专利名称：耐酒精的肠溶药物组合物的制作方法
耐酒精的肠溶药物组合物
背景技术：
无意中，将在剂型中含有的药物的全部量或很大部分在短时间内的快速药物释放称为“剂量倾卸(dose dumping)”。剂量-倾卸由于安全性问题和/或减弱功效会给患者带来很大风险，具体的是在控释剂型(其中活性药物可以以相对高的量存在)中。在这些控释剂型中，药物从剂型中释放的速率受控于控制释放率的结构。典型的控制释放率的结构包含可溶胀的聚合物、凝胶基质和聚合物包衣等。控制释放率的结构受影响或失效是剂量倾卸的一个可能的原因。对于某些控释产品当将其与食物一起施用时有可能会发生剂量-倾卸，这已经被公认超过 20 年。参见 Hendeles L, Wubbena P, Weinberger M. Food-induceddose dumping ofonce-a-day theophylline. Lancet. 22:1471(1984)。除了食物以外，酒精的存在也可影响控释剂型的控制释放率的结构。采用控制释放率的结构的某些控释剂型在酒精存在下比其它控制释放率的结构更易受剂量倾卸影响。
在2005年，由于乙醇对药物控释制剂的影响，美国食品和药物管理局(UnitedStates Food and Drug Administration) (FDA)需要从市面上撤回若干药物或需要变化警告标记。例如，FDA要求Purdue Pharma ofStamford, CT从市面上撤回PaHadOIie⑧(盐酸氢吗啡酮)延长释放胶囊，因为药代动力学研究显示当将PaHadone 与酒精一起服用时，延长释放制剂会受影响并导致剂量倾卸(参见2005年7月13日的FDA PressRelease)。FDA推断由于其酒精诱导剂量倾卸的敏感性,所以Pa丨丨adone 药物产品的整体风险与收益比并不乐观。FDA决策部分基于在健康受试者中的药代动力学研究(使用纳曲酮阻断剂)，该研究显示Pallado丨H、 与240mL (8盎司)的40% (80度)酒精共同摄入会导致氢吗啡酮的平均浓度峰值约是与水一起服用时的6倍。此外，在该研究中的一名受试者当与40%酒精一起摄入该药物时经历的增加是与水一起摄入该药物的16-倍。该研究也显示8盎司4%酒精(与典型一份啤酒的2/3等效)在某些受试者中可导致血浆氢吗啡酮浓度的峰值是当将药物与水一起摄入时的几乎两倍。FDA Alert for HealthcareProfessionals(2005 年 7 月):Hydromorphone Hydrochloride Extended-ReleaseCapsules(marketed as PaBadone )· http// www. fda. gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/hydromorphoneHCP. pdf。体内耐酒精剂量倾卸的测定并不是优选的方法，因为该测定可对人受试者造成潜在的伤害。根据FDA，优选的方法是在40%乙醇存在下的体外溶出测定。在2005年10月26日的药物科学咨询委员会会议(Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting)上，来自 CDER (药品评价与研究中心(Center for Drug Evaluation and Research))的OPS (药物科学部(Office of Pharmaceutical Science))人员提供的数据显示在易受酒精影响的控释剂型中，较高浓度的乙醇(例如，40%)可能比较低浓度的乙醇(例如，20%或4%)更快引发药物释放。可能是这种情况或可能不是，这取决于控释制剂的特性。(参见 Presentations at thePharmaceutical Sciences Advisory Committee MeetingOct. 26，2005)。因此，生物等效性部门-2 (Division of Bioequivalence - 2)、CDER/FDA 非专利药物部门(Office of Generic Drugs CDER/FDA)在 2009 年 5 月 13 日 AAPS workshop上，发表Physical Pharmacy and Biopharmaceutics提出了用于非专利MR 口服药物产品的酒精诱导的剂量-倾卸的溶出测定。提出的溶出研究旨在比较非专利(测定)产品和相应的参考文献列出的药物的溶出表现。用于溶出的条件包括具有添加不同量的乙醇(v/v)的O. IN HCL介质，以得到在介质中下列百分比的乙醇0. 0%、5. 0%、20%和40%。采用与这些规定的溶出研究相似的方案，以确定本发明的耐酒精药物组合物的稳固性。已经做了至少一次尝试以使控释制剂耐乙醇诱导的剂量倾卸。受让于PenwestPharmaceuticals Co. , of Patterson NY 的美国公布的专利申请第 2007/0212414 号(通过引用并入本文)要求保护通过向用该药物治疗时可能饮用(consume)乙醇的患者提供耐酒精持续释放制剂形式的有效量的药物来预防在乙醇存在下药物的剂量-倾卸的方法。所述药物和持续释放递送系统包含至少一种杂多糖胶、至少一种同多糖胶和至少一种药物稀释齐U。该耐乙醇的持续释放制剂要求保护在乙醇存在下基本上保持其持续释放溶出特性。本领域需要耐乙醇诱导的剂量倾卸的包有肠溶衣的药物制剂。
