专利名称：复方维甲酸油相制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方维甲酸油相制剂，属于医药制备技术领域。
背景技术：
白血病是一种恶性的造血系统的克隆性疾病，俗称“血癌”。几年前，有统计数字表明，我国的白血病发病率已高达3-4/10万人。白血病发病率不断增长不但困扰着人们的生活，而且对人类生命构成了很大的威胁。特别令人震惊的是，在白血病的患者当中，儿童占有很高的比例。据调查，在我国10岁以下的小儿中，白血病的发病率高达2^8/10万。白血病的起因是由于环境、遗传、情绪或生活方式等诸多因素，在骨髓及其它造血组织中产生了大量无核细胞，这些细胞能无限制的增生，致使正常血细胞的内核受到破坏，造血干细胞形成恶性克隆，引起带病的白细胞大量增生和累积。由于带病的白细胞数量庞大，它不能象正常的白细胞去抗感染，相反，还能通过血液循环浸润到人的肾脏、心肺、胸腺、睪丸及其他组织，造成贫血、出血、感染、发热，及肝、脾、淋巴结肿大、骨骼疼痛等，使患者出现全身性的代谢障碍，最终导致骨髓萎缩或纤维化，甚至坏死。治疗白血病一般都采用化疗、放疗、标靶治疗和中药治疗等方法。1985年，中国科学家王振义首先使用全反式维甲酸(ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病，取得了成功，并在全世界广泛应用。这一成果开创了以口服药物治疗白血病，并能将癌细胞逆转为健康细胞的通道。全反式维甲酸(alltransretinoic acid, ATRA)是维甲酸中的一种，它与9-顺式维甲酸(9-cisRA)、13-顺式维甲酸(13-cisRA) —样，都是维生素A的天然或人工合成的衍生物，都是维甲酸(Retinoic Acid,RA)的同功异构体，都具有控制细胞的分化、增生和凋亡的能力，它们在诱导维甲酸受体(Retinoic Acid Receptor, RAR)表达、阻止恶性细胞增殖和产生连续的形态学分化方面都十分有效，而且能引起恶性细胞凋亡，其应用前景被国内外一致看好。采用维甲酸(RA)治疗白血病和癌症，具有高效、特异性功能，但是，它同时又具有若干种副作用，其中最大的副作用是引起“维甲酸综合症”(RAS)。维甲酸综合症(RAS)临床表现为肌肉骨骼疼痛、发热、体重增加、水肿、低血压、 呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、急性肾衰竭甚至死亡。除此以外，维甲酸(RA)还具有许多副作用它能导致皮肤与嘴唇干燥、黏膜干燥、 唇炎、脱屑、结膜炎、甲沟炎、皮肤红斑、灼伤感、皮肤色素变化、皮肤光过敏、脱皮、脱发、颅压增高、头痛、头晕、骨痛、骨增厚、高血脂、肝肾功能受损害、阴囊皮炎溃疡、胚胎发育畸形及耳鸣、听力减退等。河豚毒素(TTX)是从河豚内脏中提取的生物活性物质，在镇痛、戒毒和局麻方面具有高效、特异功能
发明内容
本发明的目的是克服原有维甲酸单方制剂的不足之处，为缓解或消除维甲酸综合症(RAS)和维甲酸副作用，提供一种主要用于治疗白血病和癌症的复方维甲酸油相制剂。本发明的复方维甲酸油相制剂，药物活性成分由维甲酸与河豚毒素组成。本制剂中维甲酸的含量为原单方维甲酸含量的10%-100%。河豚毒素的含量为每剂0. 01微克-15 微克。优选地，
所说的维甲酸选自全反式维甲酸(ATRA)、9-顺式维甲酸(9-cisRA)、13-顺式维甲酸 (13-cisRA)、维氨酸、维氨脂或新生代查尔酮酸衍生物(R9158)
所说的河豚毒素为重量百分数不低于99%的纯品或重量百分数大于90%小于99%的粗
