专利名称：一种复方双氯芬酸钠缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药配制品及其制备方法，具体地说是一种复方双氯芬酸钠缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
双氯芬酸钠是第三代非留体抗炎药(Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs)，其镇痛作用是吲哚美辛的2 2. 5倍，是阿司匹林的沈 50倍。临床上用于治疗风湿、类风湿性关节炎、肩周炎、外伤及手术引起的炎症。双氯芬酸钠虽然属于临床安全性较高的NSAIDs药物，但其仍存在胃肠道不良反应，如上腹不适、恶心、呕吐等，严重时会出现胃肠道出血。长期服用双氯芬酸钠，甚至可增加胃肠道溃疡出血的风险性。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种复方双氯芬酸钠缓释制剂，同时提供一种该制剂的制备方法，以有效减少双氯芬酸钠的不良反应。本发明的目的是这样实现的本发明所提供的复方双氯芬酸钠缓释制剂，由以下质量百分比的组分构成双氯芬酸钠20 30%，奥美拉唑或其钠盐4 8%，余量为药剂学上允许的辅料。其中所述的药剂学上允许的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、pH调节剂、 润滑剂、肠衣材料、隔离材料，其中填充剂选自淀粉、预交化淀粉、糊精、纤维素、甘露醇和乳糖中的一种或其中任意两种的混合物；粘合剂选自乙醇、淀粉浆、糊精浆、甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或其中任意两种的混合物；崩解剂选自淀粉、预交化淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或其中任意两种的混合物，润滑剂选自硬脂酸镁，助流剂选自滑石粉或微粉硅胶，助溶剂选自聚山梨酯80和泊洛沙姆188 中的一种，PH调节剂选自碳酸氢钠、磷酸二氢钠或氢氧化钙，肠衣材料选自丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸二乙酯、欧巴代中的一种或其中两种的混合物，隔离材料选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维、醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物聚乙烯、聚丙烯中的一种。余量为药剂学上允许的辅料优选甘露醇、滑石粉、10%聚乙烯吡咯烷酮K30溶液、 磷酸二氢钠、乳糖或预交化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、丙烯酸树脂、邻苯二甲酸
二乙酯。本发明所提供的复方双氯芬酸钠缓释制剂可制成肠溶片剂、肠溶胶囊剂、缓释片齐 、缓释胶囊剂等口服常用剂型。可用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种关节炎的关节肿痛症状。本发明所提供的复方双氯芬酸钠缓释制剂的制备方法，它包括以下步骤a、称取以下质量百分比的组分
