专利名称：用于间质性肺病和哮喘的曲前列尼治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及曲前列尼(Tr印rostinil)或其衍生物、或它们的药学可接受的盐用于治疗和/或预防间质性肺病或哮喘、或与间质性肺病或哮喘有关的病况的用途。本发明还涉及用于该目的的药包。
背景技术：
特发性肺纤维化(IPF)全世界有500万人受到肺纤维化的影响，包括美国的超过200，000名患者，全世界毎年有超过40，000人死于肺纤维化。肺纤维化的已知原因包括吸入的职业性和环境的污染物；诸如硬皮病、类风湿性关节炎、狼疮和肉状瘤病的疾病；某些具有不期望的副作用的药物；治疗性辐射；遗传性/家族性病况。在所有的已知原因都被排除时，所述病况被称为“特发性”肺纤维化(IPF)。特发性肺纤维化(IPF)是ー种以正常肺、纤维化和影响外周和胸膜下实质的间质性炎症的交替分布为特征的进行性疾病。纤维化的标志包括上皮下成肌纤维细胞/成纤维细胞病灶以及胶原和细胞外基质的沉积增加。这些过量的瘢痕组织引起肺泡壁变硬和顺应性降低，导致肺总容量的不可逆损失以及将氧气转运到毛细血管中的能力降低。前列腺素类、环加氧酶依赖性花生四烯酸代谢物已经与肺纤维化的发展有牵连。目前,对于肺纤维化没有有效的治疗方法或治愈方法。治疗包括单独或与其它药物组合给予皮质类固醇；氧气疗法，和肺移植。因此，非常期望开发用于治疗肺纤维化和其它类型的间质性肺病的疗法。哮喘在美国，已经有超过2000万人确诊患有哮喘。哮喘是一种复杂的病症，其特征为阵发性气流限制、支气管高应答性、和气道炎症。气流阻塞典型地可通过给予支气管扩张药逆转；然而，对于长期的疾病而言，由于气道重塑的进程，一部分阻塞可能变得不可逆。气道炎症主要是由于嗜酸性粒细胞和Th2胸腺依赖性细胞引起。前列环素(PGI2)对于预防哮喘中所见的气道炎症和重塑可能有作用。气道平滑肌细胞的营养过度/过度增生促使哮喘中的气道变窄。PGI2对气道平滑肌具有抗增殖作用(Belvisi，1998)。缺乏前列环素受体(IP受体)的小鼠显示出加强的过敏原诱导的炎症(Takahashi，2002 ;Nagao，2003)和气道重塑(Nagao，2003)。同样地，在缺乏前列腺素H合酶的小鼠中，过敏性肺反应(气道嗜曙红细胞增多、IgE产生、气道高应答性)有所增加(Gavett，1999)。炎症的Th2模式是哮喘特有的。在过敏性气道炎症的小鼠卵清蛋白模型中，PGI2在气道中产生并且抑制Th2-介导的过敏性炎症(IL-4、IL_5、IL-13)和气道高反应性(Jaffar，2002)。前列环素类似物伊洛前列素已经表现出在哮喘的小鼠模型中具有抗炎作用(Idzko，2007)。伊洛前列素通过妨碍肺髓细胞样树突状细胞的功能而表现出这种作用，所述肺髓细胞样树突状细胞是重要气道的抗原呈递细胞。伊洛前列素妨碍肺树突状细胞的成熟以及向纵隔淋巴结的迁移，由此消除对这些淋巴结中的过敏原特异性Th2反应的诱导。哮喘的治疗包括使用快速释放的药物，例如支气管扩张药。哮喘的长期控制用药物包括皮质类固醇、吸入的长效β_激动剂、白细胞三烯调节剂、色甘酸钠、奈多罗米、和茶碱。需要开发用于治疗哮喘的另外的疗法。
发明内容
