专利名称：一种高纯度的贝前列素钠及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物，尤其涉 及一种高纯度的贝前列素钠及其制备方法和用途。
背景技术：
近年来，肺动脉高压发病率的节节攀升，已逐渐成为的一大类心血管疾病。临床研究表明如列环素对肺动脉闻压的治疗具有良好的效果。目如临床上使用的前列环素类药物有依前列醇、曲前列环素、伊洛前列腺素、贝前列素钠。其中依前列醇、曲前列环素和伊洛前列腺素采用静脉注射或吸入的方式给药，长期用药极其不方便。而贝前列环素钠是具有口服活性的前列环素类似物，空腹口服后能被快速吸收，用药便捷，因而具有广阔的应用前景。目前国内仅有进口原料药，因而开发贝前列素钠的新工艺，将会打破进口药物的垄断地位，为患者降低用药成本，因此研究贝前列素钠合成工艺具有重大的现实意义。EP0084856A1、US4880939A、Tetrahedron，1999，55，2449-2474、US5202447A、W003/011849、US20100324313等文献描述了贝前列素酸(式2化合物)及其类似物的制备方法，但未见文献报道式2化合物成盐后的纯化方法，虽然文献EP0084856A1和W003/011849报道了式2化合物成盐的制备方法，但是其制备方法通过定量氢氧化钠的量，而控制产品成盐的量，该方法存在明显缺陷，即式2化合物成盐不完全成或不可避免地导致产品无机盐含量超标，无法作为原料药直接用于药物制剂的生产。
权利要求
1.一种高纯度的式I化合物，所述式I化合物结构如式I所示，
2.一种如权利要求I所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤 a.将含有贝前列素钠粗品的溶液上样于大孔吸附树脂柱； b.依次用水、有机溶剂的水溶液洗脱所述大孔吸附树脂柱，收集含有贝前列素钠的收集液； c.将收集液浓缩、干燥后得到所述高纯的式I化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含有贝前列素钠粗品的溶液采用以下步骤获得 (I)将式2化合物的有机溶剂溶液或水和有机溶剂的混合溶液与钠离子碱混合；
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(I)中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、或其组合；和/或 在步骤(I)中，所述的钠离子碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、丁醇钠、苯酚钠、或其组合。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(I)中，所述式2化合物与所述钠离子碱的摩尔比为I : I. I I : 50，或所述式3化合物与所述钠离子碱的摩尔比为I : I. I I : 50。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的大孔吸附树脂选自由苯乙烯与二乙烯苯聚合而成的非极性的芳香吸附树脂；或具有甲基丙烯酸酯单元结构的中等极性的甲基丙烯酸吸附树脂。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述大孔吸附树脂选自下述树脂的一种或其组合XAD-1、XAD-2、XAD-3、XAD-4、XAD-5、XAD-16、XAD-6、XAD-7、XAD-16HP、XAD-7HP、XAD-8、HP-IO、HP-20、HP_20ss、HP-21、HP-30、HP-40、HP-50、SP-825、SP-850、SP-70、SP-700、SP-207、HP-2MG。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤b中，所述的有机溶剂选自下述溶剂中的一种或其组合甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮和乙腈。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤c中，所述干燥为真空干燥或常压干燥。
10.一种如权利要求I所述的式I化合物的用途，其特征在于，用于制备改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛或冷感症状的药物。
11.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有如权利要求I所述的式I化合物和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明公开了一种高纯度的贝前列素钠及其制备方法和用途。将含有贝前列素钠粗品的溶液经过大孔吸附树脂脱盐后，再浓缩和干燥得到低无机盐含量的高纯度贝前列素钠，该高纯度贝前列素钠所含的无机盐质量百分含量＜0.5％。本发明还公开了高纯度贝前列素钠的用途及含有高纯度贝前列素钠的药物组合物。
文档编号A61P29/02GK102952107SQ20111025058
公开日2013年3月6日 申请日期2011年8月29日 优先权日2011年8月29日
发明者何兵明, 唐志军, 季晓铭 申请人:上海天伟生物制药有限公司