双氯芬酸钠25 35%，奥美拉唑或其钠盐4 8%，甘露醇6 8. 0%、滑石粉 6 8. %、聚乙烯吡咯烷酮K301 2%、磷酸二氢钠0.8 1.2%、乳糖或预交化淀粉8 12%、羟丙基甲基纤维素5 12%、微晶纤维素15 25%、肠衣材料1. 8 2. 6%、隔离材料 1. 8 2. 6% ；b、将a步工序所述的聚乙烯吡咯烷酮K30配制成质量比浓度为10%的水溶液备用；C、将双氯芬酸钠与乳糖或预交化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素混合均勻， 加入b步工序所制备的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，将其制成颗粒或微丸，干燥后备用；d、奥美拉唑或其钠盐与甘露醇、滑石粉、磷酸二氢钠混合，加入b步工序所制备的 1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，将其制成颗粒或微丸，干燥后备用；e、用95%乙醇或无水乙醇分别将肠衣材料、隔离材料配制成质量比浓度为4_8% 的肠衣溶液和隔离层溶液；f、用隔离层溶液将双氯芬酸钠颗粒或微丸包衣后，再用肠衣溶液包衣，制得双氯芬酸钠肠溶颗粒或微丸备用；g、用隔离层溶液奥美拉唑或其钠盐颗粒或微丸包衣后，再用肠衣溶液包衣，制得奥美拉唑肠溶颗粒或微丸备用；h、将制备好的奥美拉唑肠溶颗粒或微丸与双氯芬酸钠肠溶颗粒或微丸混合，压片或装胶囊。所述的a步称取的原料药优选以下质量百分比的组分 双氯芬酸钠28.5%，奥美拉唑或其钠盐7.6%，甘露醇8. 0 %、滑石粉8.0%、聚乙烯吡咯烷酮K301. 5%、磷酸二氢钠1. 2%、乳糖10. 4%、羟丙基甲基纤维素5. 0%、微晶纤维素25%、肠衣材料2. 4%、隔离材料2. 4%。所述的肠衣材料优选丙烯酸树脂II号、邻苯二甲酸二乙酯按照重量份比为 100 4 8配比的混合物。所述的隔离材料优选羟丙基甲基纤维素。所述的h步可以是将制备好的奥美拉唑奥美拉唑肠溶颗粒或微丸压片形成第一层，再在第一层基础上压双氯芬酸钠肠溶颗粒或微丸得到复方双层片。本发明方法所制备的复方双氯芬酸钠肠溶缓释片或肠溶缓释胶囊，其中的奥美拉唑主药是以常规释放度进行释药，而双氯芬酸钠则从制剂中缓慢释放。由此奥美拉唑或其盐可首先释放发挥保护胃肠道粘膜的作用，从而防止双氯芬酸钠在释药过程中刺激患者胃肠道粘膜，降低了双氯芬酸钠的胃肠道不良反应发生率。本发明药物可增加患者用药的顺应性，减少给药频率。给药方式可采用口服，一日 1次，或遵医嘱，餐后服。
图1是本发明所提供的复方双氯芬酸钠缓释制剂中的奥美拉唑与市售的奥美拉唑肠溶片的释放曲线对比图。其中_ -为本发明药物所含奥美拉唑曲线图，-■-为市售的奥美拉唑曲线图。
图2是本发明所提供的复方双氯芬酸钠缓释制剂其奥美拉唑与双氯芬酸钠的释放曲线对比图。其中- _为奥美拉唑曲线，为双氯芬酸钠曲线。本发明的有益效果通过以下实验得到了证实。试验方法 选择6 8周龄清洁级SD大鼠180只，雌雄各半，体重200g士 20g，随机分成3组 本发明实验组1、实验组2和对照组，每组60只。大鼠左足跖皮内注射完全弗氏佐剂0. Iml 制备佐剂型关节炎模型。各组分别灌胃给药10mg/kg. d(按双氯芬酸钠计，相当于临床剂量 100mg/d)，实验组1服用实施例1所制备的药物，实验组2服用实施例2所制备的药物，对照组服用市售的双氯芬酸钠缓释胶囊(先声药业有限公司，生产批号090518)。每日一次， 连续给药6个月后处死大鼠进行指标观测。观察大鼠用药期间的不良反应(包括腹泻、呕吐等胃肠道不良反应和其他不良反应)及停药后胃肠粘膜的损伤情况(溃疡、糜烂、出血等)。 各组的不良反应发生统计见表1。表 1
_m\__实施例ι组实施例2组__对照组
胃肠道不良反应率(腹泻、
5/60 (8.3%)3/60 (5.0%) 8/60 (13.3%)
呕吐、溃疡、糜烂、出血)____
_胃肠道出血率__1/60 (1.7%)__1/60 (1.7%) 2/60 (3.4%)
其他不良反应率(嗜睡、
4/60 (6.7%) 4/60 (6.7%) 5/60 (8.3%) _______结果显示，与市售双氯芬酸钠缓释胶囊相比，本发明可显著降低双氯芬酸钠服药期间的胃肠道不良反应发生率和胃肠道出血率。动物试验结果显示，本发明药物制剂给予大鼠，其胃肠道不良反应发生率、胃肠道出血率均低于对照组，其中优选制剂组的胃肠道不良反应率5.0%明显低于对照组 13. 3 % ο
