专利名称：用于使用折射测量法估测胆红素浓度的装置和方法
技术领域：
本发明涉及个体中，例如新生儿中，胆红素水平的估测，更具体而言，涉及这样的装置和方法。
背景技术：
新生儿黄疸是新生婴儿的皮肤和其他组织的变黄。全球大约60%的足月儿和大约80%的早产儿受新生儿黄疸影响。新生儿黄疸的处理通常需要测量和监控总血清胆红素(TSB)，总血清胆红素最常见地是通过分析来自婴儿的血浆或血清样本来确定的(通常，新生儿中高于5mg/dL的胆红素水平表明临床黄胆)。因而，总血清胆红素(TSB)的测量是新生儿中最经常地执行的测试之一。事实上， 美国儿科学会(American Academy of Pediatrics)建立的处理指南是基于血液中总胆红素的特定量化测量结果的。此外，具有新生儿高胆红素血症的患者的正确处理通常需要TSB的重复测量以检测诸如胆红素水平的上升或下降的趋势。然而，获得血液样本和从中央临床实验室收到结果之间的周转时间经常会减缓儿科医师对健康新生儿和高胆红素血症新生儿的处理，并且导致延缓让母子出院，因而增加医护成本。此外，新生儿重新住院最常见的原因是由于高胆红素血症的低效评估而引起的黄疸反弹。基于以上原因，显然期望一种能够从非常小体积的血液(因而使得能够在护理点测量胆红素)提供快速而可靠的用于监测新生儿的高胆红素血症的方法。于是，存在对于进行快速、精确(类似于实验室的评估方法)和便利的邻近患者从很小体积的血液测量新生儿的总血清胆红素的便携仪器的显著临床需求。
发明内容
在一个实施例中，提供一种胆红素测量装置，其包括用于至少保持待分析样本的样本保持部分；用于将光导向到所述样本保持部分的光源；以及当在所述样本保持部分处至少保持了所述样本时，用于基于所述光穿过所述样本保持部分时被折射的量来确定胆红素的浓度的器件。在另一实施例中，提供一种测量样本中胆红素的方法，其包括在样本保持位置至少保持所述样本；将光导向所述样本保持位置使得所述光穿过所述样本；以及基于光穿过所述样本保持位置时被折射的量来确定所述样本中胆红素的浓度。在又一实施例中，提供一种制作(making)胆红素测量装置的方法，所述装置包括用于至少保持待分析样本的样本保持部分；用于将光导向所述样本保持部分的光源；以及用于确定样本中胆红素的浓度的器件，当在所述样本保持部分处至少保持了所述样本时，所述器件基于所述光穿过所述样本保持部分时被折射的量进行所述确定，其中，所述方法包括使用多个校准样本来确定将胆红素的折射率与胆红素的浓度相关的方程，其中，每个校准样本均具有己知的胆红素浓度，以及利用所述方程来制作用于确定所述样本中胆红素浓度的所述器件。
通过参考附图
考虑以下描述和权利要求书，本发明的这些和其他目的、特征和特性、以及操作的方法、相关结构元件的功能、各部分的组合和制造的经济性将会变得显而易见，所有附图构成本说明书的一部分，其中各附图中类似的附图标记代表对应的部分。然而，将要明确理解，附图仅出于图示和描述的目的，并且不旨在作为对本发明的限度的定义。如在说明书中和权利要求中所使用的，单数形式“一”包括复数指代，除非在上下文中明确作出其他限定。
发明内容
图I是根据本发明的实施例的示范性装置的示意图，该装置可以用来执行特定校准测量以使用于制作用于基于折射测量来估测胆红素浓度的设备；图2是示出了使用图I的装置获得的示范数据集的表格；图3是示出了针对图2中示出的示范数据的回归线的曲线图；
图4是根据本发明的示范性实施例的胆红素测量装置的示意图，该装置包括定制的手动折射计；以及图5是图4的胆红素测量装置的示范性标线板组成部分的示意图。
发明内容
