专利名称：盐酸马尼地平固体分散体及制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药品及其制备方法，具体涉及一种盐酸马尼地平固体分散体及制剂及其制备方法。
背景技术：
高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，当前高血压的药物治疗是基于使用不同的药物种类，包括血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)、利尿剂、β -受体阻滞剂以及钙通道阻滞剂(也称钙拮抗剂)，盐酸马尼地平是第三代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，能够抑制平滑肌细胞电压依赖性钙离子内流，引起系统性的血管扩张， 从而降低血压，药理、毒理实验均显示盐酸马尼地平具有明确的药效和较小的毒副作用。钙离子拮抗剂属于长效降压药物，通过选择性阻断电压依赖性钙通道，松弛血管平滑肌，降低血压。经过上市后多年的临床探索和革新，已经具备了血管选择性高，性质稳定，疗效确切，半衰期长，作用持久等临床优势。钙拮抗剂降压作用的特点为①对高血压患者的降压幅度大，正常血压患者对钙拮抗剂的反应不明显。②药物起效迅速、降压平稳、 副作用小，服药顺从性良好。③降压同时不降低脑、冠脉和肾的血流，突然停药不会引起血压反跳。④对高血压合并冠心病、心力衰竭、周围血管病的也有效。⑤短期和长期治疗均有效，且长期治疗可使左心室肥厚消退，并防止动脉粥样硬化发生。⑥新一代的长效钙拮抗剂作用周期长，服药次数少，使用方便。⑦因不增加心率，故不增加心肌耗氧，不产生体位性低血压。⑧对代谢无影响对血脂、血糖和电解质无不良影响。盐酸马尼地平具有以下显著特点(1)作用持续时间更长(2)高度的血管选择性(3)对肾动脉具有更高的选择性(4)不良反应少，病人依从性好。目前，对盐酸马尼地平的研究主要集中在合成盐酸马尼地平的工艺研究上，如中国专利公开号为CN101575313A的中国发明专利公开了一种新的方法除去马尼地平碱粗品中的杂质，提高盐酸马尼地平成品的纯度及收率。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种具有能增加药物溶出速率和溶出度，提高生物利用度的盐酸马尼地平固体分散体。本发明是这样实现的一种盐酸马尼地平固体分散体，由盐酸马尼地平和分散介质PEG6000组成，盐酸马尼地平与PEG6000的重量比为10 90 40 60。本发明还公开了所述盐酸马尼地平固体分散体的制备方法将PEG6000加热至60 80°C成液体状，在不断搅拌下加入盐酸马尼地平，搅拌分散20至50分钟，倾倒在金属面板上成薄层固体，并立即放置于-10°C以下骤冷0. 5至2小时，取出粉碎，即制得盐酸马尼地平固体分散体。更进一步的方案是搅拌分散时间30分钟。更进一步的方案是薄层固体立即放置于-20°C以下骤冷1小时。PEG6000 的平均分子量 5500 7000。本发明的另一个目的在于提供一种盐酸马尼地平固体分散体制剂，包括如下成分所述的盐酸马尼地平固体分散体30至80重量份乳糖30至85重量份 微晶纤维素60至160重量份硬脂酸镁0. 5至2重量份PVPK303 至 8 重量份。所述的盐酸马尼地平固体分散体制剂为片剂或胶囊剂。所述盐酸马尼地平固体分散体制剂中，每片或每粒胶囊含盐酸马尼地平5至 20mg，最佳为 10mg。所述的盐酸马尼地平固体分散体制剂的制备方法是将盐酸马尼地平固体分散体与药用辅料乳糖、微晶纤维素过100目筛筛混3次混合均勻，加入5% PVPK30水溶液，用18目筛制成颗粒，于50 60°C干燥，加入硬脂酸镁混合均勻，压制成片或装入胶囊。与现有技术相比，本发明的有益效果是由于盐酸马尼地平在水中几乎不溶，属于难溶性药物，本发明将盐酸马尼地平制成盐酸马尼地平固体分散体来加快药物释放是一种有效的方法，能改善盐酸马尼地平的溶出；提高盐酸马尼地平的生物利用度；增加盐酸马尼地平的稳定性，利于药物的贮存。通过盐酸马尼地平固体分散体制备而成的盐酸马尼地平固体分散体制剂，同样具有溶出度高、 生物利用度高、易于贮存的特点，方便大规模应用。取本发明实施例制备的样品照中国药典2010年版二部X C第一法溶出度测定法， 以0. lmol/1盐酸溶液(含0.5%十二烷基硫酸钠)500ml为溶剂，转速为每分钟75转/min， 经45分钟时测定，药物溶出量不低于90%，比采用普通湿法/或干法制粒制备的样品(平均为75% )高出15%。
具体实施例方式下面对本发明作进一步阐述。实施例一一种盐酸马尼地平固体分散体，由盐酸马尼地平和分散介质PEG6000组成，盐酸马尼地平与PEG6000的重量比为10 90，其中PEG6000的平均分子量为5500 7000。盐酸马尼地平固体分散体的制备方法PEG6000加热至60 80°C成液体状，在不断搅拌下加入盐酸马尼地平，搅拌分散30分钟，迅速倾倒在金属面板上成薄层固体，立即放置于-20°C以下骤冷1小时，取出粉碎过100目筛，即制得盐酸马尼地平固体分散体。实施例二