具体实施例方式以下结合具体实施例对本发明做进一步的说明。实施例1 a、称取以下组分双氯芬酸钠28. 5g，奥美拉唑7. 6g，甘露醇8. 0g、滑石粉8. 0g、聚乙烯吡咯烷酮 K301. 5g、磷酸二氢钠1. 2g、乳糖10. 4g、羟丙基甲基纤维素5. 0g、微晶纤维素25g、肠衣材料 2. 4g、隔离材料2. 4g。其中肠衣材料为丙烯酸树脂II号与邻苯二甲酸二乙酯，按照重量份比为100 4配比混合的混合物。隔离材料为羟丙基甲基纤维素。b、将a步工序所述的聚乙烯吡咯烷酮K30配制成质量比浓度为10%的水溶液备用；
6
C、将双氯芬酸钠与乳糖、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素混合均勻，加入b步工序所制备的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，将其制成微丸，干燥后备用；d、奥美拉唑与甘露醇、滑石粉、磷酸二氢钠混合，加入b步工序所制备的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，将其制成微丸，干燥后备用；e、将2. 4g肠衣材料溶于60g 95%乙醇中；将2. 4g隔离材料溶于60g 95%乙醇中，分别得到质量比浓度为4%的肠衣溶液和隔离层溶液；f、用隔离溶液将双氯芬酸钠微丸包衣后，再用肠衣溶液包衣，制得双氯芬酸钠肠溶微丸备用；g、用隔离溶液奥美拉唑微丸包衣后，再用肠衣溶液包衣，制得奥美拉唑肠溶微丸备用；h、将制备好的奥美拉唑肠溶微丸与双氯芬酸钠肠溶微丸混合，填充胶囊，制备成规格为奥美拉唑20mg/双氯芬酸钠75mg/每粒的复方双氯芬酸钠肠溶缓释胶囊剂。实施例2 a、称取以下组分双氯芬酸钠28. 5g，奥美拉唑7. 6g，甘露醇6. 0g、滑石粉8. 0g、聚乙烯吡咯烷酮 K302g、磷酸二氢钠1. 2g、淀粉12g、羟丙基甲基纤维素12g、微晶纤维素19. lg、肠衣材料 1. Sg、隔离材料1. Sg。其中肠衣材料为丙烯酸树脂II号与邻苯二甲酸二乙酯，按照重量份比为100 8配比混合的混合物。隔离材料为羟丙基甲基纤维素。b、将a步工序所述的聚乙烯吡咯烷酮K30配制成质量比浓度为10%的水溶液备用；C、将双氯芬酸钠与淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素混合均勻，加入b步工序所制备的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，将其制成颗粒，干燥后备用；d、奥美拉唑与甘露醇、滑石粉、磷酸二氢钠混合，加入b步工序所制备的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，将其制成颗粒，干燥后备用；e、用95%乙醇将肠衣材料、隔离材料分别配制成质量比浓度为10%的肠衣溶液和隔离层溶液；f、用隔离溶液将双氯芬酸钠颗粒包衣后，再用肠衣溶液包衣，制得双氯芬酸钠肠溶颗粒备用；g、用隔离溶液奥美拉唑颗粒包衣后，再用肠衣溶液包衣，制得奥美拉唑肠溶颗粒备用；h、将制备好的奥美拉唑肠溶颗粒压片形成第一层，再在第一层基础上压双氯芬酸钠肠溶颗粒得到复方双氯芬酸钠缓释双层片。其规格为奥美拉唑20mg/双氯芬酸钠75mg/ 每片实施例3a、称取以下组分双氯芬酸钠35g，奥美拉唑钠盐4. 2g，甘露醇7g、滑石粉8. 0g、聚乙烯吡咯烷酮 K302g、碳酸氢钠1. 2g、预交化淀粉10g、硬脂酸镁2g、羧甲基淀粉钠12、微晶纤维素15g、肠衣材料1. 8g、隔离材料1. Sg。其中肠衣材料为丙烯酸树脂II号与邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨醇酯，按照重量份比为100 8 2配比混合的混合物。隔离材料为羟丙基甲基纤维素。