本文中所使用的方向性短语，例如，例如但不限于，顶部、底部、左、右、上方、下方、前、后以及它们的派生词，涉及附图中示出的元件的取向并且不是限制权利要求的，除非在其中明确记载。如本文中所采用的，表述两个或更多的部分或部件被“耦合”到一起，指的是这些部分要么直接地要么通过一个或多个中间部分或部件连接或者一起操作。如本文中所采用的，表述两个或更多的部分或部件相互“咬合”，指的是这些部分要么直接地要么通过一个或多个中间部分或部件相互施加力。如本文中所采用的，术语“数目”指的是一或者大于一的整数(即，多个)。图I是根据本发明的示范性实施例的一个方面的装置5的示意图。如本文中更加详细地描述的，可使用装置5来执行特定校准测量，所述校准测量然后可以用于制作用于使用折射计来估测胆红素浓度的设备(所描述的各种实施例)。装置5包括样本容器10，例如但不限于，可重复使用的试管、一次性试管或者一次性微流体盒，其被构造为在其中保持液体样本15。在示范性实施例中，己知样本容器10的折射率，并且有利地使用该折射率以选择如下所述的光电二极管阵列40的尺寸、成本和/或灵敏度。如以下更加详细地描述的，在本发明的示范性实施例所采用的校准阶段期间，液体样本15是具有己知胆红素浓度的各种血清样本。装置5还包括被构造为向样本容器10发射光的光源10。如图I中所见，定位光源20使得其以关于法线25的己知的角度θ 向样本容器10的前表面发射光。光源20可以是单个发光设备或者是多个发光设备。例如但不限于，光源20可以是发射白光或者一个或多个特定波长的光的(一个或多个)LED，或者是发射白光或者一个或多个特定波长的光的(一个或多个)白炽光源。装置5还包括透镜系统30，所述透镜系统30被构造用于准直光源20所发射的光并且将光导向样本容器10 (以入射角Q1X如图I中所见，以角度Θ i入射到样本容器10上的光将被样本容器10和液体样本15折射并且将关于法线25以角度θ2离开样本容器10。折射的量，并且因而，角度θ2的大小，将根据液体样本15中胆红素浓度而变化(图I中示出了两个这样的示范性角度Θ 2(标记为Θ2_Α和Θ2_Β)，表示由具有不同胆红素浓度水平的两个不同液体样本15造成的折射)。装置5还包括滤光器35和光电二极管阵列40。在示范性实施例中，滤光器35是仅允许感兴趣的波长通过以到达光电二极管阵列40的光学窄带滤光器。例如，为估测胆红素，示范性实施例中所使用的滤光器是455nm光学滤光器，其仅允许455nm波长的光向光电二极管阵列40传播。使用455nm滤光器的理论基础是胆红素在这一波长具有吸收峰。光电二极管阵列40是若干个线性排列的光电二极管的阵列。如所知道的，光电二极管将光转换为电流或电压。通过识别光电二极管阵列40中对准峰值强度的特定光电二极管，可以确定当前液体样本15的角度Θ 2。更具体而言，由于己知光电二极管阵列40相对于样本容器10的位置，可以预先计算并存储光电二极管阵列40中每一光电二极管相对于法线25的角度(θ2)。尽管示范性实施例中的光电二极管阵列40使用光电二极管，但是也可使用将光转换为电流或电压的其他类型的光电探测器来形成光电探测器阵列，用以替代光电二极管阵列40。此外，如图I中所见，在示范性实施例中，装置5包括控制器45，所述控制器45被 操作性耦合到光源20以控制光源20并且被耦合到光电二极管阵列40以读取光电二极管阵列40。控制器45包括处理部分和记忆部分，所述处理部分可以是，例如，微处理器、微控制器或某些其他适当的处理设备，所述记忆部分可以在处理部分内部或者操作性耦合到所述处理部分，并且所述记忆部分提供针对数据和能够被所述处理部分执行以控制装置5的操作的软件的存储介质。特别地，控制器可以被编程用于打开和关闭光源20、从光电二极管阵列40接收信号、确定光电二极管阵列40中对准峰值强度的特定光电二极管以及确定与光电二极管阵列40中对准峰值强度的特定光电二极管关联的角度θ2。此外，在所图示的实施例中，控制器45被f禹合到显不器50,例如LCD,用于输出所确定的角度Θ 2，以供如本文中所述那样使用，并且，可选的，输出每一光电二极管所测得的强度。现在将描述本发明的一个方面的校准方法的示范性实施例。在第一校准步骤，提供参考血清作为液体样本15，其中，所述参考血清是在其中具有最小量(包括没有)的胆红素的(例如，〈2. 5mg/DL)血液血清。然后令光源20发射光并且如上所述地确定折射的透射光的θ2。在示范性实施例中，这一 92被用作“零”参考角度，用于如下所述的其他角度测量。