专利名称：心境障碍的体内成像方法
技术领域：
本发明涉及体内成像，特别是外周苯并二氮杂受体(PBR)的体内成像。提供了可用于在受试者中诊断某些心境障碍的方法，所述方法包括使用基于吲哚的体内成像剂。相关技术描述
外周苯并二氮杂受体(PBR，也称为转运蛋白(TSPO))为涉及细胞增殖的线粒体蛋白。已知PBR主要位于外周组织和神经胶质细胞，但是其生理学功能仍然有待清楚地阐明。在细胞内，已知PBR位于外部线粒体膜上，说明在调节线粒体功能和在免疫系统中的潜在的作用。此外，假定PBR涉及细胞增殖、类固醇生成、钙流和细胞呼吸。被扰乱的PBR表达与多种心境障碍相关，现在将讨论。使用已知的PBR成像剂[nC]PK11195使7个精神分裂症患者和8个年龄匹配的健康志愿者成像，Doorduin等人(J Nucl Med 2009 ；50:1801-7)显示，比起健康志愿者,在精神分裂症患者的海马中PBR配体显著较高的结合潜在性。这些数据被van Berkel等人(Biol Psychiatry 2008;64:820-2)证实和延伸，显示通过[nC]PK11195成像，在精神分裂症发作时在患者中存在小神经胶质激活。此外，Ritsner等人(J Psychiatric Res 2003 ；37(6) =549-556)证明使用与血小板膜结合的3H-PK11195，在持续性猛烈精神分裂症患者中降低的血小板PBR15Nakamura等人(Am J Med Genetics 2006 ；141B(3):222-226)证明 PBR基因的变化影响对惊恐性障碍的敏感性。此外，在Chelli等人(Eur Neuropsychopharmacol2008 ；18 =249-254)进行的研究中，发现在患有惊恐性障碍的患者中PBR降低。Johnson等人(Biol Psychiatry 1998 Feb 15 ；43(4):306-9)注意到，与正常对照受试者相比，患有广泛性社交恐怖症的患者具有显著较低密度的PBR。在患有焦虑和创伤后精神紧张性障碍的患者中注意到降低的 PBR 表达(Gavish 等人 Pharm Rev 1999 ；51:629-650 ;Dell，Osso等人Psychiatry Res 2010 ;177 (1—2):139-143)。在抑郁症障碍中PBR表达的图象稍微混淆。Weizman 等人(J Affective Dis 1995 `；33(4) =257-261)证明，与紧张和一些焦虑性障碍相反，严重的抑郁症与PBR的改变没有关联。然而，Soreni等人(Biol Psychiatry1999 ；46 (4) =484-488)也报道了其中患抑郁症的患者也具有自杀性的降低的PBR表达。另夕卜，Giubertoni等人(Biol Psychiatry 1997 ；42 (I):252S)已证明，与正常的对照组相t匕，患有未经治疗的心境恶劣病症的患者具有显著提高的PBR密度。在患有双相性精神障碍的患者中已显示提高的PBR(Marazziti等人Life Sci 2005;77:3268-3275)。此外，在Abelli等人的研究中(Neuropsychobiol 2010 ；62 (2):98_103),在抑郁症的患者中的分离焦虑性障碍与PBR表达降低相关。强迫性神经失调可能也与PBR关联，如Rocca等人EurNeuropsychopharm 2000 ； 10 (5):337-340 讨论的。若干疾病状态的诊断可能与一种或多种以上讨论的心境障碍混淆。甲状腺功能减退的常见误诊包括抑郁症、痴呆、精神分裂症或双相性精神障碍。爱迪生病，一种肾上腺的病症，引起多种症状，通常在早期阶段被误诊为抑郁症或精神分裂症。多发性硬化通常被误诊为精神障碍:多发性硬化的早期阶段可引起健康、幸福、精神愉快的各种全身性感觉，或者在一些患者中引起狂躁-类型症状。这些症状可导致双相性精神障碍的误诊(躁狂抑郁性障碍)、轻躁狂、燥郁循环性精神病、戏剧性人格障碍或类似的障碍。全身性红斑狼疮(SLE)，通常简称为“狼疮”，为难以诊断的疾病，并且可表现许多症状。一些可能的误诊包括抑郁症、双相性精神障碍、神经性厌食症、慢性疲劳综合症、纤维肌痛、精神分裂症(狼疮的不太常见的表现，具有幻觉和/或错觉)、转换病症、躯体症状化病症、癔病和其它诊断。威尔逊病(一种铜超载形式)为一种具有缓慢和隐匿发作的罕见病症，其通常可能不能被诊断。铜在肝脏和脑中累积，通常在幼年时代后期，十几岁或20几岁。脑变化可导致多种神经病学和生理学类型症状，例如说话症状、语言困难、行为症状和各种其它症状。可能的误诊包括抑郁症、行为障碍、精神分裂症、精神发育阻滞、学习困难、焦虑性障碍、癔病和其它生理学病症。与肝脏破坏(例如黄疸)相关的身体症状通常较晚出现，导致延迟诊断。患有抑郁症的患者还可具有未诊断的焦虑性障碍。不能诊断这些焦虑性障碍可能恶化抑郁症。将心境障碍误诊为另一种病症或者将另一种病症误诊为心境障碍可导致施用不适当的治疗。结果可能是显著的，并且在一些情况下可能是致命的。因此，需要一种手段来精确诊断，以促进迅速的施用最适当的治疗。发明概述
