专利名称：一种治疗失眠的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，尤其涉及一种治疗失眠的中药新药。
背景技术：
失眠症是最常见的睡眠障碍问题，临床表现为入睡困难，睡眠不深，易惊醒，早醒， 多梦，醒后疲乏或缺乏清醒感，白天思睡等。近年来失眠已成为现代流行病之一。国外的一次调查显示，约占成年人总数50% 60%的人患有不同程度的睡眠障碍。我国有45. 5% 的人受到不同形式失眠的困扰，50%的学生存在睡眠不足。失眠对生活质量的负面影响很大，是冠心病事件发生率增高、症状性糖尿病的独立危险因素，但相当多的病人因未寻找到疗效确切且无毒副作用的药物而未获得合理的诊断和治疗。失眠现已成为困惑人类健康、 影响社会正常生活、亟待解决的重大医学问题。目前用于失眠治疗的西药主要为苯二氮卓类药物、非苯二氮卓类药物、褪黑色素类药物和抗抑郁药物等。苯二氮卓类药物是临床应用最广的催眠药物，长期使用会导致精神运动伤害、记忆障碍，药物成瘾性及撤药后反跳性失眠等不良反应；非苯二氮卓类药物镇静催眠作用与苯二氮卓类药物相似，副作用相对较小，但仍存在成瘾性及依赖性；褪黑色素类药物具有镇静、催眠、调节睡眠-觉醒周期的作用，但疗效不确切，且超生理剂量时会加重抑郁；一些抗抑郁药物也具有改善睡眠的作用，但长期服用会产生疲乏、头晕、困倦的不良反应。有资料表明长期服用治疗失眠西药的老年人死亡危险比正常人高出了 50%;服用药物后会影响工作学习和社交活动，特别是特殊行业诸如驾车、航空、航海、精密仪器操作者易出现操作性事故。因此研究出一种有效而安全的预防和治疗失眠药物已成为国内外医学界紧迫又必要的重大课题。
发明内容
本发明提供一种治疗失眠的药物组合物，以解决长期应用西药治疗失眠所产生的药物成瘾性、依赖性及毒副反应等问题。中医学关于睡眠的理论源于《黄帝内经》，提出了营卫循行的睡眠理论学说，《灵枢.营卫生会篇》说“卫气行于阴二十五度，行于阳二十五度，分为昼夜。故气至阳而起，至阴而止。”至阳而起是卧起目张的觉醒状态；至阴而止则是休止目瞑的睡眠状态。《灵枢.卫气行》还指出了卫气“使于入阴”到“经于肾为周”的阴阳相贯“如环无端”的周期循环线路。寤寐的正常生理机制是营卫的正常运行，《灵枢.大惑论》“夫卫气者，昼日行于阳，夜行于阴，故阳气尽则卧，阴气尽则寤”，当这个运行受到破坏时便会产生失眠。由此可见失眠与心脾肝肾之阴血不足、脑髓失养关系密切，其病理变化的核心是以阳盛阴衰、阴阳失交为主。组方严谨，配比科学，部分药理清楚，疗效确切。本发明以益气养阴，宁心安神为治法，按照君臣佐使的组方原则进行药物配伍。君药为人参、麦冬，益气健脾，益胃生津；臣药为酸枣仁、柏子仁，养心补肾，安神宁志；佐药为远志，补血活血，养血安神；使药为五味子，敛肺止汗，生津滋肾。现代药理研究已证实人参的主要成分为皂甙，能调节中枢神经系统兴奋过程和抑制过程的平衡。皂苷Rb类有中枢镇静作用；Rg类有中枢兴奋作用。人参皂甙对中枢的影响为小剂量兴奋，大剂量抑制。麦冬含多种留体皂甙及多种黄酮类化合物，能保护心肌缺血、缺氧性损害，改善心脏血液动力学效应。远志主要化学成分为皂苷、寡糖酯和生物碱等，通过抑制蓝斑中的去甲肾上腺素的含量而起到镇静作用。柏子仁其主要化学成分含脂肪油，少量挥发油、皂甙等成分。其对损伤造成的记忆再现障碍及记忆消去促进有明显的改善；对损伤致的获得障碍亦有改善倾向。酸枣仁的化学成分含多量脂肪油和蛋白质， 并有两种留醇，对大鼠无论白天或黑夜，正常状态或咖啡因引起的兴奋状态，酸枣仁均能表现镇静作用，且与巴比妥类药物表现协同作用。五味子化学成分为五味子素、去氧五味子素等。其具有广泛的中枢抑制作用，类似安定，且与戊巴比妥钠有协同作用。以上诸药合理配伍，共奏益气养阴、宁心安神之功效，治疗气阴两虚证失眠症疗效甚佳。本发明药物组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在下述重量范围内安全有效人参6-12份、酸枣仁10-20份、麦冬8_16份、远志6_12份、五味子4_8份、柏子仁 6-12 份。优选为人参9份、酸枣仁15份、麦冬12份、远志9份、五味子6份、柏子仁9份。