b、将a步工序所述的聚乙烯吡咯烷酮K30配制成质量比浓度为10%的水溶液备用；C、将双氯芬酸钠与预交化淀粉甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均勻，加入b步工序所制备的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，将其制成颗粒，干燥后加入硬脂酸镁备用；d、奥美拉唑钠盐与甘露醇、滑石粉、碳酸氢钠混合，加入b步工序所制备的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，将其制成颗粒，干燥后备用；e、用95%乙醇将肠衣材料、隔离材料分别配制成质量比浓度为5%的肠衣溶液和隔离层溶液；f、用隔离溶液将双氯芬酸钠颗粒包衣后，再用肠衣溶液包衣，制得双氯芬酸钠肠溶颗粒备用；g、用隔离溶液将奥美拉唑颗粒包衣后，再用肠衣溶液包衣，制得奥美拉唑肠溶颗粒备用；h、将制备好的奥美拉唑肠溶颗粒与双氯芬酸钠肠溶颗粒混合，压片，制成复方双氯芬酸钠缓释片。实施例4释放度试验(1)取实施例1所制备的复方双氯芬酸钠缓释片和市售的奥美拉唑肠溶片(江苏联环药业股份有限公司，批号090603)，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)为介质，依中国药典方法进行释放度试验，试验结果见图1。结果显示，本发明药物中的奥美拉唑与市售的奥美拉唑肠溶片释放曲线基本相同，说明本发明所制备的复方双氯芬酸钠缓释片其所含的双氯芬酸钠对奥美拉唑的释放没有干扰。实施例5释放度试验O)取实施例2所制备的复方双氯芬酸钠缓释片，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)为介质，依中国药典方法进行释放度试验，试验结果见图2。如图2所示，本发明药物中的奥美拉唑的可快速释放(其释放度在短时间内即可达到80%以上)，且各时间点的释放度均高于双氯芬酸钠。
权利要求
1.一种复方双氯芬酸钠缓释制剂，其特征在于该复方制剂由以下质量百分比的组分构成双氯芬酸钠20 30%，奥美拉唑或其钠盐4 8%，余量为药剂学上允许的辅料。
2.根据权利要求1所述的复方双氯芬酸钠缓释制剂，其特征在于所述的药剂学上允许的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、PH调节剂、润滑剂、肠衣材料、隔离材料，其中填充剂选自淀粉、预交化淀粉、糊精、纤维素、甘露醇和乳糖中的一种或其中任意两种的混合物；粘合剂选自乙醇、淀粉浆、糊精浆、甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或其中任意两种的混合物；崩解剂选自淀粉、预交化淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或其中任意两种的混合物，润滑剂选自硬脂酸镁，助流剂选自滑石粉或微粉硅胶，助溶剂选自聚山梨酯80和泊洛沙姆188中的一种，pH调节剂选自碳酸氢钠、磷酸二氢钠或氢氧化钙，肠衣材料选自丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸二乙酯、欧巴代中的一种或其中两种的混合物，隔离材料选自乙基纤维素、羟丙甲基纤维、醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯、甲基丙烯酸甲酯一甲基丙烯酸共聚物聚乙烯、聚丙烯中的一种。