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一种盐酸马尼地平固体分散体，由盐酸马尼地平和分散介质PEG6000组成，盐酸马尼地平与PEG6000的重量比为25 75，其中PEG6000的平均分子量为5500 7000。盐酸马尼地平固体分散体的制备方法PEG6000加热至60 80°C成液体状，在不断搅拌下加入盐酸马尼地平，搅拌分散50分钟，迅速倾倒在金属面板上成薄层固体，立即放置于-30°C骤冷0.5小时，取出粉碎过80目筛，即制得盐酸马尼地平固体分散体。实施例三一种盐酸马尼地平固体分散体，由盐酸马尼地平和分散介质PEG6000组成，盐酸马尼地平与PEG6000的重量比为40 60，其中PEG6000的平均分子量为5500 7000。盐酸马尼地平固体分散体的制备方法PEG6000加热至60 80°C成液体状，在不断搅拌下加入盐酸马尼地平，搅拌分散20分钟，迅速倾倒在金属面板上成薄层固体，立即放置于-20°C骤冷2小时，取出粉碎过100目筛，即制得盐酸马尼地平固体分散体。实施例四用实施例一制备的盐酸马尼地平固体分散体制备盐酸马尼地平片和盐酸马尼地平胶囊。配方比例如下
片剂胶囊
盐酸马尼地平固体分散体50g50g
(含盐酸马尼地平)(5g)(5g)
乳糖40g40g
微晶纤维素80g80g
硬脂酸镁IgIg
PVPK305g5g
制成1000片1000粒注本实施例中相当于每片/粒胶囊含盐酸马尼地平5mg。制备方法为盐酸马尼地平固体分散体与药用辅料乳糖、微晶纤维素过100目筛筛混3次混合均勻，加入5% PVPK30水溶液100g，用18目筛制成颗粒，于50 60°C干燥，加入硬脂酸镁混合均勻，压制成片或装入胶囊。实施例五用实施例二制备的盐酸马尼地平固体分散体制备盐酸马尼地平片和胶囊。片剂胶囊
盐酸马尼地平固体分散体40g40g
(含盐酸马尼地平)(12.5g)(IOg)
乳糖85g85g
微晶纤维素60g60g
硬脂酸镁0. 5g0. 5g
PVPK303g3g
制成1000片1000粒注本实施例中相当于每片/粒胶囊含盐酸马尼地平10mg。制备方法同实施例四。实施例六用实施例一制备的盐酸马尼地平固体分散体制备盐酸马尼地平片和胶囊。
片剂胶囊
盐酸马尼地平固体分散体80g80g
(含盐酸马尼地平)(20g)(20g)
乳糖30g30g
微晶纤维素160g160g
硬脂酸镁2g2g
PVPK308g8g
制成1000片1000粒注本实施例中相当于每片/粒胶囊含盐酸马尼地平20mg。制备方法同实施例四。将取本发明实施例制备的样品和普通湿法制粒制备的片剂和胶囊剂样品分别随机选取六片片剂或六粒胶囊剂，按照中国药典2010年版二部X C第一法溶出度测定法，以 0. lmol/1盐酸溶液(含0.5%十二烷基硫酸钠)500ml为溶剂，转速为每分钟75转/min，经 45分钟时测定药物溶出量见下表
权利要求
1.一种盐酸马尼地平固体分散体，其特征在于所述固体分散体由盐酸马尼地平和分散介质PEG6000组成，盐酸马尼地平与PEG6000的重量比为10 90 40 60。
2.根据权利要求1所述盐酸马尼地平固体分散体，其特征在于所述PEG6000的平均分子量5500 7000。
3.权利要求1或2所述盐酸马尼地平固体分散体的制备方法，其特征在于将PEG6000 加热至60 80°C成液体状，在不断搅拌下加入盐酸马尼地平，搅拌分散20至50分钟，倾倒在金属面板上成薄层固体，并立即放置于-20°C以下骤冷0. 5至2小时，取出粉碎，即制得盐酸马尼地平固体分散体。
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于搅拌分散时间30分钟。
5.根据权利要求3所述方法，其特征在于薄层固体立即放置于-20°C以下骤冷1小时。
6.一种盐酸马尼地平固体分散体制剂，其特征在于包括如下成分 权利要求1或2制备的盐酸马尼地平固体分散体30至80重量份乳糖30至85重量份微晶纤维素60至160重量份硬脂酸镁0. 5至2重量份 PVPK30 3至8重量份。
7.根据权利要求6所述盐酸马尼地平固体分散体制剂，其特征在于所述的盐酸马尼地平固体分散体制剂为片剂或胶囊剂。
8.权利要求6或7所述的盐酸马尼地平固体分散体制剂的制备方法，其特征在于 将所述盐酸马尼地平固体分散体与药用辅料乳糖、微晶纤维素过100目筛筛混3次混合均勻，加入5% PVPK30水溶液，用18目筛制成颗粒，于50 60°C干燥，加入硬脂酸镁混合均勻，压制成片或装入胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸马尼地平固体分散体，由盐酸马尼地平和分散介质PEG6000组成，盐酸马尼地平与PEG6000的重量比为10∶90～40∶60。本发明还公开了一种盐酸马尼地平固体分散体制剂，包括盐酸马尼地平固体分散体、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、PVPK30。本发明另外公开了上述固体分散体及固体分散体制剂的制备方法。本发明将盐酸马尼地平制成盐酸马尼地平固体分散体来加快药物释放是一种有效的方法，能改善盐酸马尼地平的溶出；提高盐酸马尼地平的生物利用度；增加盐酸马尼地平的稳定性，利于药物的贮存。通过盐酸马尼地平固体分散体制备而成的盐酸马尼地平固体分散体制剂，同样具有溶出度高、生物利用度高、易于贮存的特点，方便大规模应用。
文档编号A61K9/20GK102512392SQ201110449428
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月29日 优先权日2011年12月29日
发明者朱德其, 马一明 申请人:成都恒瑞制药有限公司