本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。优选的本发明药物活性组分的制备方法如下(一)以上六味中，人参粉碎成细粉；( 二)柏子仁加6 10倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油4 6小时，蒸馏后的水溶液另器收集，挥发油以8倍量β-环糊精，应用研磨法制成包合物；(三)五味子加5 7倍量60% 80%乙醇回流提取2 4次，每次1 3小时， 合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至50°C时测相对密度为1. 30 1. 35的稠膏；(四)酸枣仁、麦冬和远志三味与水蒸气蒸馏提取挥发油后的柏子仁药渣合并，加 5 7倍量水煎煮2 4次，每次1 2小时，合并煎液及蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至80°C时测相对密度1. 05 1. 10，加乙醇使含醇60%，充分搅拌，静止12小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至80°C时测相对密度1. 30 1. 35，与五味子稠膏、人参细粉混勻，80°C减压干燥，粉碎成细粉，加入柏子仁挥发油的β -环糊精包合物。本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解齐U、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液等。本发明是在中医理论指导下，依君臣佐使的组方原则，自创的临床经验方。长期的临床实践已充分证明了其安全性和有效性，在此基础上，将其开发成治疗失眠症的中药六类新药。初步药效学试验结果表明，本发明能够显著的抑制小鼠自主活动、延长戊巴比妥钠催眠剂量睡眠时间，具有显著的镇静催眠作用；并可明显延长小鼠常压下耐缺氧时间，具有抗疲劳作用。临床120例病例观察，统计学证实其有效率达到76. 67%，并未见毒副反应。 可见将本发明开发成治疗失眠症的中药新药，已具备了坚实的基础和良好的可行性，是中医药领域治疗失眠的必要探索。
本发明的优点是利用中医药辨症优势的特色和长期研究积累的丰富经验，针对上述中西医在治疗失眠方面存在的缺陷，研制出的一种工艺简单易行、服用携带方便、生物利用度高、安全有效的治疗失眠的药物。药效学试验结果表明本品具有抑制小鼠自主活动、延长戊巴比妥钠催眠剂量睡眠时间，镇静催眠作用，并可明显延长小鼠常压下耐缺氧时间，具有抗疲劳作用，在同领域中处于较高的水平。本发明全部采用中草药组方，无西药长期应用产生的毒副作用；制得的新药具有突破古方、组合精纯、安全有效、工艺先进、服用携带方便、生物利用度高的优点，因此极具市场竞争力。该药物对于成人的给药剂量为4-10g/天，相当于每日服用生药量为50
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具体实施例方式实施例1本发明胶囊剂的制备。组方人参90g、酸枣仁150g、麦冬120g、远志90g、五味子60g、柏子仁90g。(一 )以上六味中，人参粉碎成细粉；( 二)柏子仁加8倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油5小时，蒸馏后的水溶液另器收集，挥发油以8倍量β -环糊精，应用研磨法制成包合物；(三)五味子加6倍量70%乙醇回流提取三次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至50°C时测相对密度为1. 30 1. 35的稠膏；(四)酸枣仁、麦冬和远志三味与水蒸气蒸馏提取挥发油后的柏子仁药渣合并，加 6倍量水煎煮3次，每次1. 5小时，合并煎液及蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至80°C时测相至密度1. 05 1. 