围都具有较好疗效本发明的控释片，由片芯及包衣膜组成，I)所述片芯由如下重量份的组份组成
熊总胆酸20-60份总氨基酸10-30份黄芩苷200-300份
绿原酸100-200份连翘提取物150-250份淀粉30-60份
甘露醇120-200份羟丙甲纤维素K100M 120-200份羟乙基纤维素 150-300 份
微晶纤维素40-90份硬脂酸镁2-8份2)所述包衣膜由如下重量份的组份组成丙烯酸树脂RS 12-14份丙烯酸树脂RL 2-4份羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯2. 5-3. 5份癸二酸二丁酯4-10份滑石粉2-7份。
进一步优选为I)所述片芯由如下重量份的组份组成
熊总胆酸20-60份总氨基酸10-30份黄芩苷200-300份
绿原酸120-180份连翘提取物150-250份淀粉35-55份甘露醇130-170份羟丙甲纤维素K100M 120-180份羟乙基纤维素200-300 份
微晶纤维素50-80份硬脂酸镁2-8份;
2)所述包衣膜由如下重量份的组份组成丙烯酸树脂RS 12-14份丙烯酸树脂RL 2-3份羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯2. 5-3份癸二酸二丁酯4-8份滑石粉2-6份。还可以优选为1)所述片芯由如下重量份的组份组成
熊总胆酸30-50份总氨基酸10-25份黄芩苷250-290份
绿原酸130-160份连翘提取物150-200份淀粉35-55份 甘露醇140-160份羟丙甲纤维素K100M 140-180份羟乙基纤维素 220-280 份
微晶纤维素50-70份硬脂酸镁3-7份；2)所述包衣膜由如下重量份的组份组成丙烯酸树脂RS 12-14份丙烯酸树脂RL 2-3份羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯2. 5-3份癸二酸二丁酯4-7份滑石粉2-6份。还可以优选为1)所述片芯由如下重量份的组份组成
熊总胆酸40份总氨基酸20份黄芩苷250份
绿原酸150份连翘提取物175份淀粉40份
甘露醇180份羟丙甲纤维素K100M 150份羟乙基纤维素250份 微晶纤维素60份硬脂酸镁6份；2)所述包衣膜由如下重量份的组份组成丙烯酸树脂RS 13份丙烯酸树脂RL 3份羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯3份癸二酸二丁酯5份滑石粉4份。所述熊总胆酸通过包括如下步骤制得将熊胆粉加氢氧化钠溶液加热皂化10-20小时后，加稀盐酸调pH至I. 0-2. O，过滤，取沉淀物。所述总氨基酸通过包括如下步骤制得将山羊角加4mol/L的硫酸加热回流提取，过滤，滤液用石灰乳调pH至3. 5-5. 0，过滤，滤液加乙醇醇沉，冷藏静置，过滤，取滤液浓缩
干燥至干膏。所述连翘提取物通过包括如下步骤制得将连翘加水煎煮，收集水煎煮液，浓缩干
燥至干膏。所述的痰热清的控释片的制备方法将片芯的原料药熊总胆酸、总氨基酸、黄芩苷、绿原酸和连翘提取物粉碎后过80目筛，各辅料粉碎后过80目筛，将熊总胆酸、总氨基酸、黄芩苷、绿原酸、连翘提取物、淀粉、甘露醇、微晶纤维素、羟乙基纤维素按配比量混匀后 加入羟丙甲纤维素K100M水溶液，制软材，20目筛制粒，30 50°C干燥I 3小时，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片即得片芯；称取处方量的包衣膜成分，分散于80%乙醇中搅拌均匀，配制成溶液中固体物的百分含量为5 10%的包衣液，备用；向洗净的包衣锅内壁铺一层包衣液，吹干，形成减轻片芯与包衣锅壁的剧烈碰撞而磨损的保护膜；取1000片片芯置包衣锅中预热3 7min，保持包衣锅内的环境温度为30 40°C，开启空气压缩机，调节压力为4 6MPa，喷枪的喷雾速率为2-4ml/min，以包衣材料包衣至在原片芯基础上增重2-3%，将包衣片放入真空干燥箱内，30 50°C干燥10 14h，即得。图I :三批控释片的释放曲线。控释片所需微晶纤维素/甘露醇比例的考察分别加入微晶纤维甘露醇为4 20,6 18、7 16、9 14四个不同比例的微晶纤维和甘露醇，其中活性成分为熊总胆酸20g、总氨基酸10g、黄芩苷200g、绿原酸IOOg和连翘提取物150g，按片芯制备方法制备痰热清片芯，置包衣锅中包衣，分别测定释放度表I含有不同微晶纤维素/甘露醇比例的控释片配方表格
Ib~活性成分微晶纤维素甘露醇羟乙基纤维羟丙甲纤维素淀粉(g)硬脂酸镁方(g)(g)(g) 素(g)K100M(g)
40200
2 60 180~
348070160250150406
490140~实验结果表明，在一定范围内随甘露醇的减少、微晶纤维用量的增加，释药速率有所减慢，但当微晶纤维与甘露醇达到一定比例时，随微晶纤维用量的增加，释药速率反而加快；分析其原因，是由于水溶性较好的甘露醇在片芯中有一定的渗透压促进作用，随着其用量的减少，这种促渗作用减弱，且随微晶纤维用量的增加，片芯的硬度有所增大，从而共同导致释药速率减慢；但当微晶纤维增加至一定比例时，主要体现其崩解作用，片芯通过微孔衣膜吸水后可能在衣膜内发生局部崩解，因此释药速率反而增加；而当微晶纤维素/甘露醇为6 18时，所制备的控释片释放度与拟订标准较接近。根据中国药典对肠溶制剂的规定，以及考虑到本制剂的特殊要求，首先应保证该制剂有适当的时滞，即在O. lmol/L HCl中2h内不能释药，而在pH6. 8磷酸盐缓冲液中应按照零级动力学方程恒速释药，并且应保证药物12h内释放达90%以上，以确保其相对生物
