专利名称：一种熊果酸滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药滴丸制剂及其制备方法，具体涉及一种以熊果酸为主要活性成分的滴丸制剂及其制备方法。
背景技术：
熊果酸，别名乌索酸、乌苏酸，分子式为C3tlH48O3，分子量为456. 68。熊果酸为无色针状结晶，不溶于水和石油醚，可溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚、醋酸乙酯和丙酮等，熔点285 ^7°C。据报道，熊果酸具有抗肝炎、抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗炎、抗病毒、抗动脉粥样硬化、降血脂、降低血糖的作用，一些以熊果酸为活性成分的制剂也被公开。由于熊果酸在水中的溶解度极小，溶出速度很慢，生物利用度低，影响其药效的发挥，制成片剂效果不好。为了提高乌索酸的溶出度和生物利用度，已有熊果酸滴丸的技术公开。专利 200310116883. 4公开了一种乌索酸滴丸及其制备方法，该滴丸以乌索酸为原料，按照一定比例加入聚氧乙烯单硬脂酸脂等基质混合均勻，将混合物料加热至熔融并充分搅拌使均勻，置入滴丸机中制成滴丸。专利200610129969. 4公开了一种含乌索酸的滴丸及其制备方法，该专利采用天然成度高的辅料，比专利200310116883. 4中的滴丸安全性强、溶出更快。 陈武、邹盛勤发表了一篇名为“乌索酸滴丸剂的制备及其体外溶出度研究”的文章，文章中以乌索酸为药物活性成分，以聚乙二醇(PEG6000)和吐温-80混合物为基质，制成滴丸，滴丸外观性状好，丸重差异小，含量准确，溶出度得到了显著提高。邹盛勤、陈武等发表了一篇名为“熊果酸滴丸的制备工艺优化”的文章，文章中指出优化滴丸的成型工艺，并评价滴丸的溶出度，所得滴丸的溶出度在30min时大于80%。上述滴丸的制备工艺及配方虽然都不同程度的改善了药物的溶出度，但熊果酸溶出度仍然是熊果酸应用中的一个障碍，需要进一步的通过寻找合适的基质或制备工艺使滴丸溶出速度进一步的提高。
发明内容
本发明针对熊果酸溶出速度慢，在应用上存在限制的不足，提供了一种熊果酸滴丸，该滴丸选用特定的基质混合物，溶出迅速，溶出度高，成型性好。本发明还提供了该熊果酸滴丸的制备方法，操作简单，易于实施。滴丸剂是药材提取物与基质用适宜方法混勻后，滴入不相溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的制剂。易氧化及具挥发性的药物成分可制成滴丸剂型，增加其稳定性，采用固体分散技术制备的技术还可使滴丸剂具有吸收迅速、生物利用度高的特点。根据人们所需药物效果的不同，可通过选择不同的基质将滴丸制成缓释型、控释型等，以调节药物的溶出度及释放时间等性能。现今，熊果酸滴丸的溶出度一直不是很理想，大量的研究人员将注意力倾注在改善其溶出度上，虽取得一定的成果，但仍有进步空间。现有公开技术中，熊果酸滴丸所用的基质有聚乙二醇(PEG)、硬脂酸、聚氧乙烯单硬脂酸脂等，但未有以泊洛沙姆作为熊果酸滴丸基质的报道。本发明经过大量研究及实验，以聚乙二醇、泊洛沙姆等混合物作为基质，使滴丸的溶出度更高，进一步的，通过优化基质与药物成分的配比及各基质之间的配比，得到了溶出度高的熊果酸滴丸。本发明具体技术方案如下
一种熊果酸滴丸，包括熊果酸活性成分和基质，其特征是所用基质为聚乙二醇和泊洛沙姆的混合物，熊果酸与基质的质量比为1:4 15。上面所述滴丸中，优选的，熊果酸与基质的质量比为1:5 8。进一步的，滴丸中基质的成分还可增加，基质中还可含有吐温-80，吐温-80的用量为滴丸总重量的0. 1% 3%。本发明所用的聚乙二醇与泊洛沙姆的质量比为2 10:1，优选的，聚乙二醇与泊洛沙姆的质量比为4 6:1。上面所述的聚乙二醇具体为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，所述聚乙二醇4000 与聚乙二醇6000的质量比为0. 2 5 1，优选的，聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的质量比为1 2:1。本发明的熊果酸滴丸的制备方法，其特征是