10，加乙醇使含醇60%，充分搅拌，静止12小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至80°C时测相对密度1. 30 1. 35，与五味子稠膏、人参细粉混勻，80°C减压干燥，粉碎成细粉，加入柏子仁挥发油的β-环糊精包合物，及淀粉适量，混勻，以乙醇为润湿剂制成湿颗粒，40°C低温干燥，装胶囊1000粒，即得。实施例2本发明颗粒剂的制备。人参60g、酸枣仁100g、麦冬80g、远志60g、五味子40g、柏子仁60g。(一 )以上六味中，人参粉碎成细粉；( 二)柏子仁加6倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油4小时，蒸馏后的水溶液另器收集，挥发油以8倍量β -环糊精，应用研磨法制成包合物；(三)五味子加5倍量60%乙醇回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至50°C时测相对密度为1. 30 1. 35的稠膏；(四)酸枣仁、麦冬和远志三味与水蒸气蒸馏提取挥发油后的柏子仁药渣合并，加 5倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎液及蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至80°C时测相对密度1. 05 1. 10，加乙醇使含醇60%，充分搅拌，静止12小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至80°C时测相对密度1. 30 1. 35，与五味子稠膏、人参细粉混勻，80°C减压干燥，粉碎成细粉，加入柏子仁挥发油的β-环糊精包合物，淀粉适量，混勻，以乙醇为润湿剂制成湿颗粒，40°C低温干燥。实施例3本发明片剂的制备。人参120g、酸枣仁200g、麦冬160g、远志120g、五味子80g、柏子仁120g。
(一 )以上六味中，人参粉碎成细粉；(二)柏子仁加10倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油6小时，蒸馏后的水溶液另器收集，挥发油以8倍量β-环糊精，应用研磨法制成包合物；(三)五味子加7倍量80%乙醇回流提取4次，每次3小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至50°C时测相对密度为1. 30 1. 35的稠膏；(四)酸枣仁、麦冬和远志三味与水蒸气蒸馏提取挥发油后的柏子仁药渣合并，加 7倍量水煎煮4次，每次2小时，合并煎液及蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至80°C时测相对密度1. 05 1. 10，加乙醇使含醇60%，充分搅拌，静止12小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至80°C时测相对密度1. 30 1. 35，与五味子稠膏、人参细粉混勻，80°C减压干燥，粉碎成细粉，加入柏子仁挥发油的环糊精包合物，加入制备片剂的常规辅料制成片剂。试验例1本发明药物对大鼠镇静催眠作用的药效学研究1实验材料1. 1实验药物本发明实施例1所得的药物，以下简称熟眠胶囊，长春中医药大学自制；安神补脑液，吉林敖东延边药业有限公司，批号080406戊巴比妥钠，批号WS20050411，国药集团化学试剂有限公司；1.2动物昆明种小鼠，体重20士2g，由吉林大学实验动物中心提供，动物合格证号(吉)2003-0071. 3仪器BP-310S电子天平，德国赛多利斯；2实验方法2. 1动物分组及给药取小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组(0. 3ml/10g生理盐水)、安神补脑液组(2. 5ml. kg-1)、熟眠胶囊组(1. 88g. kg-1)、 熟眠胶囊(3. 75g. kg"1)熟眠胶囊(7. 52g. kg"1)灌胃给药，每日1次，每组动物均自由饮水， 正常饲料饲养，连续7d。