发明概述本发明涉及耐酒精的药物组合物，其包含具有在pH小于5. 5时耐降解或溶出的肠溶层的活性剂和足以在酒精存在下预防大量活性剂释放的量的酒精保护剂。在另一方面，本发明涉及具有酒精保护剂的组合物，该酒精保护剂预防该活性剂在放置于酒精环境中时以小于由在相同的酒精环境中不含酒精保护剂的相同的组合物释放的活性剂的量的量从组合物中释放。还描述了通过向患有疾病的患者施用有效量的耐酒精的药物组合物(包含适用于治疗该疾病的活性剂)用所述活性剂来治疗该疾病的方法。在又一方面，本发明涉及具有活性剂和酒精保护剂的耐酒精的药物组合物，该酒精保护的制剂在40%酸的乙醇溶液(O. IN HCl)中2小时(USPI或III)随后在磷酸盐缓冲液pH 6. 8 (USP I或II)中4小时的体外溶出特性与商业上等效产品相似。在又一方面，本发明涉及与商业上等效产品生物等效的酒精保护的制剂。附图简述图I为未包衣的、市售的rymbaWa 微球的药物——盐酸度洛西汀在5%,20%和40%酸的乙醇溶液中的平均释放量(％释放)随时间(分钟)的曲线(实施例I)。图2为下列微球的药物——度洛西汀在40%酸的乙醇溶液中的平均释放量(％释放)随时间(分钟)的曲线(1)未包衣的、市售rymha丨微球(实施例I) ;(2)用水基 CAP 包衣的 Cymbalta 微球(由 FMCBiopolymer of Philadelphia, PA 出售的
AQUACOAT -CPD)(实施例2C);和⑶用有机基cap分散体包衣的rymbalta 微球(实施例7)。图3为用水性海藻酸钠和有机基cap分散体包衣的CtVmbaIta'"微球(实施例9)和用水性HPMC/ Polyplasione xl和有机基cap分散体包衣的Cymbalta·微球(实施例10)的药物——度洛西汀在40%酸的乙醇溶液中的释放量(％释放)随时间(分钟)的曲线。图4为用水性HPMC和有机基CAP分散体包衣的CymbaHa 微球(实施例ιι)和用水性HPMC和有机基cap分散体包衣的(微球(实施例12)的药物——度洛西
汀在40%酸的乙醇溶液中的释放量(％释放)随时间(分钟)的曲线。图5为下列样品的药物——度洛西汀按USP III在O. IN HCl (2小时)和磷酸盐缓冲液(pH 6. 8，4小时)中的释放量(％释放)随时间(分钟)的曲线(1)用水性海藻酸钠和有机基cap分散体包衣的Cymba丨ta 微球(实施例9);⑵用水性hpmc/Polyplasdone xl和有机基cap分散体包衣的Cymba丨ta 微球(实施例 ο);和⑶用水性hpmc和有机基cap分散体包衣的C.:ymbaItaii微球(实施例ιι);图6为在下列条件中下列微球的曲线⑴未包衣的、市售Cymba丨ta 微球的按USP III在20%酸的乙醇溶液中(实施例Ib) ; (2)用水性HPMC和有机基CAP分散体包衣的Cymbatta⑩微球按usp m在20%酸的乙醇溶液中(实施例12)；⑶用水性hpmc和有机基cap分散体包衣的(、丨nba丨ta 微球按usp iii在40%酸的乙醇溶液中(实施例12)。 图7为下列样品的药物——度洛西汀按USP III在O. IN HCl (2小时)和磷酸盐缓冲液(pH 6. 8，4小时)中的释放量(％释放)随时间(分钟)的曲线(1)未包衣的、市售Cymbalta 微球(实施例I);和⑵用水性hpmc和有机基cap分散体包衣的Cymbalta 微球(实施例12)。图8为实施例12中所述制剂的度洛西汀在O. IN HCl/40%酸的乙醇溶液(2小时)接着磷酸盐缓冲液(4小时)中的％释放的曲线。图9为如在实施例13中更详细描述的Trilipix 的非诺贝酸在乙醇磷酸盐(pH3. 5)2小时接着磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中的％释放的曲线。图 ο为如在实施例13中更详细描述的根据本发明的实施方案包衣的TriLiphis制剂的非诺贝酸在乙醇磷酸盐(pH 3. 5)2小时接着磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中的％释放的曲线。