接下来，提供若干不同血清样本作为液体样本15，每个血清样本具有不同的已知胆红素浓度，并且为每一个血清样本确定关联的角度θ2。此外，也基于所确定的θ2，针对每一个样本来确定相对于刚刚描述的“零”的角度(每个这样的角度在本文中将被称为经调整的θ2)。在每两个测量之间，清洗示范性实施例中的样本容器10。备选地，每一血清样本可以使用其自己的类似的可丢弃的一次性使用的样本容器10。于是，遵循这些步骤，将获得包括每个样本的血清浓度和关联的经调整的角度θ2的数据集。图2的表格示出了所获得的五个血清样本1-5的这种数据集的范例(在表格中，折射角是经调整的Θ 2)。在替代性实施例中，在如上所述地确定“零”参考角度之后，移动光电探测器阵列40使得“零”参考角度与法线25对齐。此后，每一角度测量结果将直接是经调整的θ2。接下来,使用斯涅尔(Snell)定律(npin Θ J=Ii2Sin Θ 2)，获得每一液体样本15的有效折射率(如本文中所使用，术语“有效折射率”指的是液体样本15的折射率(包括胆红素的血清/溶剂)，因为样本容器的折射率己知且不变并且样本容器的有限厚度也己知且不变)，其中，H1是空气的折射率，Q1如图I中所示，02是如上所述的经调整的θ2并且n2是有效折射率。使用普通最小二乘法拟合，然后导出将有效折射率(因变量)关联到样本容器10中胆红素浓度(自变量)的回归方程(回归方程允许人们根据胆红素浓度预测有效折射率)。图3是示出图2中所示的示范数据的回归线的曲线图。回归线的曲率然后给出胆红素的消光常数(在图3中示出的回归范例中它是O. 0124)。将消光常数与胆红素的摩尔质量(584. 66gm)相乘将给出胆红素的摩尔吸收系数(ε )。一旦知道了正确的摩尔吸收系数(ε )，则提供以胆红素折射率(R)为函数的胆红素浓度的方程如下C(mg/dL)=R/ ε 1，其中，I是如图I中所示的样本容器和液体样本15的光程长度，并且R是从斯涅尔定律和角度Q1以及经调整的角度02确定的折射率。根据一个特定的示范性实施例，一旦以这种方式完成了校准，就可使用这样的校准信息来定制设计胆红素测量装置，所述胆红素测量装置采用定制的手动折射计来指示估测的样本容器10中血清样本的胆红素浓度水平。特别地，在一个实施例中，可以通过将每个折射率值(通常显示在标线板/刻度上)转换为如通过方程C(mg/dL)=R/ ε I所确定的相应的胆红素浓度，来改进常规手动手持折射计标线板/刻度(其通常示出折射率)以直接显 示胆红素浓度。替代地，可以通过基于回归方程对折射率添加转换因子来将每一折射率(通常显示在标线板/刻度上)转换为标线板上的浓度。例如，如果折射率是O. 5，可以依据回归方程直接对其映射以显示5mg/dL的浓度。在示范性实施例中，这样的胆红素测量装置将有小的形状因子并且将能够使用相对小的样本体积(因为折射率不因样本体积而变化)获得胆红素浓度水平的精确估测。图4是根据本发明的示范性实施例的胆红素测量装置60的示意图，所述胆红素测量装置60包括定制的手动折射计。胆红素测量装置60包括外壳65，外壳65在示范性实施例中是抗冲击外壳。胆红素测量装置60的前面部分包括测量表面70和照明机构75，所述测量表面70包括棱镜，所述照明机构75包括光源，例如被构造为沿外壳65的纵轴发射光的电池供电的LED。在示范性实施例中，测量表面70包括诸如缺口的构造，用于容纳和保持包含液体样本15的样本容器10。胆红素测量装置60的中间部分还包括光楔80、透镜85、双金属带条90和标线板95。双金属带条90被构造为响应于温度变化移动光楔80和透镜85，以确保读数精确而与温度无关。标线板95是如上所述地直接描绘胆红素浓度的定制标线板/刻度。图5中示出了示范性标线板95。最后，胆红素测量装置60的尾部包括透镜100和105以及目镜110。在操作中，将包含感兴趣的液体样本15的样本容器10放置在照明机构75下面的测量表面70上。然后用户通过目镜110观察并按下照明机构75，令其沿外壳65的纵轴发射光。