专利名称：一种骨关节保健组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及保健品、食品或药物领域，具体而言，涉及一种骨关节保健组合物及其在制备用于治疗或预防关节炎的药物或食品或保健品中的应用。
背景技术：
骨关节病是一种以局部关节软骨退变，骨质丢失，关节边缘骨刺形成及关节畸形和软骨下骨质致密为特征的慢性关节疾病，又称骨关节炎，退行性骨关节病，增生性关节炎，老年性关节炎。本病好发于40岁以上人群，女性多于男性，是影响中老年人健康的常见疾病。在亚洲，约3人中就有1人患有骨关节病，而在大多数发达国家，它比心脏病、癌症、 糖尿病更常见，严重影响中老年人的生活质量。关节是骨与骨的“铰链”关节软骨决定骨骼的成长，同时软骨能缓冲人体的重量避免骨与骨的接触和摩擦保护关节组织。在关节软骨中胶原蛋白占60%，蛋白多糖(以氨基葡萄糖为原料)占30%，是关节软骨的主要成分。因此单纯补钙不补充胶原蛋白和氨基葡萄糖并不能抑制钙的流失反而会造成各种弊端一是吸收的钙不能被沉积在骨骼中，补充的钙质白白的流失掉了 ；二是骨骼的脆性增强，韧性减弱更易造成骨折；三是若钙质在肠道形成不溶性沉淀，就极易造成胆结石等疾病反而影响身体健康。胶原蛋白是构成组织框架的主要成分，由胶原纤维、弹性纤维和网状纤维组成，胶原纤维在载荷下维持组织的强度和刚度，弹性纤维使组织具有延伸性，网状纤维提供容积。 胶原蛋白能促进钙、磷等无机矿物质在骨骼上的沉积，修复组织，与蛋白多糖在组织中相互作用，阻止细胞基质的钙化，使软骨及韧带组织富有弹性，在保持软骨及韧带组织整体功能方面发挥着极其重要的生物学作用。I型和II型胶原构成韧带胶原及关节软骨的主要成分之一，在人体中分布不同。I型胶原主要作用是吸收和传递应力，适合于牵拉变形、维持张力，但耐受压力的作用较弱；II型胶原主要是承受和吸收压力，维持组织抗压应力，关节软骨外基质的主要成分由II型胶原构成，其在关节软骨中排列成网状，中间容纳蛋白质分子，构成具有黏弹性的结构，起到缓冲垫的作用，赋予关节以抗压耐磨的特性。有研究发现人类随着年龄的增长，正常关节软骨中胶原含量逐渐降低，胶原蛋白与膝关节的退变有一定的关系。生理状态下，人体组织胶原蛋白的生成与降解保持相对平衡，当人或动物步入老年阶段后，全身激素水平逐渐降低，关节软骨及韧带组织基质合成和分解失衡，引起组织弹性下降，随之发生裂缝，组织完整性遭到破坏，逐步形成骨性关节炎，严重影响人们的日常生活。Raisz研究表明绝经后骨质疏松患者体内雌激素水平下降，骨髓中细胞因子的调节平衡被扰乱，同时雌激素启动破骨细胞凋亡的作用丧失，使生成的胶原被过度地降解，从而引起骨关节疾病的发生。II型胶原是软骨组织最主要的成分，可作为软骨的表型标记，决定了关节软骨特性，是评价软骨修复质量的标志之一。另一方面，胶原蛋白与钙的吸收也有一定的相关性。35岁以后体内胶原蛋白大大减少，老化量和流失量却在大大增加，所以钙就难以被粘固产生骨质疏松等各种病痛。最科学的方法是同时补充钙与胶原蛋白。这样，钙才能在胶原蛋白的粘合下沉积在骨骼，极大加强骨的韧性、硬度。也就是说，只有摄取足够的胶原蛋白，人体对吸收的钙才能够正常甚至更好的利用。骨质疏松、关节疼痛的问题才能得到缓解。国内外很多文献报道口服II型胶原蛋白产生免疫耐受可使类风湿性关节炎和骨质疏松的发病受到抑制，在动物实验和临床观察中均发现令人鼓舞的结果。2006年美国Murray州立大学的研究指出，医学研究证实天然II型胶原蛋白在减轻关节炎症状，缓解关节疼痛、僵硬和快速改善器官功能和关节炎 WOMAC指数方面的效果非常明显。由于胶原蛋白主要负责承载软骨细胞，调节细胞的增殖和分化，缓冲关节应力，占软骨干重60% 80%，而这其中的胶原蛋白有95%为II型胶原蛋白。