图11为实施例13所述制剂的NE5CIUM 微球的艾美拉唑镁在O. lNHCl/40%酸的乙醇溶液(2小时)接着磷酸盐缓冲液(4小时)中的％释放的曲线。图12为来自用63%和77%CAP包衣的NEXIUM 微球的艾美拉唑镁在O. INHCl/40%酸的乙醇溶液(2小时)接着磷酸盐缓冲液(4小时)中的％释放的曲线。图13为来自MHIIJMe微球和CAP包衣的肩微球的艾美拉唑镁在O. IN HCl接着磷酸盐缓冲液(4小时)中的％释放的曲线。图14为来自用309ffiudragit S (丙烯酸树脂S)包衣的的艾美拉唑镁在O. IN HCl/40%酸的乙醇溶液(2小时)接着磷酸盐缓冲液(4小时)中的％释放的曲线。发明详述FDA已指明对于控释剂型，对酒精诱导的剂量倾卸的体外测定作为常规表征测定可能是合理的。这些测定不仅涉及阿片样物质(例如氢吗啡酮，一种吗啡)，也被推荐用于某些其它药物，例如但不限于，具有窄治疗指数的药物、或如果剂量倾卸将导致高Cmax或低Cmin的可怕后果的药物、或如果倾卸将导致不利的毒理学事件的药物。FDA优选将制剂通过设计制备为耐乙醇的，而不是仅仅通过体内研究证实剂量倾卸不会发生。(参见如在2005年10 月 26 日的药物科学咨询委员会会议(Pharmaceutical Sciences Advisory CommitteeMeeting)上提出的对酒精诱导的剂量倾卸的观点的总结(Summary of FDA’s positiononalcohol-induced dose dumping))。FDA已提示控释剂型的体外溶出测定在变化浓度的乙醇HCl (0. IN)，例如5%乙醇HCl (0. IN)、20%乙醇HCl (0. IN)和40%乙醇HCl (0. IN)中实施2小时，每15分钟进行采样，适当时接着在pH 6. 8的磷酸盐缓冲液浴(bath)中实施4(4)小时。浴条件适当地基于剂型来确定，并包括美国药典装置(USP)I (转篮，40目)桨速75rpm (介质体积900mL@37°C)具有基于与60mg的活性剂等效的重量、或USP III (40目)介质体积25OmL 37°C具有基于与15mg的活性剂等效的重量。(参见Dissolution Testing:An FDAPerspective, AAPS Workshop, PhysicalPharmacy and Biopharmaceutics, Division ofBioequivalence-2, Office ofGeneric Drugs, CDER/FDA, 13May 2009)这类测定被用于研究本发明的药物制剂。自2009AAPS Workshop起，FDA就不要求提供DR产品在多介质中溶出特性。
在一方面，本发明涉及那些活性剂，其应该不允许在胃中溶出，例如因为它们不被吸收、或它们可能被酸降解或它们可能刺激胃，但当剂型到达偏中性PH(例如下段肠(lowerintestine)或小肠的pH)环境时则会溶出。通常，这些活性剂会需要预防在胃中溶出的药物制剂-通常被称为肠溶制剂(“EC”)或缓释(“DR”)制剂。与这些制剂形成对照的是被称为“延长释放ER或XR”、“控释CR”、“每日一次(once-daily) ”或“每天一次(once-a-day) ”产品的其它制剂(参见例如,CORKGiCR (每天一次卡维地洛磷酸盐，GlaxoSmithKline)和ADDERALL*,XR (苯丙胺，右苯丙胺混合盐，shire US Inc.))。将这些非肠溶制剂具体设计为在胃中释放一部分的活性剂并在小肠中以受控方式释放活性剂。尽管无论该产品为了本发明的目的被称为“控释”、“延长释放”、“每日一次”或“每天一次”，关键的确定方法都是是否该药物制剂允许在胃中释放活性剂。根据一个示例性实施方案，本发明涉及不应允许在胃中显著溶出的那些活性剂。如本文使用的术语“倾卸”描述了活性物的灾难性释放或根据Cmax、Tmax和/或AUC参数的FDA标准不是生物等效的释放。美国食品和药物管理局(United States Food andDrug Administration) (FDA)已将生物等效性定义为“在药物等效形式或药物替代品中的活性剂或活性部分当以相同的摩尔剂量在适当设计的研究中的相似条件下施用时在药物作用部位变得可用的速率和程度上并不存在显著差异”。(FDA，2003)换言之，FDA认为当测定制剂对参考制剂的每个或所有相对平均Cmax、AUC((l_t)和AUCm的90%CI在80. 00%至125. 00%之内时，两种产品生物等效。当生物等效研究由于它会使受试者受到伤害而不能完成时，将测定制剂的体外溶出测定与参考制剂(例如，商业上等效的产品)的进行比较。无论测定制剂(例如，本发明的酒精保护的制剂)是否与参考制剂(例如，商业上等效的产品)等效，这都是FDA可接受的确定方法。当将测定制剂和参考制剂进行比较时，应使用相似因子(f2)对溶出特性进行比较。相似因子是总平方误差的对数反平方根代换，且是两条曲线之间溶出百分比(%)的相似性的测量值。