当发射的光穿过包含液体样本15的样本容器10时，其减速(相比于其在空气中的速度)并偏折。光楔80和透镜85将这一偏折的光聚焦在标线板95上。通过透镜100和透镜105将标线板95放大，使得通过目镜110很容易地可以看到所述标线板95 (见图5)。用户然后能够在对比线(亮的区域和暗的区域之间的区分部)与标线板95的刻度的相交点处得到样本15的胆红素浓度的读数(在图5中，所述读数大约为9. 5mg/dL)。在替代性实施例中，装置5的部件可以包含在外壳(类似于图4中示出的外壳65)内以提供手持的数字胆红素测量装置，该胆红素测量装置可以用于在近患者环境中估测胆红素浓度水平。在示范性实施例中，这样的胆红素测量装置将具有小的形状因子并且将能够使用相对较小的样本体积进行胆红素浓度水平的精确估测。特别地，如上所述，光电二极管阵列40中的每个光电二极管将具有与其关联的特定角度02和经调整的角度θ2。于是，对于每一个这种光电二极管以及与其关联的经调整的角度θ2，可以使用斯涅尔定律来确定胆红素的折射率R，并且然后可以使用方程C(mg/dL)=R/e I (与校准信息一起)来获得针对每一折射率R的胆红素浓度水平C。因此，最后，光电二极管阵列40中的每个光电二极管将具有与其关联的特定胆红素浓度水平C。如上所述，控制器45包括处理部分和记忆部分。在这一特定实施例中，可以将控制器45编程为存储与光电二极管阵列40中每一光电二极管关联的特定胆红素浓度水平C。也可将控制器45编程为在感兴趣的(即，来自感兴趣患者的)血清样本被置于样本容器10并且样本容器被置于样本保持部分时(或者在具有感兴趣血清样本的一次性样本容器10被插入外壳的样本保持部分时),令光源20向外壳的样本保持部分(例如，缺口)发射光，从而确定光电二极管阵列40中与峰值强度对准的特定光电二极管，并且经由显示器50输出与那一光电二极管相关联的特定胆红素浓度水平C。根据仍又一替代性实施例，装置5的部件也可包含于外壳内以提供手持的数字胆红素测量装置，该胆红素测量装置可被用于在近患者环境中估测胆红素浓度水平。在该又 一替代性实施例中，在校准阶段期间，提供若干个不同的血清样本(每个具有不同的已知胆红素浓度)作为液体样本15，并且对于每个血清样本，确定相关联的角度θ2。这类似于如上结合第一个实施例所述的校准阶段。然而，在本实施例中，使用普通最小二乘法拟合，可以利用将角度Θ 2与样本容器10中的胆红素浓度相关的数据导出回归方程(回归方程允许人们从所测量的角度92预测胆红素浓度)。在本实施例中，控制器45将被编程为包括那一回归方程。控制器45也将被编程为当感兴趣的(B卩，来自感兴趣患者的)血清样本被置于样本容器10时(或者当具有感兴趣的血清样本的一次性样本容器被插入外壳时)，令光源20发射光，从而确定光电二极管阵列40中与峰值强度对准的特定光电二极管，使用所述回归方程来从角度Θ 2得到胆红素浓度，并且经由显示器50输出所确定的胆红素浓度水平。尽管出于说明的目的，基于当前认为是最现实和优选的实施例，详细地描述了本发明，但是应该理解，这样的细节仅出于该目的并且本发明不限制于所公开的实施例，而是相反，旨在涵盖所附权利要求的精神和范围内的所有修改和等效方案。例如，应该理解，本发明预期，在可能的范围内，任何实施例的一个或多个特征可以与任何其他实施例的一个或多个特征相组合。
权利要求
1.一种胆红素测量装置(5，60)，其包括 样本保持部分(70)，其用于至少保持待分析的样本(15); 光源(20，75)，其用于将光导向所述样本保持部分；以及 当至少所述样本被保持在所述样本保持部分处时，用于基于所述光穿过所述样本保持部分时被折射的量来确定所述样本中的胆红素浓度的器件(40，45，95)。
2.根据权利要求I所述的胆红素测量装置，其中，所述样本保持部分被构造用于保持样本容器(10)，在所述样本容器(10)中提供所述样本，其中，当至少包括所述样本的所述样本容器被保持在所述样本保持部分处时用于确定的所述器件基于所述光穿过所述样本保持部分时被折射的量，来确定所述样本中的所述胆红素浓度。