但是一般II型胶原蛋白是经高温或酸碱水解后制成，是为变性胶原蛋白，蛋白质的三 &四级结构完全遭到破坏，而原型(非变性)II胶原蛋白完整保有胶原三股螺旋结构，二者的结构对比请参见图1。哈佛大学医学院Dr. David Trentham称“II型胶原蛋白必须是原型(非变性) 白勺才具有功效(Type II collagen must be in its native (undenatured) form to be effective in this capacity)”。原型 II 型胶原蛋白(Native Type II Collagen)，也称非变性II型胶原蛋白，其抗关节炎的功效依赖于其蛋白结构的完整性。目前的医学研究证实，只有与构成人体关节组织的胶原蛋白具有共同结构和完整抗原成分的原性骨胶原才能够作用于人体的免疫系统，调节免疫功能，关闭自身变态反应对关节攻击和破坏的进程。市售II型胶原蛋白或复合胶原蛋白大多为变性或水解II型胶原蛋白，其蛋白质的立体结构和抗原成分受到破坏。有研究结果证明变性II型胶原蛋白(Denatured Type II Collagen) 在类风湿性关节炎的应用中不能发挥其应有的功效。原型II型胶原蛋白主要有减缓关节疼痛与发炎、停止软骨骨骼遭侵腐、改善关节灵活性、修复及重建软骨、促进骨关节长期健康等作用。美国马里兰大学医学中心的研究，原型II型胶原蛋白与西药比较具有如下优势1、减轻疼痛比安慰剂和NSAID(特别是布洛芬)更有效；2、改善疼痛的持续时间比止痛药更长；3、减少对NSAID和其它止痛药的需求；4、增加关节灵活性，减少关节肿胀；5、减少关节积液，增加步行间距，缓解疾病进展。葡萄糖胺(Glucosamine)又名氨基葡萄糖，普遍存在人体的软骨、肌腱等关节组织中，是形成软骨细胞的重要营养素，也是软骨基质和关节液的基本成份，它能刺激软骨细胞生成更多的胶原蛋白、糖蛋白和糖胺多醣。软骨中葡萄糖胺越多，新生的胶原蛋白、糖蛋白和糖胺多醣就越多，能吸收的润滑液也越多，关节软度自然也就越健康。随着人体的老化，葡萄糖胺的合成的速度无法赶上分解的速度，使体内及关节逐渐缺乏葡萄糖胺，近而影响关节的新陈代谢，所以，只要身体活动，便出现僵硬、发炎及令人难耐的疼痛症状。因此， 只有补充足够的葡萄糖胺，才可以刺激受伤的软骨组织开始进行重建工作，亦能促进软骨组织的新陈代谢以预防退化的发生。藉由重建僵硬与耗损的关节组织，可以减轻关节的疼痛、肿胀，使关节变得更柔软、更有弹性。葡萄糖胺的具体效果为(1)促进骨骼关节的新陈代谢。(2)提供骨关节所需的营养。
(3)具有润滑作用，减少骨头间的摩擦受损，减轻疼痛。(4)抑制骨关节退化。目前，传统治疗关节炎的做法是利用消炎药或止疼药，虽然可以缓解发炎与疼痛的症状，却无法使病变的关节恢复健康，并可能会造成胃肠不适、溃疡，并增加肝肾的负担。 而利用胶原蛋白和葡萄糖胺来补给关节的营养所需，及作为关节炎的治疗的方法，也越来越被医学界乃至临床医师所重视。国内外已有一些研究和报道从关节营养的高度来着手解决关节病变的问题，尤其II型胶原蛋白和葡萄糖胺这两种物质治疗关节炎的机理，经多年研究和临床试验已经非常明确，也被广泛应用于关节炎疾病的治疗中。但II型胶原蛋白和葡萄糖胺这两种物质在以往都是单独用来制备药物或保健品来防治关节炎，另一方面目前市售II型胶原蛋白大多为变性或水解II型胶原蛋白，其蛋白质的立体结构和抗原成分受到破坏，丧失了大部分的保健功效。根据进一步试验研究发现它们单独应用于治疗关节炎上存在一些弊端UII型胶原蛋白粉摄入量大，每天需要4. 5克，连续服用半年，才能达到预期的效果，而且II型胶原蛋白粉价格昂贵，大剂量长期服用会给患者带来很大的经济负担。2、葡萄糖胺口服剂也存在摄入剂量大的问题，每天需服用1.5克，大剂量药物长期使用可能会给患者带来很多副作用，如困倦、食欲不振、胃烧灼和轻度或暂时的消化不良等。