3.根据权利要求1所述的复方双氯芬酸钠缓释制剂，其特征在于所述的余量为药剂学上允许的辅料为甘露醇、滑石粉、10%聚乙烯吡咯烷酮K30溶液、磷酸二氢钠、乳糖或淀粉、 羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、丙烯酸树脂、邻苯二甲酸二乙酯。
4.一种复方双氯芬酸钠缓释制剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤a、称取以下质量百分比的组分双氯芬酸钠25 35%，奥美拉唑或其钠盐4 8%，甘露醇6、. 0%、滑石粉6、. ％、聚乙烯吡咯烷酮K30广2%、磷酸二氢钠0. 8^1. 2%、乳糖或预交化淀粉纩12%、羟丙基甲基纤维素 5 12%、微晶纤维素15 25%、肠衣材料1. 8 2. 6%、隔离材料1. 8 2. 6% ；b、将a步工序所述的聚乙烯吡咯烷酮K30配制成质量比浓度为10%的水溶液备用；C、将双氯芬酸钠与乳糖或预交化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素混合均勻，加入b步工序所制备的1/2量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，将其制成颗粒或微丸，干燥后备用；d、奥美拉唑或其钠盐与甘露醇、滑石粉、磷酸二氢钠混合，加入b步工序所制备的1/2 量的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，将其制成颗粒或微丸，干燥后备用；e、用95%乙醇或无水乙醇分别将肠衣材料、隔离材料配制成质量比浓度为4-8%的肠衣溶液和隔离层溶液；f、用隔离层溶液将双氯芬酸钠颗粒或微丸包衣后，再用肠衣溶液包衣，制得双氯芬酸钠肠溶颗粒或微丸备用；g、用隔离层溶液奥美拉唑或其钠盐颗粒或微丸包衣后，再用肠衣溶液包衣，制得奥美拉唑肠溶颗粒或微丸备用；h、将制备好的奥美拉唑肠溶颗粒或微丸与双氯芬酸钠肠溶颗粒或微丸混合，压片或装胶囊。
5.根据权利要求4所述的复方双氯芬酸钠缓释制剂的制备方法，其特征在于所述的a 步为称取以下质量百分比的组分双氯芬酸钠28. 5%，奥美拉唑或其钠盐7. 6%，甘露醇8. 0%、滑石粉8. %、聚乙烯吡咯烷酮K30 1. 5%、磷酸二氢钠1. 2%、乳糖10. 4%、羟丙基甲基纤维素5. 0%、微晶纤维素25%、肠衣材料2. 4%、隔离材料2. 4%。
6.根据权利要求4或5所述的复方双氯芬酸钠缓释制剂的制备方法，其特征在于所述的肠衣材料是丙烯酸树脂II号、邻苯二甲酸二乙酯按照重量份比为100 :4、配比的混合物。
7.根据权利要求4或5所述的复方双氯芬酸钠缓释制剂的制备方法，其特征在于所述的隔层材料为羟丙基甲基纤维素。
8.根据权利要求4或5所述的复方双氯芬酸钠缓释制剂的制备方法，其特征在于所述的g步是将制备好的奥美拉唑奥美拉唑肠溶颗粒或微丸压片形成第一层，再在第一层基础上压双氯芬酸钠肠溶颗粒或微丸得到复方双层片。
全文摘要
本发明公开了一种复方双氯芬酸钠缓释制剂及其制备方法，该复方制剂由以下质量百分比的组分构成双氯芬酸钠20~30%，奥美拉唑或其钠盐4~8%，余量为药剂学上允许的辅料；该复方制剂的制备方法为将双氯芬酸钠和奥美拉唑分别制成肠溶颗粒或微丸，将制备好的奥美拉唑肠溶颗粒或微丸与双氯芬酸钠肠溶颗粒或微丸混合，压片或装胶囊。本发明方法所制备的复方双氯芬酸钠肠溶缓释片或肠溶缓释胶囊，其中的奥美拉唑主药是以常规释放度进行释药，而双氯芬酸钠则从制剂中缓慢释放。由此奥美拉唑或其盐可首先释放发挥保护胃肠道粘膜的作用，从而防止双氯芬酸钠在释药过程中刺激患者胃肠道粘膜，降低了双氯芬酸钠的胃肠道不良反应发生率。
文档编号A61P29/00GK102526049SQ20121002464
公开日2012年7月4日 申请日期2012年2月4日 优先权日2012年2月4日
发明者刘军锋, 姜海, 孔德宪, 张纲 申请人:神威药业有限公司