当f2值> 50时，两个溶出特性被认为“相似”。参见Waiver of InVivo Bioavailability and Bioequivalence Studies forImmediate-Release Solid OralDosage Forms Based on a BiopharmaceuticsClassification System, U. S. Departmentof Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for DrugEvaluation andResearch(CDER)，August 2000。有诸多预防活性剂在制剂通过胃时从该制剂释放的已知制剂。实例包括在通过引用并入本文的美国专利第7，011，847 ;6，159，501 ;5，273，760号；和美国公布的专利申请2008/0085304 ；2004/0170688 ;和 2008/0226711 中讨论的那些制剂。用于这些系统的材料包括，例如，脂肪酸、蜡、虫胶和塑料。典型地，制备这类系统的材料分为两组水基和溶剂基系统。大多数肠溶系统靠显露的表面工作，该表面在胃中发现的强酸性PH下是稳定的，但是在更低酸性(相对更碱性)pH下则快速分解。例如，肠溶系统不会溶解在酸性胃液(约PH3)中，但是它们会溶解在小肠中存在的更高pH(约pH5以上，例如5. 5)环境中。预防活性剂在胃中溶出的任何系统，包括但不限于上述举例说明的那些，在本文中被统称为“肠溶系统”。肠溶系统的非限制性实例包括水基和有机基HPMC-AS :羟基丙基甲基纤维素醋酸琥拍酸酯-HF(由Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd. of Japan出 售的 AQ0AT) ;PVAP :聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(由 Colorcon, Inc.，Harleysville, PA 出售的Sl)RETERK..:_e );水基CAP :纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(由FMCBiopolymer ofPhiladelphia，PA出售的ACJUACOAT -CPD);有机基CAP :纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(Eastman C-A-P,Eastman Co.) ；以商品名KUDRACIT L、s和FS级出售的聚(甲基丙烯酸-共聚-丙烯酸乙酯)阴离子型共聚物(Evonik Degussa, Darmstadt, DE)。将肠溶系统作为层或包衣应用于剂型，或其为基质的形式。肠溶系统是单一物质，或材料的组合。采用包衣或层形式的肠溶系统以预防活性剂在胃中溶出的示例性市售的药物制剂包括CYMBALTA⑩(度洛西汀 HC1，Lilly usa，LLC) ； NEXIiJM (艾美拉唑，AstraZeneca LP) ； ACIPHEX (雷贝拉唑钠，Eisai Inc.和Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals、Inc. ) ； ASACOJL HD (5-氨基水杨酸，Procter & GamblePharmaceuticals, Inc. ) ； .LIALDA (5-氨基水杨酸，Shire USInc. ) ;.PENTASA (5-氨基水杨酸,Shire US Inc) ；ENTECORT EC (布地奈德胶囊，AstraZeneca LP) ； LAMICTAL 狀(拉莫三嗪片剂、GlaxoSmithKline)；
[⑩(右兰索拉唑，TakedaPharmaceuticals North America, Inc.)；Creon (胰酶胶囊,SolvayS. A) ；ULTRA.SE (胰脂肪酶胶囊，Axcan Pharma US)；PROTONIX⑩(泮托拉唑， Pfizer Inc. )；DEPAKOTE (双丙戊酸钠，AbbottLaboratories) ； P—R(MX)SEC⑩(奥美拉唑，AstraZeneca LP) ； PREVACIB (兰索拉唑(lanzoprazole), Novartis Consumer Health, Inc. ) ； AK IHO I KC(双氯芬酸钠，Pfizer Inc. ) ；(丙戍酸，Noven Therapeutics LLC)；
