专利名称：复方楂金颗粒剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药品技术领域，具体涉及可用于医药治疗单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎疾病的复方楂金颗粒剂以其制备方法。
背景技术：
近年来，通过对原理气化痰祛瘀方(由山楂、郁金、桃仁、泽泻、海藻、象贝、香橼组成)抗非酒精性脂肪性肝炎进行临床和实验系列研究，结果发现理气化痰祛瘀方能明显改善NASH患者的胰岛素敏感性、影像学以及血清酶学指标，并能明显改善疲劳和肝区疼痛等临床症状；动物实验表明该方对NASH大鼠胰岛素信号传导网络具有广泛调整作用，可显著降低肝脏过氧化物酶体増殖物激活受体(PPAR-Y)和增强PPAR-α表达，进一步调控其目的基因CPT-I等的转录，同时活化核因子Κβ (NF-Κβ)，阻断細胞因子网络，有效改善和逆转NASH时的胰岛素抵抗这ー核心病生理改变，明显改善高脂诱导的NAFLD大鼠血脂代谢， 降低血清ALT、AST以及游离脂肪酸(FFA)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、瘦素(Leptin)水平，减少胆固醇(Cho)和甘油三酯(TG)在肝脏内的沉积，最终减轻或逆转NASH。而也有研究表明高脂饮食诱导的大鼠NASH大鼠经过理气、化痰、祛瘀的中药治疗后大鼠FFA明显下降，同时伴随有肝脂肪变性程度改善。理气化痰祛瘀方在临床使用已有5年，尽管疗效显著，但由于目前采用水煎汤剂携帯不便、久置易霉败变质且味苦，严重降低了患者的用药依从性，也影响了疗效的发挥。中药颗粒剂是结合汤剂、酒剂、糖浆剂的特点而发展起来的一种中药制剂，它是将中药材的提取物与适宜辅料或与部分药材细粉混勻，制成的干颗粒状剂型，不仅在使用上保持了中医辨证的特色和君臣佐使的配伍原则，并使中药治疗效果得到充分发挥，也保持了汤剂吸收快、显效迅速的特点，又克服了汤剂服用前临时煎煮，久置易霉败变质的特点， 还可掩盖某些中药的苦味。中药颗粒剂是中药饮片加工炮制エ艺及剂型改革研究的进展， 是依据中医药理论临床应用需要，而对中药材及中药材饮片进行特殊加工的一种便于携帯和服用的疗效显著增高的新剂型。随着制剂质量要求的提高，各种新辅料、新设备、新技术的应用，中药颗粒剂有了很大的发展。日本自20世纪80年代以来汉方颗粒剂发展加快，日本国在浓缩颗粒的开发研究領域取得了瞩目的成就，研究的复方中药浓缩颗粒剂有200余种，单味中药浓缩颗粒200余种，根据临床随证配方，产品并销往欧洲等地。韩国的中药浓縮颗粒剂使用于20世纪90年代初，到90年代中期，已发展到300多个品种。我国已有30 多个省市400多家知名中医院使用中药配方颗粒，然而用于非酒精性脂肪性肝炎治疗的中药颗粒剂研究与应用目前仍不多。基于本方良好的临床疗效和系统翔实的实验数据，如能借助制药エ艺加以改迸，则可满足开发兼顾疗效与依从性的NASH治疗中药制剂的要求，为克服以上缺点，本发明着重对其进行剂型改革，并进一歩进行抗脂肪性肝炎的实验研究。。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种复方楂金颗粒剂，该颗粒剂具有显著地降低血脂、抗炎改善肝脏病理、阻断細胞因子网络、抑制氧化应激等作用；同时还具有携帯方便、疗效显著等特点。本发明的另ー个目的提供复方楂金颗粒剂的制备方法，该方法具有エ艺过程合理、产品收率高的特点。本发明提供的一种复方楂金颗粒剂，它由下列重量份的原料药制成山楂130 170份、郁金60 90份、泽泻60 90份、海藻80 120份、象贝60 90份、水飞蓟80 120份、桃仁40 60份。为提供进ー步更好的治疗效果，作为优选，其中个原料药的用量山楂150份、郁金75份、泽泻75份、海藻100份、象贝75份、水飞蓟100份、桃仁50份。本发明提供的复方楂金颗粒剂，其药理功能主治为显著地降低血脂、抗炎改善肝脏病理、阻断細胞因子网络、抑制氧化应激等作用；同时还具有携帯方便、疗效显著等，其颗粒剂的中药性质、主要有效成分及其含量、吸湿性和临界相対湿度进行最优化设计，所建立的各项技术指标稳定性、可重复性强，其提高了药物的疗效，也为国内治疗非酒精性脂肪性肝炎提供有效的中药颗粒剂。