本发明提供一种可用于诊断和/或监测其中存在PBR的异常表达的心境障碍的方法。本发明的方法可用于差别诊断所述心境障碍和其中不存在PBR的异常表达但是其中症状可能与所述心境障碍的那些症状类似的其它病症。附图简述
图1显示成像剂5 (根据实施例1制备)和非放射性成像剂5 (根据实施例2制备)的共洗脱。
图2显示成像剂6 (根据实施例3制备)和非放射性成像剂6 (根据实施例4制备)的共洗脱。图3显示成像剂7 (根据实施例5制备)和非放射性成像剂7 (根据实施例6制备)的共洗脱。图4显示成像剂9 (根据实施例7制备)和非放射性成像剂9 (根据实施例8制备)的共洗脱。图5显不成像剂10 (上)和7_氣_9_ (2_ [18F]氣-乙基)_2，3，4，9_四氧-1H-咔唑-4-N，N-二乙基甲酰胺(中)和7-氟-9-(2-[19F]氟-乙基)_2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-4-N，N- 二乙基甲酰胺(下)(各自根据实施例9得到)。图6显示成像剂11 (根据实施例11制备)和非放射性成像剂11 (根据实施例12制备)的共洗脱。图7和8显示放射性(上)和UV (下)HPLC示踪，它们分别使用本发明的PET示踪剂及其备选对映异构体的上述半制备方法得到。图9和10显示HPLC示踪，其分别使用本发明的PET示踪剂及其备选对映异构体的上述分析非手性方法得到。图11和12显示HPLC示踪，其分别使用本发明的PET示踪剂及其备选对映异构体的上述手性HPLC方法得到。发明详述
在一方面，本发明提供一种用于在受试者中诊断和/或监测心境障碍的方法，其中所述心境障碍的特征为外周苯并二氮杂受体(PBR)的异常表达，并且其中所述方法包括以下步骤:
(a)给予所述受试者式I的体内成像剂:
权利要求
1.一种在受试者中诊断和/或监测心境障碍的方法，其中所述心境障碍的特征为外周苯并二氮杂受体(PBR)的异常表达，并且其中所述方法包括以下步骤: (a)给予所述受试者式I的体内成像剂:
2.权利要求1的方法，其中所述心境障碍选自精神分裂症、惊恐性障碍、广泛性社交恐怖症、焦虑、创伤后精神紧张性障碍、自杀性抑郁症、心境恶劣障碍、双相性精神障碍、与分离焦虑性障碍结合的抑郁症和强迫性神经失调。
3.权利要求2的方法，其中所述心境障碍为精神分裂症。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述体内成像剂作为放射性药物组合物给予，所述放射性药物组合物包含所述体内成像剂以及药理学上可接受的载体。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述体内成像剂的适用于体内成像的所述放射性同位素选自nC、18F和123I。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中式I的R1为甲基或C2_3氟烷基。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中式I的R2为氢、卤素、C1^3烷氧基或Cu氟烷氧基。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中式I的R3和R4独立地为甲基、乙基或苄基。
9.权利要求1-7中任一项的方法，其中式I的R3和R4与它们连接的氮共同形成含氮的C5_6脂族环。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中式I的Y1为CH2。
11.权利要求1-9中任一项的方法，其中式I的Y2为CH2-CH2。
12.权利要求1的方法，其中所述体内成像剂具有式Ia:
13.权利要求12的方法，其中对于式Ia: R3a和R4a均为乙基，或者R3a为甲基，而R4a为苄基，或者与它们连接的氮共同形成氮杂环庚烷基环； R2a为氢、甲氧基或氟；Y2a 为 CH2-CH2 或 CH(CH3) -CH2 ;和η为2。
14.权利要求13的方法，其中所述体内成像剂具有以下化学结构:
15.权利要求14的方法，其中所述体内成像剂为具有以下化学结构的纯化的对映异构体:
16.权利要求1-15中任一项的方法，所述方法在所述受试者的治疗方案过程期间重复实施，所述方案包括给予药物以抵抗心境障碍，其中所述心境障碍同权利要求1-3中任一项所定义。
17.权利要求1或4-15中任一项的方法中所定义的体内成像剂，所述体内成像剂用于权利要求1-15中任一项的方法中。
18.权利要求1或4-15中任一项的方法中所定义的体内成像剂在制备放射性药物组合物中的用途，所述放射性药物组合物同权利要求4的方法中所定义，用于权利要求1-15中任一项的方法中。
全文摘要
本发明提供一种可用于诊断和/或监测其中存在PBR的异常表达的心境障碍的方法。本发明的方法可用于所述心境障碍和其中不存在PBR的异常表达但是其中症状可能与所述心境障碍的那些类似的其它病症的差别诊断。
文档编号A61K51/04GK103209713SQ201180046122
公开日2013年7月17日 申请日期2011年9月23日 优先权日2010年9月24日
发明者P.A.琼斯 申请人:通用电气健康护理有限公司