2.2小鼠自主活动测试第二次给药Ih后，采用旷野活动法将小鼠放入 100 X 100 X 40cm无盖箱，底部划分为36个等格，在箱的上方约IOOcm处挂一 150W灯泡，灯亮时进行实验。记录小鼠放入箱后anin内活动的格数。2. 3戊巴比妥钠催眠剂量的入睡潜伏期和持续睡眠时间末次给药Ih后，各组小鼠均腹腔注射戊巴比妥钠50mg. kg—1，睡眠以翻正反射消失为指标。以动物背向下姿势保持30 秒以上者，判断为翻正反射消失，记录注射戊巴比妥钠后至小鼠翻正反射消失时间作为入睡潜伏期，翻正反射消失至觉醒的时间为持续睡眠时间。2. 4耐缺氧实验末次给予后Ih将各组小鼠分别放人盛有5g钠石灰的250mg广口瓶内(每瓶只放1只小鼠)，用凡士林密闭瓶口，立即计时，直至呼吸停止。以小鼠在密闭广口瓶内存活时间为指标，比较各组耐缺氧时间。2. 5小鼠负重游泳实验第7天末次灌胃Ih后，在每只小鼠尾部系一块为其体重 10%的铅皮放入1 IOcmX 60cmX 50cm的箱中游泳，水深30cm，水温为( 士 1) °C，以小鼠无力冲起，沉入水底为界，记录游泳时间。2. 6统计方法所有结果均以均数士标准差(I士S )表示。统计分析使用SPSS12. 0版统计分析软件完成，多组之间的比较采用单因素方差分析。
3 结果3. 1熟眠胶囊对小鼠自主活动次数的影响表1显示与空白对照组比较，安神补脑液组，熟眠胶囊高、中剂量组可明显减少小鼠自主活动次数(P < 0. 05)，结果具有显著性差异，随着剂量的升高作用明显增强。表1熟眠胶囊对小鼠自主活动的影响F ± S,n=15))
权利要求
1.一种治疗失眠的药物组合物，其特征在于它是由下列重量份的原料药制成人参 6-12份、酸枣仁10-20份、麦冬8-16份、远志6_12份、五味子4_8份、柏子仁6_12份。
2.如权利要求1所述的治疗失眠的药物组合物，其特征在于它是由下列重量份的原料药制成人参9份、酸枣仁15份、麦冬12份、远志9份、五味子6份、柏子仁9份。
3.如权利要求1或2所述治疗失眠的药物组合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤(一)以上六味中，人参粉碎成细粉；(二)柏子仁加6 10倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油4飞小时，蒸馏后的水溶液另器收集，挥发油以8倍量β-环糊精，应用研磨法制成包合物；(三)五味子加5 7倍量609Γ80%乙醇回流提取2、次，每次广3小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至50°C时测相对密度为1. 30 1. 35的稠膏；(四)酸枣仁、麦冬和远志三味与水蒸气蒸馏提取挥发油后的柏子仁药渣合并，加5 7倍量水煎煮2、次，每次广2小时，合并煎液及蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至80°C时测相对密度1. 05 1. 10，加乙醇使含醇60%，充分搅拌，静止12小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至80°C时测相对密度1. 30 1. 35，与五味子稠膏、人参细粉混勻，80°C减压干燥，粉碎成细粉，加入柏子仁挥发油的β-环糊精包合物。
全文摘要
本发明涉及一种治疗失眠的药物组合物，属于中药领域。该药物由人参6-12份、酸栆仁10-20份、麦冬8-16份、远志6-12份、五味子4-8份、柏子仁6-12份制成，是采用现代科技手段及制剂工艺提取制备的治疗失眠的中药制剂。本发明全部采用中草药组方，无西药长期应用产生的毒副作用；制得的新药具有突破古方、组合精纯、安全有效、工艺先进、生物利用度高、服用方便等优点，因此极具市场竞争力。
文档编号A61K36/8968GK102228617SQ201110182089
公开日2011年11月2日 申请日期2011年6月30日 优先权日2011年6月30日
发明者张昊旻, 景瑛, 王中男, 赵跃刚 申请人:长春中医药大学