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ΡΠ O所说的制剂通过添加助溶剂、增溶剂、乳化剂、非离子表面活性剂、抗氧化剂或防腐剂溶于油脂制成。所说的制剂为滴丸或油剂胶囊，或是通过添加增稠剂制成的制剂。所说的助溶剂、增溶剂、乳化剂、非离子表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂和增稠剂选自柠檬酸、柠檬酸盐、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、司盘、吐温、双亲性油酯、聚氧乙烯-40(氢化蓖麻油)、月桂酸单甘油酯(GML)、聚氧乙烯-7(氢化植物油)、十甘油单辛酸酯、甘油油酸酯、甘油亚油酸酯、尼泊金、维生素E、磷脂、糖酯、蜂蜡或螺旋藻。所说的油脂选自从动植物或昆虫中提取的油脂中的一种或多种。本发明原理如下河豚毒素(TTX)能通过阻断钠离子通道产生镇痛效果，还能通过对人体各种离子电流及其通道的“刷新”，激活免疫记忆细胞，优化信号网络机制。它在与维甲酸(RA)—起进入人体后，能以分子形式并按照一定的靶向对多靶点、新靶点实施“瞬间电击”。这种“电击”不但能增进机体的免疫能力，提高机体细胞DNA修复功能，改善细胞的微生态环境，诱导恶性细胞分化、凋亡，阻止正常细胞病变，而且能稳定病灶，防止产生维甲酸综合症和并发症，降低维甲酸的毒副作用。本发明采用极其微量的河豚毒素(TTX)与维甲酸配伍，制成复方维甲酸油相制剂， 这种复方制剂在用于白血病或癌症治疗时，能够通过多靶点、新靶点及人体信号网络机制、 免疫网络机制分化恶性细胞，促使癌细胞自然凋亡，同时能预防维甲酸综合症，抑制和降低维甲酸的副作用，其优效性和安全性超过全反式维甲酸(ATRA)以及维甲酸的其他异构体。
具体实施例方式实施例1全反式维甲酸复方油剂胶囊的制备
(1)取纯品河豚毒素10mg，柠檬酸18.9mg，柠檬酸钠31. lmg，一起溶入2ml医用纯净水中，充分混溶，至清晰，制成溶剂①2ml;
(2)取司盘(80)18ml，在恒温50°C条件下，连续搅拌10分钟，将溶液①2ml逐渐滴入， 继续搅拌，至无气泡状，得溶液②20ml ；
⑶取鱼油M80ml，在恒温40°C下，搅拌20分钟，将溶液②20ml滴入，再加入50g维 E，混溶，继续搅拌30分钟，得河豚毒素油相制剂2500ml (溶液③)；
⑷将溶液③2500ml置磁力搅拌机上，在恒温40°C的条件下搅拌，另称取全反式维甲酸(ATRA)原料药50克，慢慢加入溶液③中，继续搅拌至全溶。
(5)将上述油剂2500ml制成软胶囊5000粒，在每粒胶囊中全反式维甲酸(ATRA) 含量为10mg，河豚毒素含量为2微克。实施例2 9-顺式维甲酸复方油剂胶囊的制备
(1)精确称量河豚毒素纯品10mg，柠檬酸20mg，柠檬酸钠30mg，一起溶入医用纯水Iml 中，得溶液①Iml ；
⑵取聚氧乙烯-40 (氢化芘麻油)9ml，在恒温50°C条件下，连续搅拌10分钟，将溶液 ①Iml逐渐滴入，搅拌，至无气泡状，得溶液②IOml;
⑶取月桂酸单甘油酯(GML) 10g，加热，至彻底熔化，倒入溶液②，搅拌，边搅拌边添加紫苏籽油，使其总量达100ml，备用；
(4)取紫苏籽油MOOml，恒温40°C，搅拌20分钟，将上述备用溶液IOOml逐渐滴入，继续搅拌30分钟，另称取9-顺式维甲酸原料药25克，逐渐加入其中，边加入边搅拌，得复方 9-顺式维甲酸油相制剂2500ml ；
(5)将上述油剂2500ml制成软胶囊5000粒，每粒胶囊中9_顺式维甲酸含量为5mg，河豚毒素含量为2微克。实施例3 13-顺式维甲酸复方油剂胶囊的制备
⑴精确称量河豚毒素纯品2%ig，柠檬酸2%ig，柠檬酸钠36mg，一起溶入医用纯水Iml 中，得溶液①Iml ；
⑵取聚氧乙烯-40 (氢化芘麻油)9ml，在恒温50°C条件下，连续搅拌10分钟，将溶液 ①Iml逐渐滴入，搅拌，至无气泡状，得溶液②IOml;
⑶取月桂酸单甘油酯(GML) IOg,加热，至彻底熔化，倒入溶液②，将溶液②继续在恒温 50°C的条件下搅拌，搅拌60分钟后，边搅拌边添加紫苏籽油，使其总量达100ml，备用；