TRILIPIX (非诺贝酸缓释胶囊，Abbott Laboratories);和VIDEX㊣EC (去羟肌苷，Bristol-MyersSquibbX采用或可能采用肠溶衣以预防活性剂在胃中溶出的示例性活性剂(无论是否可用于市售产品)包括阿司匹林、比沙可啶、萘普生、红霉素、雷贝拉唑钠、腺病毒疫苗4型、降隹丐素、达拉地(darapladib)、美沙拉秦(mesalzine)、阿仑膦酸、伊泊替罗、NE-F(肾炎因子)、格拉默、CH-1504 (来自 Chelse Therapeutics International, Ltd.的非代谢抗叶酸剂)、ORAZOL⑩(二膦酸盐(唑来膦酸)化合物，MerrionPharmaceuticals)、巯乙胺、拉雷佐肽和口服胰岛素。本发明不限于目前商业化的肠溶剂型，并考虑与易受乙醇诱导倾卸影响的活性剂使用。本发明的耐酒精药物组合物的示例性实施方案使用“酒精保护剂”以预防或减缓活性剂从剂型发生乙醇诱导倾卸。酒精保护剂可以是单一物质，例如聚合物，或材料的组合，例如，在赋形剂溶液中的聚合物组合。将酒精保护剂储存在层或包衣中，或在可代替的实施方案中其为基质的形式。适合的酒精保护剂材料包括但不限于，有机基的纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、天然和合成淀粉、聚环氧烷烃，以及天然和合成的纤维素包括例如羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟基甲基纤维素(HMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)和羧甲纤维素(CMC)的变性纤维素， 例如昆虫和动物蜡、植物蜡、矿物蜡、石油蜡和合成蜡的蜡。在示例性实施方案中，酒精保护剂是以商品名Eastman C-A- P 或Cellacefate, NF 由 Eastman Chemical Company, Kingsport, TN USA 出售的有机基纤维素醋
酸邻苯二甲酸酯。酒精保护剂可以以在给定的乙醇浓度下足以赋予耐酒精性的量存在于制剂中。根据本发明的一个方面，将该酒精保护剂以按重量增加计的20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%和500%的量加到商业上等效制剂中。基于活性剂从在酒精环境中或在剂型暴露于酒精环境之后的非酒精环境中剂型的百分比释放之间的关系，本发明的药物组合物是耐酒精的。在其它示例性实施方案中，本发明是提供对乙醇诱导倾卸的耐性并且与该活性剂的商业上等效制剂生物等效的耐酒精的药物组合物。如先前讨论的，为了对乙醇诱导倾卸的耐性进行定量，在5%、20%和40%乙醇HCl中实施2小时溶出测定(参见上述讨论的FDAGuidelines)。申请人加入乙醇的浓度为30%和 35%。在对乙醇诱导倾卸的耐性进行定量的另一个试验中，实施两项、单独的溶出测定，一项是在O. IN HCl中(2小时，如上所述)，然后另一个(使用不同的样品)在pH6. 8磷酸盐缓冲液中(4小时)。然后分析每个的溶出特性。在对乙醇诱导倾卸的耐性进行定量的又一个实验设计中，实施相同样品的相继溶出。该溶出测定涉及在酸的乙醇溶液(2小时)接着磷酸盐缓冲液pH6. 8 (4小时)中溶出。相继的酸的乙醇溶液和磷酸盐缓冲液浴意欲模拟人饮用酒精同时施用该剂型的体内条件。该剂型将首先通过酒精/酸性的胃(平均胃肠道停留时间小时)然后进入小肠，其偏中性PH(平均胃肠道停留时间I小时)。因为乙醇在胃中被快速地吸收，所以并不认为乙醇会到达下段肠中。使用USP装置I (转篮，40目)@75rpm[介质体积900mL@37°C ]具有与60mg活性剂等效的重量；和USP装置III (40目)[介质体积250mL@37°C ]具有与15mg活性剂等效的重量来实施溶出研究。
任何人都不希望含有已知在胃中形成毒性降解物的活性剂的制剂的肠溶衣当暴露于酒精环境时失效。遭受这样命运的一个这类产品是由Lilly，Inc出售的CYMBALTA_(包肠溶衣的度洛西汀 HC1)。如在 TheRearrangement of DuloxetineUnder Mineral Acid Conditions, RJ Bopp, AP Breau, TJ Faulkinbury, PC Heath, CMiller, 206th Natl. Am. Che. M. Soc. Meeting;Mar 131993，Abstract#lll 中报告的；度洛西汀HCl快速被溶剂分解并在水性HCl中重排，产生1-(2-噻吩基(thieayl))甲醇、萘酚和I- (2-噻吩基)2-和4-被取代的萘酚。现在考虑含有活性剂的包有肠溶衣的制剂，已知该活性制如果被允许在胃中溶出或甚至剂量-倾卸，那么不会引起毒性作用，而剂量倾卸的结果是该活性剂的亚治疗作用。这样的一个这类实例是TriLipix κ (非诺贝酸也称为胆碱非诺贝特)，由AbbottLaboratories of North Chicago, IL制备。Abbot实施一系列研究,该研究显示非诺贝酸速释片剂与rTriawe-145(非诺贝特)相比具有显著较高的(I. 4倍)Cmax、较低的(O. 67倍)Tmax，和进食/空腹(fed/fasted)变化性。它们的区域专一性研究得出结论为了发展 与市售的非诺贝特片剂生物等效的制剂，需要减慢含有非诺贝酸的制剂(即，TrIIJpix )的释放特性以便与非诺贝特(Trieor -i45)在胃肠道中较慢的吸收性质相匹配。参见TriLipix SBA Study KLF178P 03 03 KH 05 02 (区域专一性研究)第 43 页。基于这种