本发明还提供了ー种复方楂金颗粒剂的制备方法，它包括如下步骤(1)将山楂、郁金、泽泻、海藻、象贝、水飞蓟和桃仁按重量份称取，然后加水进行 30分钟的浸泡；(2)选用微粉硅胶作为喷雾干燥的单ー辅料，乳糖为颗粒成型的辅料，另置备用；(3)将山楂、郁金、泽泻、海藻、象贝、水飞蓟和桃仁这些浸泡后的中药材第一次加 4 10倍量水，煎煮20分钟，第二次加4 10倍量水，煎煮30分钟；(4)将上个步骤中得到的复方提取浸膏均浓缩到相对密度为1. 065，加入辅料微粉硅胶，在如下的条件下进行喷雾干燥进/出温度为190/95°C、进料速度为80mL/h，得到浸膏粉；(5)向浸膏粉加入乳糖和用作润湿剂的80%乙醇，浸膏粉与乳糖的配比为8 1， 乙醇的用量为浸膏粉量的1倍，混勻、制粒、干燥、整粒。对于复方楂金颗粒剂的相对密度的进ー步限定为，浸膏在20°C时的相对密度为 1. 065。
具体实施例方式实施例1一种复方楂金颗粒剂，它由下列重量份的原料药制成山楂130g、郁金90g、泽泻 60g、海藻120g、象贝60g、水飞蓟120g、桃仁40g。复方楂金颗粒剂的制备方法，它包括如下具体步骤(1)将山楂、郁金、泽泻、海藻、象贝、水飞蓟和桃仁按上述重量份称取，然后加水进行30分钟的浸泡；(2)选用微粉硅胶作为喷雾干燥的单ー辅料，乳糖为颗粒成型的辅料，另置备用；(3)将步骤(1)浸泡后的原料药第一次加4 10倍量水，煎煮20分钟，第二次加 4 10倍量水，煎煮30分钟，两次加水量优选均为5倍量，具体均为3000ml，第一次加水量、 第二次加水量、第一次煎煮时间、第二次煎煮时间为考察因素，以绿原酸含量和浸膏相对密度为考察指标对理气化痰祛瘀方的有效成分进行浸提，最终确定的最佳浸提条件为将中药材浸泡30min，第一次煎煮时间为20min，第二次煎煮时间30min ；(4)将步骤(3)中得到的煎液，过滤得到的滤液提取浸膏均浓缩到相对密度(比重)为1. 065，加入辅料微粉硅胶，加入量为浸膏量的3%，在一定的干燥条件下进行喷雾干燥得到浸膏粉。复方提取浸膏在20°C时的相对密度为1.065。辅料微粉硅胶加入量的确定可通过以下方式得到毎次量取200ml，选取辅料如微粉硅胶、可溶性淀粉、乳糖分别以
10%加入浸膏中，以含水率为指标，同时考虑干燥过程中的粘壁情況，以确定辅料的最佳用量。结果观察到加入上述辅料后含水率均降低，且以微粉硅胶降低最为显著，当微粉硅胶为3%吋，浸膏粉的粘壁量最少，且含水率较低，所以实验确定以3%的微粉硅胶为喷雾干燥实验的单ー辅料。确定单ー辅料后，将迸/出风温度、进料速度和浸膏相对密度作为考察因素，以含水率、得粉率和绿原酸质量分数为考察指标，最终确定的最佳干燥条件为进/出温度为190/95°C、进料速度为80mL/h。(5)向浸膏粉加入乳糖和用作润湿剂的80%乙醇，混勻、制粒、干燥、整粒。在辅料的选择上应选择有助于颗粒成型、溶解及吸湿性小的辅料，在初歩确定为可溶性淀粉、 糊精、乳糖为辅料后，以各辅料与浸膏粉混勻后的吸湿性为考察指标，最后确定乳糖为辅料。对制粒条件进行筛选时，选择乳糖用量、润湿剂(乙醇)的浓度及其用量作考察因素， 以粗粒与细粉总和的百分率作为评价指标，最终确定的最佳条件为浸膏粉与乳糖的配比为 8 1，用80%乙醇为润湿剂制颗粒，醇的用量为浸膏粉量的1倍。颗粒的性能測定颗粒休止角的測定取三批颗粒样品，采用固定漏斗法即将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上适宜高度处，使漏斗下ロ距坐标纸的距离为H，小心地将样品沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到最下面漏斗药粉的圆锥体尖端接触到漏斗ロ为止，此时由坐标纸测出圆锥体底部的半径R，计算出休止角(tg9 =H/R)。颗粒吸湿性将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25°C烘箱中恒温 Mh，此时干燥器内的相対湿度为75%。在已恒重的扁形称量瓶底部加入浸膏粉，精密称定后置于氯化钠过饱和溶液的干燥器中，在25°C的恒温箱中保存，24h后吸湿达到平衡，取出扁形称量瓶，精密称定。公式如下