(4)取紫苏籽油2370ml，恒温40°C，搅拌20分钟，将上述备用溶液IOOml逐渐滴入，继续搅拌30分钟，得溶液③2470ml，备用；
(5)取司盘(80)30ml，在恒温50°C的条件下搅拌，称取9-顺式维甲酸原料药60克逐渐溶入其中，搅拌，得9-顺式维甲酸油相制剂溶液④30ml ；备用；
(6)将溶液④30ml与溶液③M70ml合并，搅拌，称取优质螺旋藻500克逐步掺入其中，搅拌成糊状，进胶体磨研磨3遍，使其均勻，得油相制剂3000ml ；
(7)将上述油相制剂3000ml制成软胶囊6000粒，每粒胶囊中13_顺式维甲酸含量 10mg，河豚毒素含量4微克。实施例4全反式维甲酸复方油剂胶囊治疗银屑病效果观察
吕某，女，80岁，退休老师，患有银屑病，病史长达48年，面部及体表皮肤上均出现银屑病角化过度，经常騷痒不堪，使用多种药物无效。一度曾使用维A酸片剂，皮肤病也有好转， 但是副作用大，口唇、皮肤干燥脱屑、头痛、头晕、手脚关节酸痛，不敢继续用药。使用维甲酸复方油剂胶囊后，副作用停止，皮肤组织出现正常角化，银屑逐渐消失，不再发生騷痒现象。实施例5全反式维甲酸复方油剂胶囊治疗白血病效果观察
李某，男，42岁，教师，患急性早幼粒细胞白血病，经血常规检查，显示全血细胞减少，特别是白细胞、血小板减少更为明显。在治疗过程的初期，一直使用全反式维甲酸口服片剂进行诱导缓解，后因出现维甲酸综合症停止使用，结果致使病情严重。后来，在使用全反式维甲酸口服片剂的同时，联合应用河豚毒素油相制剂，治疗效果显著，不再出现维甲酸综合症。在此情况下，给服全反式维甲酸复方油剂胶囊，至今已有10个月时间，病情基本稳定， 体质恢复良好，并未见副作用。
权利要求
1.复方维甲酸油相制剂，其特征在于，所说的制剂中的药物活性成分由维甲酸与河豚毒素组成。
2.根据权利要求1所述的复方维甲酸油相制剂，其特征在于，所说的维甲酸选自全反式维甲酸、9-顺式维甲酸、13-顺式维甲酸、维氨酸、维氨脂或查尔酮酸衍生物。
3.根据权利要求1所述的复方维甲酸油相制剂，其特征在于，所说的河豚毒素为重量百分数不低于99%的纯品或重量百分数大于90%小于99%的粗品。
4.根据权利要求1所述的复方维甲酸油相制剂，其特征在于，所说的制剂通过添加助溶剂、增溶剂、乳化剂、非离子表面活性剂、抗氧化剂或防腐剂溶于油脂制成。
5.根据权利要求1所述的复方维甲酸油相制剂，其特征在于，所说的制剂为滴丸或油剂胶囊，或是通过添加增稠剂制成的制剂。
6.根据权利要求4或5所述的复方维甲酸油相制剂，其特征在于，所说的助溶剂、增溶剂、乳化剂、非离子表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂和增稠剂选自柠檬酸、柠檬酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、司盘、吐温、双亲性油酯、聚氧乙烯-40、月桂酸单甘油酯、聚氧乙烯-7、十甘油单辛酸酯、甘油油酸酯、甘油亚油酸酯、尼泊金、维生素E、磷脂、糖酯、蜂蜡或螺旋藻。
7.根据权利要求4或5所述的复方维甲酸油相制剂，其特征在于，所说的油脂选自从动植物或昆虫中提取的油脂中的一种或多种。
全文摘要
本发明提供了一种复方维甲酸油相制剂，所说的制剂中的药物活性成分由维甲酸与河豚毒素组成。本制剂通过多靶点、新靶点、分子靶向及信号网络机制诱导白血病细胞或癌细胞分化，阻止恶性细胞增生，使恶性细胞自然缩小或凋亡。本制剂毒副作用低于维甲酸，不会引发维甲酸综合症(RAS)，能减轻化疗、放疗对人体的伤害，并具有治疗银屑病、顽固性皮肤病和镇痛的功效。
文档编号A61P35/00GK102389429SQ20111027414
公开日2012年3月28日 申请日期2011年9月16日 优先权日2011年9月16日
发明者汤波涛, 汤波澜, 赵继红, 赵越洋 申请人:江苏京甲药业有限公司