(1)按比例将泊洛沙姆与熊果酸混合，滴入吐温-80共研成细粉，使熊果酸均勻分散至泊洛沙姆中，然后加入聚乙二醇，再次研磨均勻；
(2)将研磨所得的细粉在80-85°C加热至熔融，熔融后混合液滴入温度为20-50°C的冷凝液中制成滴丸。所用的冷凝剂为二甲基硅油、液体石蜡、植物油和煤油中的至少一种。本发明所用的泊洛沙姆(Poloxamer)为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，商品名为普流尼克(Pluronic)，是一类新型的高分子非离子表面活性剂，分子量在7000 10000 之间。本发明采用泊洛沙姆与聚乙二醇、吐温-80等混合作为基质，改善了熊果酸的溶出度，使其溶出更迅速，溶出度更高。本发明对滴丸基质进行了研究和改进，通过各种不同物质的配合及协同作用，使熊果酸滴丸的溶出性质得到了很大的改善。研究表明，本发明制备的熊果酸滴丸在15min 内溶出即可达到95%左右，比现有报道的熊果酸滴丸溶出更迅速，溶出度更高，且质量稳定，成型良好，适合工业化大生产，高的溶出度使熊果酸在临床应用中更加有利。
图1为熊果酸含量标准曲线；
图2为实施例1中熊果酸滴丸的体外溶出度曲线。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明进行进一步的阐述，应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。下述实施例中用到的熊果酸、聚乙二醇、泊洛沙姆及吐温-80均可在市场上买到。实施例1
取泊洛沙姆188 0. 5022g、熊果酸0. 4973g，将两者混合，然后滴入3滴吐温-80，共研成细粉，使熊果酸均勻分散至泊洛沙姆188内，再加入1. 3977g PEG4000和0. 9851g PEG6000,共研磨均勻，转移至烧杯中，至80°C水浴中使熔融，以二甲基硅油做冷凝液进行滴制，冷凝液中上端20cm硅油约为50°C，下端25cm硅油约为20°C。所得滴丸形状圆整，外观为乳白色，成型良好。采用上述方法连续制备三批滴丸，其外观品质如下
(1)外观乳白色小丸，外形圆整，丸粒大小均勻，色泽均一，硬度适中。(2)质量差异及溶散时间按《中华人民共和国药典》2010版二部附录规定操作， 3批滴丸的质量差异分别为士 1. 42%，士 1. 61%和士2. 06%,结果符合规定。(3)微生物指标细菌总数< 1000个/g ；霉菌和酵母菌数< 100个/g ；大肠杆菌数不得检出。实施例2
取泊洛沙姆188 10g、熊果酸10g，将两者混合，然后滴入1-1. 5g吐温-80，共研成细粉， 使熊果酸均勻分散至泊洛沙姆188内，再加入20g PEG4000和20g PEG6000，共研磨均勻，转移至烧杯中，至80°C水浴中使熔融，以二甲基硅油做冷凝液进行滴制，冷凝液中上端20cm 硅油约为50°C，下端25cm硅油约为20°C。所得滴丸形状圆整，外观为乳白色，成型良好。实施例3
取泊洛沙姆188 10g、熊果酸10g，将两者混合，然后滴入1. 5-1. Sg吐温-80，共研成细粉，使熊果酸均勻分散至泊洛沙姆188内，再加入40g PEG4000和20g PEG6000，共研磨均勻，转移至烧杯中，至80°C水浴中使熔融，以二甲基硅油做冷凝液进行滴制，冷凝液中上端 20cm硅油约为50°C，下端25cm硅油约为20°C。所得滴丸形状圆整，外观为乳白色，成型良好。实施例4
取泊洛沙姆188 13. 3g、熊果酸10g，将两者混合，然后滴入0. 09-1. 3g吐温-80，共研成细粉，使熊果酸均勻分散至泊洛沙姆188内，再加入40g PEG4000和26. 7g PEG6000，共研磨均勻，转移至烧杯中，至80°C水浴中使熔融，以煤油做冷凝液进行滴制，冷凝剂温度为 25°C。所得滴丸形状圆整，外观为乳白色，成型良好。实施例5