利用度。按照实施例4制备控释片，重复实验6次，测定黄芩苷释放度，并求出平均值@，
结果见表2 表2控释片释放度实验结果
权利要求
1.一种痰热清片剂，由片芯及包衣膜组成，1)所述片芯由如下重量份的组份组成熊总胆酸20-60份总氨基酸10-30份黄芩苷200-300份绿原酸100-200份连翘提取物150-250份淀粉30-60份甘露醇120-200份羟丙甲纤维素K100M 120-200份羟乙基纤维素150-300份微晶纤维素40-90份硬脂酸镁2-8份2)所述包衣膜由如下重量份的组份组成丙烯酸树脂RS 12-14份丙烯酸树脂RL 2-4份羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯2. 5-3. 5份癸二酸二丁酯4-10份滑石粉2-7份
2.如权利要求I所述的痰热清片剂，其特征在于1)所述片芯由如下重量份的组份组成熊总胆酸20-60份总氨基酸10-30份黄芩苷200-300份绿原酸120-180份连翘提取物150-250份淀粉35-55份甘露醇130-170份羟丙甲纤维素K100M 120-180份羟乙基纤维素200-300份微晶纤维素50-80份硬脂酸镁2-8份；2)所述包衣膜由如下重量份的组份组成丙烯酸树脂RS 12-14份丙烯酸树脂RL 2-3份羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯2. 5-3份癸二酸二丁酯4-8份滑石粉2-6份。
3.如权利要求I所述的痰热清片剂，其特征在于1)所述片芯由如下重量份的组份组成熊总胆酸30-50份总氨基酸10-25份黄芩苷250-290份绿原酸130-160份连翘提取物150-200份淀粉35-55份甘露醇140-160份羟丙甲纤维素K100M 140-180份羟乙基纤维素220-280份微晶纤维素50-70份硬脂酸镁3-7份；2)所述包衣膜由如下重量份的组份组成丙烯酸树脂RS 12-14份丙烯酸树脂RL 2-3份羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯2. 5-3份癸二酸二丁酯4-7份滑石粉2-6份。
4.如权利要求I所述的痰热清片剂，其特征在于 1)所述片芯由如下重量份的组份组成熊总胆酸40份总氨基酸20份黄芩苷250份绿原酸150份连翘提取物175份淀粉40份 甘露醇180份羟丙甲纤维素K100M 150份 羟乙基纤维素250份微晶纤维素60份硬脂酸镁6份； 2)所述包衣膜由如下重量份的组份组成 丙烯酸树脂RS 13份丙烯酸树脂RL 3份 羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯3份癸二酸二丁酯5份 滑石粉4份。
5.如权利要求1-4任一所述的痰热清片剂，所述熊总胆酸通过包括如下步骤制得将熊胆粉加氢氧化钠溶液加热皂化10-20小时后，加稀盐酸调pH至I. 0-2. O,过滤，取沉淀物。所述总氨基酸通过包括如下步骤制得将山羊角加4mol/L的硫酸加热回流提取，过滤，滤液用石灰乳调PH至3. 5-5. 0，过滤，滤液加乙醇醇沉，冷藏静置，过滤，取滤液浓缩干燥至干膏。所述连翘提取物通过包括如下步骤制得将连翘加水煎煮，收集水煎煮液，浓缩干燥至干膏。
6.如权利要求1-4任一所述的痰热清片剂的制备方法，其特征在于该方法为 将片芯的原料药熊总胆酸、总氨基酸、黄芩苷、绿原酸和连翘提取物过80目筛，各辅料过80目筛，将熊总胆酸、总氨基酸、黄芩苷、绿原酸、连翘提取物、淀粉、甘露醇、微晶纤维素、羟乙基纤维素按配比量混匀后加入羟丙甲纤维素K100M水溶液，制软材，20目筛制粒，30 50°C干燥I 3小时，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片即得片芯；称取处方量的包衣膜成分，分散于80%乙醇中搅拌均匀，配制成溶液中固体物的百分含量为5 10%的包衣液，备用；向洗净的包衣锅内壁铺一层包衣液，吹干，形成减轻片芯与包衣锅壁的剧烈碰撞而磨损的保护膜；取1000片片芯置包衣锅中预热3 7min，保持包衣锅内的环境温度为30 400C，开启空气压缩机，调节压力为4 6MPa，喷枪的喷雾速率为2_4ml/min，以包衣材料包衣至在原片芯基础上增重2-3%，将包衣片放入真空干燥箱内，30 50°C干燥10 14h，即得。
全文摘要
本发明公开了一种痰热清的控释片，本发明制备的控释片，在人工模拟胃液中几乎不释药，而在人工模拟肠液中缓慢平稳释药，药物持续释放时间达12小时，甚至24小时，体内血药浓度的峰谷现象。
文档编号A61K9/36GK102784203SQ20111013131
公开日2012年11月21日 申请日期2011年5月20日 优先权日2011年5月20日
发明者薛东升 申请人:上海凯宝药业股份有限公司