3.根据权利要求I所述的胆红素测量装置，其中，所述样本容器是可重复使用的试管、一次性试管或者一次性微流体盒。
4.根据权利要求I所述的胆红素测量装置，其中，用于确定的所述器件包括标线板(95),在所述标线板(95 )上提供有多个胆红素浓度水平，并且其中，所述样本中的所述胆红素浓度由在所述光穿过所述样本保持部分已经被折射后响应于所述光而提供在所述标线板上的对比线来指示。
5.根据权利要求4所述的胆红素测量装置，其中，用于确定的所述器件包括一个或多个光学部件(80，85)，所述光学部件(80，85)用于在所述光穿过所述样本保持部分被折射后将所述光聚焦在所述标线板上。
6.根据权利要求4所述的胆红素测量装置，其中，所述胆红素浓度水平中的每个被提供在所述标线板上的相应位置处，其中，所述标线板上的每个所述位置还对应于一折射率，其中，在每一位置处的胆红素浓度水平是基于与所述位置相对应的折射率和在校准阶段期间获得的校准信息确定的，所述校准信息是在所述校准阶段期间使用多个校准样本获得的，其中，每个所述校准样本具有己知的胆红素浓度。
7.根据权利要求I所述的胆红素测量装置，其中，用于确定的所述器件包括具有多个光电探测器的光电探测器阵列(40)，以及耦合到所述光电探测器阵列的控制器(45)，所述控制器适于(i)在所述光穿过所述样本保持部分被折射后，响应于所述光识别所述光电探测器中探测到峰值强度的特定的一个，以及(ii)基于所识别出的所述光电探测器中特定的一个来确定所述样本中的所述胆红素浓度。
8.根据权利要求7所述的胆红素测量装置，其中，每个光电探测器具有与其关联的胆红素浓度水平，并且其中，所述控制器适于将所述样本中的所述胆红素浓度确定为等于与所识别出的所述光电探测器中特定的一个关联的胆红素浓度水平。
9.根据权利要求8所述的胆红素测量装置，其中，每个光电探测器具有取决于所述光电探测器阵列相对于所述样本保持部分的位置的，与所述光电探测器关联的折射角，并且其中，针对每个所述光电探测器，在校准阶段期间基于与所述光电探测器关联的折射角来确定与所述光电探测器关联的所述胆红素浓度水平。
10.一种测量样本(15)中的胆红素的方法，其包括 在样本保持位置(70)处至少保持所述样本； 将光导向所述样本保持位置，使得所述光将穿过所述样本；以及 基于所述光穿过所述样本保持位置时被折射的量来确定所述样本中的所述胆红素浓度。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述保持包括保持样本容器(10)，所述样本提供在所述样本容器(10)中，其中，所述确定包括基于所述光穿过所述样本容器和所述样本时被折射的量，来确定所述样本中的所述胆红素浓度。
12.根据权利要求10所述的方法，还包括提供标线板(95)，所述标线板(95)上提供有多个胆红素浓度水平，其中，所述确定包括通过在所述光穿过所述样本保持位置被折射后响应于所述光在所述标线板上提供对比线，来指示所述样本中的所述胆红素浓度。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述胆红素浓度水平中的每个被提供在所述标线板上的相应位置处，其中，所述标线板上的每个所述位置还对应于一折射率，其中，所述方法还包括基于以下内容确定每个位置处的胆红素浓度水平(i )对应于所述位置的折射率，以及(i i )使用多个校准样本获得的校准信息，其中，每个所述校准样本具有己知的胆红素浓度。
14.根据权利要求10所述的方法，还包括提供具有多个光电探测器的光电探测器阵列(40)，其中，所述确定包括在所述光穿过所述样本保持位置已经被折射后，响应于所述光识别所述光电探测器中探测到峰值强度的特定的一个；以及基于所识别出的所述光电探测器中特定的一个来确定所述样本中的所述胆红素浓度。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，每个光电探测器具有与其关联的胆红素浓度水平，并且其中，所述样本中的所述胆红素浓度被确定为等于与所识别出的所述光电探测器中特定的一个关联的胆红素浓度水平。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，每个光电探测器具有取决于所述光电探测器阵列相对于所述样本保持位置的位置的、与所述光电探测器关联的折射角，并且其中，所述方法还包括针对每个所述光电探测器，在校准阶段期间基于与所述光电探测器关联的折射角来确定与所述光电探测器关联的所述胆红素浓度水平。