而且单独使用葡萄糖胺只对轻微的关节炎有作用，整体效果不好。目前为止还没有发现用II型胶原蛋白和葡萄糖胺结合起来制成药物或保健品来治疗关节炎的先例。虽然现有技术中公开了某些制剂可包含胶原蛋白和葡萄糖胺，如公开号为 CN101648008A的中国专利公开了一种用于关节保健的复合制剂，其包含氨基葡萄糖(即葡萄糖胺)、硫酸软骨素、二甲基砜以及胶原蛋白作为活性成分，公开号为CN102150836A的中国专利公开了一种氨糖多肽软胶囊，其包含氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、胶原蛋白肽、 碳酸钙和玉米油。但这些专利申请包含的活性成分过多，增加了成本以及制备的复杂性。此外，其也并未公开或暗示II型胶原蛋白和葡萄糖胺的组合在治疗关节炎时具有协同作用， 更未公开原型II型胶原蛋白与葡萄糖胺的组合。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种骨关节保健组合物，所述组合物包含原型II型胶原蛋白与葡萄糖胺作为活性成分，本发明的组合物有益于骨关节健康。本发明的组合物中，所述原型II型胶原蛋白与葡萄糖胺的重量比为0.03 0. 08 0.5 0.7，优选为0.04 0.06 0. 6，其中所述葡萄糖胺的重量以硫酸葡萄糖胺计。本发明的另一个目的在于提供上述骨关节保健组合物在制备用于治疗或预防关节炎的药物或食品或保健品中的应用。本发明组合物可单独作为药品使用也可应用到食品(包括液态或固态食品)或保健品领域，优选富含钙质的食品如牛奶、奶粉等。本发明的目的是解决单独使用胶原蛋白或葡萄糖胺所需的剂量大，经济负担大、 长期使用会给病人带来很多副作用，且只对轻微的关节炎有作用，整体效果不好的问题。
图1 原型与变性II胶原蛋白微观电子照片对比图；其中左侧为原型(非变性)11 胶原蛋白，右侧为变性II胶原蛋白。图2 患者服用本发明组合物前后膝关节X-ray照片结果。
具体实施例方式本发明人意外地发现原型II型胶原蛋白与葡萄糖胺的联合使用可以克服二者单独使用时剂量大、存在明显的副作用且治疗效果不佳等缺点，由此得到了本发明。在一个方面，本发明提供了一种骨关节保健组合物，所述组合物的活性成分是原型II型胶原蛋白与葡萄糖胺。所述原型II型胶原蛋白与葡萄糖胺的重量比为0. 03 0. 08 0.5 0.7，优选为0.04 0.06 0. 6，其中所述葡萄糖胺的重量以硫酸葡萄糖胺计。如果原型II型胶原蛋白与葡萄糖胺的重量比小于0.03 0.7，则治疗关节炎的效果不佳；如果原型II型胶原蛋白与葡萄糖胺的重量比大于0.08 0.5，则增加治疗费用。本发明所述原料中II型胶原蛋白为原型(非变性)II型胶原蛋白，优选来源于鸡胸软骨，因为鸡胸软骨与人体关节软骨组成十分相似。目前制备II型胶原蛋白的工艺有酸、碱、酶法等，不同制备工艺决定产品的质量，酸、碱法和酶法(须高温灭酶)会导致胶原蛋白变性，氨基团分子结构造成破坏，从适合人体吸收的三肽结构变性为杂乱的肽链结构， 吸收率下降，产品功能降低，即为变性II型胶原蛋白。而本发明所述的原型II型胶原蛋白的立体结构和抗原成分没有受到破坏，这是因为其通常是于低温条件下经萃取而制得，其制备方法例如参见美国专利US5750144 (Method for alleviating the symptoms of arthritis in mammals)、US5645851、US5637321 禾口 US5529786.此外，本发明的原型II型胶原蛋白还可采用现有的市售产品，例如上海统园食品技术有限公司的商标为UC-II的产品，或美国hter Health公司的产品或優捷力公司的
女口