在一个实施方案中，本发明是用于治疗或预防间质性肺病或与间质性肺病有关的病况(例如肺纤维化)的方法，包括对有此需要的受试者给予有效量的曲前列尼或其衍生物、或它们的药学可接受的盐。在一个实施方案中，本发明是用于治疗或预防哮喘或与哮喘有关的病况的方法，包括对有此需要的受试者给予有效量的曲前列尼或其衍生物、或它们的药学可接受的盐。所述衍生物可以是曲前列尼的酸衍生物、曲前列尼的前体药物、曲前列尼的持续释放形式、曲前列尼的吸入形式、曲前列尼的ロ服形式、曲前列尼的多晶型物或曲前列尼的异构体。在另ー个实施方案中，治疗肺纤维化的方法用于特发性肺纤维化。所述纤维化可以是由职业性或环境性接触引起的、由辐射所引起的肺纤维化、由结缔组织或胶原病所引起的肺纤维化、由遗传性/家族性疾病所引起的肺纤维化、由药物副作用所引起的肺纤维化、特发性肺纤维化及其组合。使用本发明进行治疗还減少、消除、或预防与肺纤维化有关的疼痛或其它症状。在本发明的另ー个实施方案中，所述方法给予曲前列尼的药学可接受的盐或其衍生物，或者给予该衍生物的药学可接受的盐。所述方法的受试者可以是哺乳动物，或者优选为人。给药可以通过静脉内、吸入进行，或以选自片剂和胶囊的ロ服可用形式进行。在另ー个实施方案中，所述有效量最低为I. Ong/kg体重/min。或者,所述有效量为姆天吸入
5-500 μ g的曲前列尼。在另ー个实施方案中，本发明涉及治疗肺病的方法，所述肺病为例如包括肺纤维化在内的间质性肺病、或者其它病况例如哮喘，所述方法包括给予药物或已知使与肺病有关的生物标志物正常化的药物或药物组合。在另ー个实施方案中，所述药物是曲前列尼，所述肺病是IPF，并且所述生物标志物是MMP-9、Arg-2、VEG-F和TOGF。在另ー个实施方案中，本发明是用于治疗或预防间质性肺病或与间质性肺病有关的病况(例如肺纤维化)的药包，其包括⑴有效量的曲前列尼或其衍生物，或它们的药学可接受的盐，(ii) 一种或多种药学可接受的载体和/或添加剤，和(iii)治疗或预防间质性肺病的使用说明书。在另ー个实施方案中，本发明是用于治疗或预防哮喘或与哮喘有关的病况的药包，其包括(i)有效量的曲前列尼或其衍生物，或它们的药学可接受的盐，(ii)一种或多种药学可接受的载体和/或添加剤，和(iii)治疗或预防哮喘的使用说明书。另外，组分(i)可以是适合于静脉内给药、吸入、或ロ服给药形式的曲前列尼的药学可接受的盐。使用所述药包治疗的受试者可以是哺乳动物，或者优选为人。治疗的肺纤维化可以选自由职业性或环境性接触引起的肺纤维化、由辐射所引起的肺纤维化、由结缔组织或胶原病所引起的肺纤维化、由遗传性/家族性疾病所引起的肺纤维化、由药物副作用所引起的肺纤维化、特发性肺纤维化及其组合。发明详述本发明涉及通过增加流过较小血管和毛细血管的血流量而增强血流量并且有效 治疗和预防间质性肺病或与间质性肺病有关的病况(例如肺纤维化)的疗法。本发明还涉及有效治疗和预防哮喘或与哮喘有关的病况的疗法。前列环素是ー种小分子，以前已经表明其引起大血管的扩张、平滑肌的松弛、对平滑肌増殖的抑制作用、以及对血小板凝聚(其与血液凝固进程有夫)的抑制作用。曲前列尼在微血管水平和对皮肤附近的毛细血管的类似作用被认为有助于增强皮肤的血流量和愈合和/或预防与硬皮病、血栓性闭塞性脉管炎、肢端动脉痉挛症、雷诺氏现象、和其它病况有关的缺血性损害或溃瘍。本发明涉及治疗和/或预防间质性肺病或哮喘、或与间质性肺病或哮喘有关的病况的方法，包括对有此需要的受试者给予有效量的曲前列尼和/或其衍生物和/或它们的药学可接受的盐。适合的衍生物包括曲前列尼的酸衍生物、前体药物、持续释放形式、吸入形式和、ロ服形式，包括在Cloutier等人的美国专利6，521，212和6，756，033以及Phares等人的美国专利申请公布20050085540和20050282901中公开的那些。除非另作说明，本文中使用的术语“一，，或“ー个”意思是“ー个或多个”。