考虑，根据Summary Basis of Approval, thej'ril Jpix^Medical Review Table7. 2. I. D.,用于M05-758研究的人口统计学和基线特性将52. 3%的TriLipix 目标患者群体鉴定为“饮酒者”、7. 2%为“前饮酒者(Ex-Drinkers) ”、40. 5%为“非饮酒者”。因此，如果允许Trilipix 的非诺贝酸作为乙醇诱导倾卸的结果而在胃中释放，那么它将导致活性成分有较高的Cmax和较短的Tmax。在一个实施方案中，本发明预防或减缓该制剂的活性剂发生乙醇诱导倾卸达到当将该剂型放置于40%乙醇中时没有可测量的活性剂释放的程度。因此，当在40%乙醇中不多于 1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99% 的活性剂在 0. 25,0. 5,0. 75、I、L 25、I. 5、I. 75、或 2 小时之后从剂型释放时，该酒精保护剂赋予对乙醇诱导倾卸的耐性。此外，当在35%乙醇中不多于约1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或99%的活性剂在0. 25,0. 5,0. 75、I、I. 25、I. 5、I. 75、或2小时之后从剂型释放时，该酒精保护剂赋予对乙醇诱导倾卸的耐性。此外，当在30%乙醇中不多于约1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99%的活性剂在0. 25,0. 5,0. 75、I、I. 25、I. 5、I. 75、或2小时之后从剂型释放时，该酒精保护剂赋予对乙醇诱导倾卸的耐性。此外，当在20%乙醇中不多于约1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99% 的活性剂在0. 25,0. 5,0. 75、1、1. 25,1. 5,1. 75、或2小时之后从剂型释放时，该酒精保护剂赋予对乙醇诱导倾卸的耐性。此外，当在5%乙醇中不多于约1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99% 的活性剂在 0. 25、0· 5、
0.75、I、I. 25、I. 5、I. 75、或2小时之后从剂型释放时，该酒精保护剂赋予对乙醇诱导倾卸的耐性。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或减缓活性剂发生乙醇诱导倾卸的制剂，其中释放的活性剂的量小于从商业上等效制剂释放的活性剂的量。应理解“商业上等效制剂或产品”意思是被FDA批准使用，但是不具有本发明的酒精保护剂特征的活性剂的制剂。例如，根据该实施方案，本发明涉及其中在酒精存在下一定量的活性剂被释放但是该量小于由商业上等效制剂释放的量的制剂。因此，当在40% 乙醇中不多于 1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99% 的活性剂在 O. 25,0. 5,0. 75、I、I. 25、
I.5,1. 75、或2小时之后从剂型释放时，当在相同浓度的乙醇中与商业上等效制剂释放的活性剂的量在相同的时间相比时，该酒精保护剂赋予对乙醇诱导倾卸的耐性。此外，当在 35% 乙醇中不多于约 1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99% 的活性剂在 O. 25、0· 5、0· 75、I、I. 25、I. 5、I. 75、或2小时之后从剂型释放时，当在相同浓度的乙醇中与商业上等效制剂释放的活性剂的量在相同的时间相比时，该酒精保护剂赋予对乙醇诱导倾卸的耐性。此外，当在30%乙醇中不多 于约 1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或99% 的活性剂在 O. 25,0. 5,0. 75、1、1· 25,1. 5,1. 75、或 2 小时之后从剂型释放时，当在相同浓度的乙醇中与商业上等效制剂释放的活性剂的量在相同的时间相比时，该酒精保护剂赋予对乙醇诱导倾卸的耐性。仍然，当在20%乙醇中不多于约1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99%的活性剂在O. 