广 PFt ο本发明所用的原型II型胶原蛋白的分子量优选在1500-3000道尔顿之间，更优选为2200 3000道尔顿，这个分子量范围的胶原蛋白活性最强，使用后吸收效果也是最好的。分子量在3000道尔顿以下则易于被人体吸收，分子量在2200道尔顿以上则胶原蛋白比较稳定，有益于发挥其功能性。该原型II型胶原蛋白完整保有胶原三股螺旋结构，利用免疫治疗的机制，改善并治疗关节炎。原型II胶原蛋白含有可以被抗体辨识/结合的地方-抗原决定位(Epitope 或antigenic determinant)，经胃酸和胃蛋白酵素部份水解后，形成长短不一的可溶性胶原。此胶原仍然维持三股螺旋形式，亦使抗原决定位大量暴露出来，胃蛋白酶不会切解含有缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸氨基酸的键结，原型II胶原蛋白含有大量的甘氨酸，因此可确保原型结构不会遭受破坏。抗原决定位与小肠派尔氏版(Pyere's Patch)所产生的T细胞形成锁钥机制(a lock and key mechanism)，进而控制免疫反应及发炎反应。本发明所述原料中葡萄糖胺又称氨基葡萄糖或葡糖胺，是葡萄糖的一个羟基被氨基取代后的化合物。其结构式如下
权利要求
1.一种骨关节保健组合物，其特征在于，所述组合物包含原型II型胶原蛋白和葡萄糖胺作为活性成分。
2.如权利要求1所述的骨关节保健组合物，其特征在于，所述原型II型胶原蛋白与葡萄糖胺的重量比为0.03 0.08 0.5 0.7，优选为0.04 0.06 0.6，其中所述葡萄糖胺的重量以硫酸葡萄糖胺计。
3.如权利要求1所述的骨关节保健组合物，其特征在于，所述组合物包含能够提供 0. 03 0. 08克每日剂量的原型II型胶原蛋白和0. 5 0. 7克每日剂量的葡萄糖胺，优选包含能够提供0. 04 0. 06克每日剂量的原型II型胶原蛋白和0. 6克每日剂量的葡萄糖胺，其中所述葡萄糖胺的重量以硫酸葡萄糖胺计。
4.如权利要求1 3中任一项所述的骨关节保健组合物，其特征在于，所述原型II型胶原蛋白的分子量为1500-3000，优选2200 3000。
5.如权利要求1 3中任一项所述的骨关节保健组合物，其特征在于，所述组合物包含以所述原型II型胶原蛋白与葡萄糖胺的总重量计，重量比为0. 69 1. 4%的钙元素。
6.如权利要求4所述的骨关节保健组合物，所述钙以乳钙的形式提供，所述乳钙为所述原型II型胶原蛋白与葡萄糖胺的总重量的3 5%，并且所述乳钙中的钙含量为 23. 0% 28%。
7.权利要求1 6中任一项所述的骨关节保健组合物在制备用于治疗或预防关节炎的药物或食品或保健品中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述食品为牛奶或奶粉。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物或食品或保健品的成人食用量以原型II型胶原蛋白与葡萄糖胺的总和计为每日0. 53 0. 78克，优选为0. 64 0. 66克。
全文摘要
本发明涉及保健品、食品或药物领域，具体而言，涉及一种骨关节保健组合物及其在制备用于治疗或预防关节炎的药物或食品或保健品中的应用。本发明的骨关节保健组合物包含原型II型胶原蛋白与葡萄糖胺作为活性成分，其中所述原型II型胶原蛋白与葡萄糖胺的重量比为0.03～0.08∶0.5～0.7，优选为0.04～0.06∶0.6，其中所述葡萄糖胺的重量以硫酸葡萄糖胺计。本发明解决了单独使用胶原蛋白或葡萄糖胺所需的剂量大，经济负担大、长期使用会给病人带来很多副作用，且只对轻微的关节炎有作用，整体效果不好的问题。
文档编号A61K31/7008GK102423487SQ20111043766
公开日2012年4月25日 申请日期2011年12月23日 优先权日2011年12月23日
发明者刘彪, 赵红霞 申请人:内蒙古伊利实业集团股份有限公司