如本文中使用的，短语“使用说明书”是指任何FDA授权的标签、说明书、或药品说明书，其涉及曲前列尼或其衍生物、或它们的药学可接受的盐的给药，以便用于治疗或预防间质性肺病或哮喘或与间质性肺病或哮喘有关的病况。例如，使用说明书可包括但不限于哮喘、或与间质性肺病有关的病况(例如肺纤维化)/或与哮喘有关的病况的适应症；可以通过曲前列尼改善的与这种病况有关的具体症状的识别；和对于患有间质性肺病或哮喘受试者的推荐剂量。本文中使用的术语“酸衍生物”用于描述C1-C4烷基酯和酰胺，包括其中氮原子任选地被ー个或两个C1-C4烷基取代的酰胺。具有不同炎症和纤维化程度的许多急性和慢性肺病统称为间质性肺病(ILD)。由于肺的僵硬的纤维化，肺动脉高压(PAH)经常是某些ILD形式的晩期并发症。肺性高血压症包括多重的疾病，例如肺动脉高压(PAH)和肺静脉高压。术语“肺纤维化”是其中肺的组织变厚和有瘢痕的病况。该病况可以在医疗社区中确诊，并且涉及气短、疲劳、虚弱、慢性干咳、频咳、食欲不振、和胸部不适。随着时间的过去，肺中的瘢痕被纤维变性组织替代，并且肺组织变厚。这种变厚引起肺将氧气转移到血液中的能力降低。这种病况与其它肺病(例如肺性高血压症)不同。术语“哮喘”是其中携帯空气到肺中的气道内部变得发炎的病况。该病况可以在医疗社区中确诊。这种炎症引起气道变窄和气流阻塞。这种病况与其它肺病不同。本发明还包括曲前列尼的生物学前体或“前体药物”，即在体内转化为曲前列尼或其药学活性衍生物的化合物。本发明的另ー个方面涉及曲前列尼或其衍生物、或它们的药学可接受的盐用于生产药物的用途，所述药物用于治疗或预防间质性肺病或哮喘、或与间质性肺病或哮喘有关的病况。本发明还包括使用曲前列尼或其衍生物、或它们的药学可接受的盐的方法。在一个实施方案中，所述方法使用曲前列尼钠，目前以商品名REM0DULIN 销售。FDA已经批准曲前列尼钠以I. 0mg/mL、2. 5mg/mL、5. Omg/mL和10. Omg/mL的剂量浓度注射用于治疗肺高
动脉压。曲前列尼钠的化学结构式是
权利要求
1.选自MMP-9、Arg-2、VEG-F和TOGF中的至少ー种生物标志物在监测用药物治疗肺病的治疗过程中的应用。
2.权利要求I的应用，其中所述药物包含曲前列尼或其药学可接受的盐。
3.权利要求I的应用，其中所述肺病是肺动脉高压。
4.权利要求I的应用，其中所述肺病是特发性肺纤维化。
5.权利要求I的应用，其中所述治疗使所述至少ー种生物标志物浓度正常化。
6.曲前列尼或其药学可接受的盐在治疗肺病中的应用，其中所述治疗包括监测所述肺病的至少ー种生物标志物。
7.权利要求6的应用，其中所述至少ー种生物标志物选自MMP-9、Arg-2、VEG-F和PDGF。
8.权利要求6的应用，其中所述肺病是肺动脉高压。
9.权利要求6的应用，其中所述肺病是特发性肺纤维化。
10.权利要求6的应用，其中所述治疗使所述至少ー种生物标志物浓度正常化。
全文摘要
本发明描述了使用曲前列尼或其衍生物、或它们的药学可接受的盐来治疗和/或预防间质性肺病或哮喘、或与间质性肺病有关的病况(例如，肺纤维化)或与哮喘有关的病况的方法。本发明还涉及用于治疗和/或预防这种病况的药包，其包括有效量的曲前列尼或其衍生物、或它们的药学可接受的盐。
文档编号A61P11/06GK102648916SQ20121005999
公开日2012年8月29日 申请日期2008年2月8日 优先权日2007年2月9日
发明者E·苏利万, M·瓦德, R·杰夫斯, R·罗希格诺, S·里奇 申请人:联合治疗公司