17.一种制作胆红素测量装置(5，60)的方法，所述胆红素测量装置(5，60)包括用于至少保持待分析的样本的样本保持部分(70);用于将光导向所述样本保持部分的光源(20，75);以及当至少所述样本被保持在所述样本保持部分处时，用于基于所述光穿过所述样本保持部分时被折射的量来确定所述样本中的胆红素浓度的器件(40，45，95)，所述方法包括 使用多个校准样本来确定将胆红素的折射率与胆红素浓度相关的方程，其中，每个所述校准样本具有己知的胆红素浓度；以及 利用所述方程来制作用于确定所述样本中的胆红素浓度的所述器件。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，用于确定的所述器件包括标线板(95)，在所述标线板(95)上提供有多个胆红素浓度水平，其中，所述样本中的所述胆红素浓度由在所述光穿过所述样本保持部分被折射之后响应于所述光在所述标线板上提供的对比线来指示，其中，所述胆红素浓度水平中的每个被提供在所述标线板的相应位置处，其中，所述标线板上的每个所述位置还对应于一折射率，并且其中，利用所述方程制作用于确定的所述器件包括使用与所述位置对应的折射率和所述方程确定所述胆红素浓度水平。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，用于确定的所述器件包括具有多个光电探测器的光电探测器阵列(40)以及耦合到所述光电探测器阵列的控制器(45)，所述控制器适于(i)在所述光穿过所述样本保持部分被折射后，响应于所述光识别所述光电探测器中探测到峰值强度的特定的一个，以及(ii)基于所识别出的所述光电探测器中特定的一个确定所述样本中的所述胆红素浓度，其中，每个光电探测器具有与其关联的胆红素浓度水平，并且其中，所述控制器适于将所述样本中的所述胆红素浓度确定为等于与所识别出的所述光电探测器中特定的一个关联的所述胆红素浓度水平，其中，每个光电探测器具有取决于所述光电探测器阵列相对于所述样本保持部分的位置的、与所述光电探测器关联的折射角，并且其中，利用所述方程制作用于确定的所述器件包括针对每个所述光电探测器，使用与所述光电探测器关联的折射角和所述方程确定与所述光电探测器关联的胆红素浓度水平。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，使用所述多个校准样本包括(i)针对所述校准样本中的每个，以第一角度将校准光至少导向所述校准样本并且在所述校准光至少被所述校准样本折射后测量所述校准光的第二角度，以及(ii)使用与每个校准样本关联的已知的胆红素浓度和所述第二角度，使用回归法确定所述方程。
全文摘要
一种胆红素测量装置包括用于至少保持待分析样本的样本保持部分；用于将光导向所述样本保持部分的光源；以及当在所述样本保持部分处至少保持了所述样本时，用于基于光穿过所述样本保持部分时被折射的量来确定样本中胆红素的浓度的器件。还有，一种测量样本中胆红素的方法包括在样本保持位置处至少保持样本；将光导向所述样本保持位置使得所述光穿过所述样本；以及基于光穿过所述样本保持位置时被折射的量来确定所述样本中胆红素的浓度。
文档编号A61B5/00GK102946792SQ201180027411
公开日2013年2月27日 申请日期2011年4月27日 优先权日2010年6月3日
发明者S·R·库达维利, E·J·迈耶 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司