γ ι ΠΚ /ν ^ 吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量ν , ΛΛ(ν吸湿百分率=-難前药粉重量-Χ100%成型性測定取样品20g，依次通过1号筛与4号筛，以合格颗粒重(合格颗粒为能通过1号筛但不能通过4号筛的颗粒)除以样品重为成型率。溶化率測定在干燥至恒重的IOml离心管(最小刻度0. Iml)中加入精密称定的样品颗粒0. 5g，精密加入沸水10ml，搅拌振荡5min，颗粒溶解后溶液微浊，3000r/min离心 15min，弃去上清液，在80°C将残渣烘干至恒重，精密称定，计算溶化率。公式如下溶化率(％),ニ？ X 100%临界相対湿度測定在8个已恒重的扁型称量瓶底部加入等量浸膏粉，分别置于 8种不同盐的饱和溶液的干燥器中，于25°C保存Mh，測定吸湿率，以平均吸湿率为纵坐标， 相対湿度为横坐标，沿所得曲线两端点做切线，两切线相交处即为临界相対湿度。实施例2
5
一种复方楂金颗粒剂，它由下列重量份的原料药制成山楂170g、郁金60g、泽泻 90g、海藻80g、象贝90g、水飞蓟80g、桃仁60g。制备方法与实施例1相同。实施例3一种复方楂金颗粒剂，它由下列重量份的原料药制成山楂150g、郁金75g、泽泻 75g、海藻100g、象贝75g、水飞蓟100g、桃仁50g。制备方法与实施例1相同。试验例动物分组62只SD大鼠经适应性饲养一周后，随机分为正常组12只，每天予以标准饲料喂养，造模组50只，每天予以高脂饲料喂养，均连续饲养10周；造模结束后将造模组随机分为模型组、易善复组、复方楂金颗粒高、中、低剂量组，每组10只。空白组与模型组每天灌服等容量的生理盐水，易善复组每天灌服69. 2mg/kg ·(!(相当于成人剂量15倍)易善复混悬液、高、中、低剂量组每天分别灌服4. 032g/kg · d，2.016g/kg · d，1.008g/kg · d(相当于成人剂量12倍、6倍和3倍)的复方楂金颗粒，均连续10周。实验动物均自由饮水和进食，分笼饲养，每笼5只，饲养于动物实验中心。观测指标肝组织病理学、ALT、AST、血清和肝组织中的SOD、MDA、GSH-PX和FFA含里。实验結果由于药物灌入气管导致大鼠死亡，各组情况如下各组大鼠肝组织脂肪变性程度及NAFLD活动度计分( 士 5·)
权利要求
1.一种复方楂金颗粒剂，其特征在于它由下列重量份的原料药制成山楂13(Γ170份、 郁金60 90份、泽泻60 90份、海藻80 120份、象贝60 90份、水飞蓟80 120份、桃仁40 60份。
2.如权利要求1所述的ー种复方楂金颗粒剂，其中个原料药的用量山楂150份、郁金 75份、泽泻75份、海藻100份、象贝75份、水飞蓟100份、桃仁50份。
3.—种权利要求1或2所述的复方楂金颗粒剂的制备方法，它包括如下步骤(1)将山楂、郁金、泽泻、海藻、象贝、水飞蓟和桃仁按重量份称取，然后加水进行30分钟的浸泡；(2)选用微粉硅胶作为喷雾干燥的单ー辅料，乳糖为颗粒成型的辅料，另置备用；(3)将山楂、郁金、泽泻、海藻、象贝、水飞蓟和桃仁这些浸泡后的中药材第一次加圹10 倍量水，煎煮20分钟，第二次加4 10倍量水，煎煮30分钟；(4)将上个步骤中得到的复方提取浸膏均浓缩到相对密度为1.065，加入辅料微粉硅胶，在如下的条件下进行喷雾干燥迸/出温度为190/95°C、进料速度为80mL/h，得到浸膏粉；(5)向浸膏粉加入乳糖和用作润湿剂的80%乙醇，浸膏粉与乳糖的配比为8:1，乙醇的用量为浸膏粉量的1倍，混勻、制粒、干燥、整粒。
4.如权利要求3所述的复方楂金颗粒剂的制备方法，其特征在于所述复方提取浸膏在20°C时的相对密度为1. 065。
全文摘要
本发明涉及一种复方楂金颗粒剂，由下列重量份的原料药制成山楂130～170份、郁金60～90份、泽泻60～90份、海藻80～120份、象贝60～90份、水飞蓟80～120份、桃仁40～60份。还提供了一种复方楂金颗粒剂的制备方法，包括如下步骤将山楂、郁金、泽泻、海藻、象贝、水飞蓟和桃仁按重量份称取，然后加水浸泡；选用微粉硅胶作为喷雾干燥的单一辅料，乳糖为颗粒成型的辅料，另置备用；将山楂、郁金、泽泻、海藻、象贝、水飞蓟和桃仁这些浸泡后的中药材第一次加4～10倍量水，煎煮，第二次加4～10倍量水，煎煮；将得到的复方提取浸膏均浓缩到相对密度为1.065，加入辅料微粉硅胶，在进行喷雾干燥，得到浸膏粉；向浸膏粉加入乳糖和乙醇混匀、制粒、干燥、整粒。
文档编号A61P1/16GK102552802SQ20111037796
公开日2012年7月11日 申请日期2011年11月24日 优先权日2011年11月24日
发明者施军平 申请人:施军平