25,0. 5,0. 75、1、1. 25,1. 5,1. 75、或2小时之后从剂型释放时，当在相同浓度的乙醇中与商业上等效制剂释放的活性剂的量在相同的时间相比时，该酒精保护剂赋予对乙醇诱导倾卸的耐性。此外，当在5%乙醇中不多于约1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99% 的活性剂在 O. 25、O. 5,0. 75、1、1. 25,1. 5,1. 75、或2小时之后从剂型释放时，当在相同浓度的乙醇中与商业上等效制剂释放的活性剂的量在相同的时间相比时，该酒精保护剂赋予对乙醇诱导倾卸的耐性。在另一方面，本发明涉及在酒精环境中不会剂量倾卸，且当随后放置于磷酸盐缓冲液(以模拟胃下游消化道PH的变化)中时，与相同制剂(其中该制剂并未经受先前暴露于酸的乙醇溶液)在磷酸盐缓冲液溶出方面相比具有基本上相同的释放特性的制剂。在本发明的该方面，本发明的制剂在磷酸盐缓冲液中具有基本上不受先前在酒精环境下暴露影响的释放速率。表2显示在酸的乙醇溶液环境中似乎是稳固的，但是当随后在磷酸盐缓冲液中测定时，却显示其溶出速率变化的某些市售的剂型(即，商业上等效剂型)。表 A
权利要求
1.耐酒精的药物组合物，其包含 ⑴活性剂； (ii)肠溶系统; (iii)足以预防所述活性剂在酒精存在下释放的量的酒精保护剂。
2.权利要求I所述的组合物，其中所述酒精保护剂选自有机基纤维素醋酸邻苯ニ甲酸酯、轻丙甲纤维素邻苯ニ甲酸酷、Eudragit S,以及Eudragit L 30D-55和Eudragit L100-55的混合物。
3.权利要求I所述的组合物，其中所述足以预防所述活性剂在酒精存在下释放的酒精 保护剂的量是选自按重量增加计的以下量的量10%至500%、20%至80%、30%至70%、40%至60%、和 45% 至 55%。
4.权利要求I所述的组合物，其中所述足以预防所述活性剂在酒精存在下释放的酒精保护剂的量是选自按重量增加计的以下量的量20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450% 和 500%。
5.权利要求I所述的组合物，其中所述活性剂在酒精存在下的释放由在40%こ醇HCl中2小时内释放的所述活性剂的百分比定义，所述百分比选自小于或约1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99%。
6.权利要求5所述的组合物，其中在40%こ醇HCl中放置2小时之后，将所述组合物放置于磷酸盐缓冲液(pH6. 8)中4小时，并使选自多于或约1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 和 99% 的量的所述活性剂从所述组合物释放。
7.权利要求I所述的组合物，其中所述活性剂在酒精存在下的释放由在20%こ醇HCl中2小时内释放的所述活性剂的百分比定义，所述百分比选自小于或约1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99%。
8.权利要求7所述的组合物，其中在20%こ醇HCl中放置2小时之后，将所述组合物放置于磷酸盐缓冲液(pH6. 8)中4小时，并使选自多于或约1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 和 99% 的量的所述活性剂从所述组合物释放。
9.权利要求I所述的组合物，其中在O.IN HCl中2小时内使选自小于或约1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 和99%的量的所述活性剂从所述组合物释放。
10.权利要求9所述的组合物，其中在O.IN HCl中放置2小时之后，将所述组合物放置于磷酸盐缓冲液(pH6. 8)中4小时，并使选自多于或约1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 和 99% 的量的所述活性剂从所述组合物释放。
11.权利要求I所述的组合物，其中在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中4小时内使选自多于或约 1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%和99%的量的所述活性剂从所述组合物释放。
12.权利要求11所述的组合物，其中在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中放置4小时之前，所述组合物已经暴露于40%こ醇HC12小时，并释放小于或约1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、.30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99% 的活性剂。
