专利名称：一种小分子mek蛋白激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种小分子MEK蛋白激酶抑制剂、其制备方法及其在用作制备治疗肿瘤、风湿性关节炎和其他疾病的药物上的用途。
背景技术：
ERK/MAH(信号转导途径与细胞增生、存活、分化、凋亡等生理过程密切相关。MEK 蛋白激酶是ERK/MAH(信号转导途径的一环。ERK和其信号途径在肿瘤的生长过程中起重要的调节作用。在人类的许多肿瘤中，都发现了 ERK的过度激活。如果能够发现一个抑制ERK 的过度激活的化合物，那么这个化合物就有可能开发成一个有潜力的抗癌药。我们是用抑制MEK蛋白激酶活性的方法来阻断ERK的过度激活。有丝分裂活化蛋白激酶(MAPK)通路是细胞内刺激和细胞外刺激之间重要的连接器，如生长因子，细胞因子和癌基因，以及与粘附，运动，增殖和恶性转移有关的细胞反应。 RAS是小GTP酶激活蛋白，可以将活性信号从生长因子，细胞因子和癌基因传导到Raf，接着传导到MAPK (MEK)。然后MEK磷酸化，活化细胞内信号传导激酶(ERK，，也被称为MAPK)。 Ras, Raf和MEK是这个通道中的主要目标。MEK蛋白家族包括MEKl和MEK2，具有双特异性激酶活性，并参与了酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。MEK激酶具有高度特异性，已知的仅有ERKl和ERK2磷酸化。从加强上游刺激或激活突变来组成性地激活MEK，这是致癌，并且与广泛的人类肿瘤有关。大多数已知的MEK抑制剂不能与MEK的ATP的对接区域结合。相反，抑制剂通过结合ATP对接区域周围的特定结合区域，来稳定激酶的无效构象。这种独特的相互作用被用来解释特异性MEK抑制剂的程度。美国ASTR^ENECA等公司开展了 MEK蛋白激酶抑制剂治疗实体瘤的临床试验研究，现在在临床二期阶段。据报道，该MEK蛋白激酶抑制剂对实体瘤有明显的治疗效果。 另外MEK蛋白激酶抑制剂在临床研究阶段的公司还包括Roche，Exelixis, Ardea Bio和 Novartis0我国卫生部统计资料表明目前我国每年新生肿瘤患者总数约212. 7万人左右， 其中，每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者；同时，全国约有沈8. 5万左右的肿瘤现有患者，其中，恶性肿瘤现有患者约148. 5万左右。综上所属，如果能够研制出一种质量稳定，具有良好的药动力学性质和能够有效的抑制MEK蛋白激酶的小分子化合物将会对人类的健康保健做出重大贡献。
发明内容
本发明采用的技术方案为一种化合物，所述的化合物具有如下结构
权利要求
1.一种化合物，为具有如下结构的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-F。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-Cl1
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-I。
5.根据权利要求1所述的化合物，其结构如下
6.根据权利要求1所述的化合物，其结构如下
7.权利要求1所述的化合物的合成方法为
8.据权利要求1所述的化合物，所述的药学上可以接受的化合物的盐为盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐或磷酸盐。
9.权利要求1所述的化合物在用作制备治疗肿瘤药物上的用途。
10.权利要求1所述的化合物在用作制备治疗慢性支气管炎、哮喘、风湿性关节炎、老年痴呆症、帕金森式症、由败血病引起的休克、糖尿病、由于人体接受放射性治疗而引起的后遗症、爱滋病、干性老年黄斑变性症、老化症和心力衰竭疾病药物上的用途。
全文摘要
本发明公开了一种小分子MEK蛋白激酶抑制剂、其制备方法及其在用作制备治疗肿瘤、风湿性关节炎和其他疾病的药物上的用途。
文档编号A61K31/465GK102358730SQ20111025044
公开日2012年2月22日 申请日期2011年8月24日 优先权日2011年8月24日
发明者巩宪昌, 钟鸣 申请人:济南赛文医药技术有限公司, 钟鸣