取泊洛沙姆188 20g、熊果酸10g，将两者混合，然后滴入0. 1-0. 5g吐温-80，共研成细粉，使熊果酸均勻分散至泊洛沙姆188内，再加入3. 3g PEG4000和16. 7g PEG6000，共研磨均勻，转移至烧杯中，至80°C水浴中使熔融，以二甲基硅油做冷凝液进行滴制，冷凝液中上端20cm硅油约为50°C，下端25cm硅油约为20°C。所得滴丸形状圆整，外观为乳白色，成型良好。实施例6
取泊洛沙姆188 12. 2g、熊果酸10g，将两者混合共研成细粉，再加入73. 3g PEG4000和 24. 5g PEG6000，共研磨均勻，转移至烧杯中，至82°C水浴中使熔融，熔融后搅拌使成分混合均勻，以煤油和植物油的混合物(任意比)做冷凝液进行滴制，冷凝剂温度为40°C。所得滴丸形状圆整，外观为乳白色，成型良好。实施例7
取泊洛沙姆188 13. 6g、熊果酸10g，将两者混合，共研成细粉，再加入113. 7g PEG4000 和22. 7g PEG6000，共研磨均勻，转移至烧杯中，至85°C水浴中使熔融，熔融后搅拌使成分混合均勻，以二甲基硅油和植物油做冷凝液进行滴制，冷凝剂温度为50°C。所得滴丸形状圆整，外观为乳白色，成型良好。实施例8
同实施例2，不同的是，基质中不加吐温-80，所得滴丸成型良好，可批量生产。实施例9
同实施例3，不同的是，基质中不加吐温-80，所得滴丸成型良好，可批量生产。实施例10
同实施例4，不同的是，基质中不加吐温-80，所得滴丸成型良好，可批量生产。下面，对上述实施例制得滴丸的成型性及溶出度进行比较。一、成型性评价主要考察指标为外观，包括圆整度(10分)、质量差异(10分)、硬度(10分)三项指标，评价总分为30分，其结果见下表1。
表权利要求
1.一种熊果酸滴丸，包括熊果酸活性成分和基质，其特征是所用基质为聚乙二醇和泊洛沙姆的混合物，熊果酸与基质的质量比为1:4 15。
2.根据权利要求1所述的滴丸，其特征是熊果酸与基质的质量比为1:5 8。
3.根据权利要求1所述的滴丸，其特征是基质中还含有吐温-80，吐温-80的用量为滴丸总重量的0. 1% 3%。
4.根据权利要求1或3所述的滴丸，其特征是所述聚乙二醇与泊洛沙姆的质量比为 2 10:1。
5.根据权利要求4所述的滴丸，其特征是聚乙二醇与泊洛沙姆的质量比为4 6:1。
6.根据权利要求5所述的滴丸，其特征是所述聚乙二醇为聚乙二醇4000和聚乙二醇 6000。
7.根据权利要求6所述的滴丸，其特征是所述聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的质量比为0. 2 5:1。
8.根据权利要求7所述的滴丸，其特征是聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的质量比为1 2:1。
9.一种权利要求2所述的熊果酸滴丸的制备方法，其特征是(1)按比例将泊洛沙姆与熊果酸混合，滴入吐温-80共研成细粉，使熊果酸均勻分散至泊洛沙姆中，然后加入聚乙二醇，再次研磨均勻；(2)将研磨所得的细粉在80 85°C加热至熔融，熔融后混合液滴入温度为20 50°C 的冷凝液中制成滴丸。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征是所述冷凝剂为二甲基硅油、液体石蜡、 植物油和煤油中的至少一种。
全文摘要
本发明公开了一种熊果酸滴丸及其制备方法，包括熊果酸活性成分和基质，所用基质为聚乙二醇和泊洛沙姆的混合物，熊果酸与基质的质量比为1:4～15。本发明通过各种不同物质的配合及协同作用，使熊果酸滴丸的溶出性质得到了很大的改善。制得的熊果酸滴丸在15min内溶出即可达到95%左右，比现有报道的熊果酸滴丸溶出更迅速，溶出度更高，且制备简单，质量稳定，成型良好，适合工业化大生产。
文档编号A61P31/04GK102258491SQ20111020076
公开日2011年11月30日 申请日期2011年7月19日 优先权日2011年7月19日
发明者于蓓蓓, 徐新刚, 李义召, 生立嵩, 闫雪生 申请人:山东省中医药研究院, 济南亿兆临科技有限公司