13.权利要求5所述的组合物，其中在40%こ醇HCl中2小时内所述释放的活性剂的百分比小于或约为35%。
14.权利要求7所述的组合物，其中在20%こ醇HCl中2小时内所述释放的活性剂的百分比小于或约为25%。
15.权利要求I所述的组合物，其中所述活性剂选自度洛西汀HC1、艾美拉唑、雷贝拉唑钠、5 —氨基水杨酸、布地奈德、拉莫三嗪、右兰索拉唑、胰酶、胰脂肪酶、双丙戊酸钠、奥美拉唑、兰索拉唑、双氯芬酸钠、丙戊酸、非诺贝酸、去羟肌苷、阿司匹林、比沙可啶、萘普生、红霉素、雷贝拉唑钠、腺病毒疫苗4型、降钙素、达拉地、美沙拉秦、阿仑膦酸、伊泊替罗、NE-F(肾炎因子)、格拉默、CH-1504、ニ膦酸盐(唑来膦酸)化合物、巯こ胺、拉雷佐肽、ロ服胰岛素，及其混合物或组合。
16.权利要求I所述的组合物，其中所述肠溶系统预防所述活性剂在胃中释放。
17.权利要求I所述的组合物，其中将所述肠溶系统以选自下列的形式并入所述组合物中包衣、层、基质，及其组合。
18.权利要求I所述的组合物，其中所述肠溶系统包含选自以下的成分水和有机基羟基丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酷、聚こ酸こ烯邻苯ニ甲酸酷、有机基纤维素醋酸邻苯ニ甲酸酷，和聚(甲基丙烯酸-共聚-丙烯酸こ酷)阴离子型共聚物。
19.权利要求I所述的组合物，还包含选自以下的崩解剂可溶胀材料、超级崩解剂及其混合物或组合。
20.权利要求I所述的组合物，还包含配置在所述活性剂和所述酒精保护剂之间的隔离材料。
21.一种用包有肠溶衣的、耐酒精的活性剂制剂治疗疾病的方法，所述方法包括 鉴别在所述活性剂停留在患者的胃中期间易受伴随摄入酒精影响的所述患者； 选择比商业上等效制剂更适合用于治疗所述疾病的所述包有肠溶衣的、耐酒精的活性剂制剂；以及 向患有所述疾病的所述患者施用所述包有肠溶衣的、耐酒精的活性剂制剂。
22.ー种包含活性剂和酒精保护剂的耐酒精的药物组合物，当将所述酒精保护的制剂和商业上等效制剂两者都放置在相同的酒精环境中时，所述酒精保护的制剂以比所述商业上等效制剂释放活性剂的量小的量释放所述活性剤。
23.ー种包含活性剂和酒精保护剂的耐酒精药物组合物，所述酒精保护的制剂在40%酸的こ醇溶液(O. IN HCl)中在2小时内释放小于5%的所述活性剂，并且在磷酸盐缓冲液pH 6. 8中4小时内具有的溶出特性与商业上等效制剂相似。
24.ー种包含活性剂和酒精保护剂的耐酒精的药物组合物，所述酒精保护的制剂在O. IN HCl中2小时内接着在磷酸盐缓冲液pH 6. 8中4小时内具有的体外溶出特性与商业上等效制剂相似。
25.耐酒精的药物组合物，其包含 惰性核； 配置在所述核周围的活性剂的层； 配置在所述活性剂周围的肠溶层；和以足以预防所述活性剂在酒精存在下释放的量配置在所述肠溶衣周围的酒精保护剂包衣。
26.权利要求25所述的组合物，还包含配置在所述肠溶衣和所述酒精保护剂之间的隔尚层O
27.权利要求25所述的组合物，其中所述酒精保护剂选自有机基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、轻丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、Eudragit S,以及Eudragit L 30D-55和Eudragit L100-55的混合物。
28.权利要求25所述的组合物，其中所述足以预防所述活性剂在酒精存在下释放的酒精保护剂的量选自按重量增加计的以下量的量20%至80%、30%至70%、40%至60%、和45%至 55%。
29.权利要求26所述的组合物，其中所述肠溶层包含选自以下的成分水或有机基HPMC-AS、PVAP、水或有机基CAP、聚(甲基丙烯酸-共聚-丙烯酸乙酯)Eudragit S，及其混合物或组合。
30.权利要求25所述的组合物，其中所述酒精保护剂、肠溶层、活性剂和惰性核形成分散在胶囊中的多个多种多颗粒微球。
31.权利要求25所述的组合物，其中小于5%的所述活性剂在40%酸的乙醇溶液(O.INHCl)中2小时内释放，且其中所述组合物与商业上等效制剂相比在O. IN HCl中2小时内接着在磷酸盐缓冲液pH 6. 8中4小时内的体外溶出特性的f2值> 50。
全文摘要
耐乙醇诱导的剂量倾卸的药物制剂和其的使用方法。
文档编号A61K9/22GK102869349SQ201180020400
公开日2013年1月9日 申请日期2011年3月9日 优先权日2010年3月9日
发明者G·里弗斯德格, D·曼瑟, H·谢希, S·B·鲁迪, G·S·雷基 申请人:阿尔科米斯制药爱尔兰有限公司