专利名称：一种血液置换基础液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种血液置换基础液及其制备方法。
背景技术：
血液净化治疗，特别是连续性血液净化治疗，是当今危重患者主要治疗措施之一， 与机械通气和全胃肠外营养治疗地位同样重要。该技术可使多脏器衰竭患者平稳地进行肾脏或非肾脏病的替代治疗，在抢救重症急性肾功能衰竭(ARF)、全身炎症反应综合征 (SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性坏死性胰腺炎中发挥着越来越重要的作用。该技术主要包括连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH);连续性动-静脉血液透析(CAVHD)及连续性静脉-静脉血液透析(CVVHD);连续性动-静脉血液透析滤过(CAVHDF)及连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF);缓慢连续性超滤(SCUF)； 连续性高流量透析(CHFD);高容量血液滤过(HVHF)等模式。其中多种治疗模式都需要补充大量置换基础液。连续性血液净化时将患者血液引流至体外循环，并进行相应净化处理，而血液进入体外循环时，由于血液中钙离子的存在，会激活凝血酶，启动凝血机制，产生凝血反应，使体外循环的管路、滤器等堵塞，造成治疗中断，因此，抗凝技术已成为连续性血液净化治疗临床应用的关键技术之一。枸橼酸根离子，能够与血中的钙离子结合，形成不易离解的可溶性络合物，使血液中的钙离子浓度降低，而产生抗凝作用。目前有很多报道将枸橼酸根离子应用于连续性血液净化治疗，取得了一定成功。如专利号200710094375. 9，该专利中公开了一种抗凝专用血滤置换基础液，它是由枸橼酸钠、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、枸橼酸，再加注射用水得到。桂保松等也报道，使用了一种置换基础液，其中含有枸橼酸13. 3mmol · L'氯化钠 IOOmmol · L'氯化钾3mmol · L'氯化镁O. 75mmol · L-1及葡萄糖200g · I71。这些置换基础液中，均不含有钙离子。这是因为，若将钙离子同枸橼酸根离子置于同一置换基础液中， 钙离子会和枸橼酸根离子形成不易离解的络合物，降低置换基础液的抗凝效果。目前，在应用现有置换基础液时，为了防止患者出现低血钙现象，均需要同时从外周静脉补充钙离子，增加了治疗过程中的操作步骤，并且，采用该方法补充钙离子时，患者的血钙离子浓度仍然不够稳定，这将直接导致患者生理功能紊乱，严重者甚至可导致死亡， 因此，现有置换基础液在临床使用时，仍然存在一定风险。
发明内容
本发明的目的在于提供一种同时含有枸橼酸和钙离子的血液置换基础液；本发明的另一目的在于提供该置换基础液制备方法。本发明提供了一种血液置换基础液，它含有钙离子和枸橼酸根，各成分在每升注射用水中的含量如下枸橼酸根5-15 毫摩尔、钙离子1· 2-1. 8 毫摩尔。
进一步地，各成分在每升注射用水中的含量如下枸橼酸根8-10 毫摩尔、钙离子1· 3-1. 5 毫摩尔。更进一步地，各成分在每升注射用水中的含量如下枸橼酸根9毫摩尔、钙离子1. 4毫摩尔。其中，该血液置换基础液中还含有氯离子、钠离子、镁离子及葡萄糖，各成分在每升注射用水中的用量如下氯离子100-115 毫摩尔镁离子0.6-0. 9 毫摩尔钠离子120-145 毫摩尔葡萄糖5-12毫摩尔。进一步地，各成分在每升注射用水中的用量如下氯离子100-110 毫摩尔镁离子0· 7-0. 8 毫摩尔钠离子120-135 毫摩尔葡萄糖9-11毫摩尔。更进一步地，各成分在每升注射用水中的用量如下氯离子105毫摩尔镁离子0· 75 毫摩尔钠离子127.7 毫摩尔葡萄糖10毫摩尔。本发明还提供了上述的血液置换基础液的制备方法，操作步骤如下步骤(I):取无水葡萄糖5-12摩尔，氯化钠96.4-109.6摩尔，六水合氯化镁 O. 6-0. 9摩尔，二水合氯化钙I. 2-1. 8摩尔，二水合枸橼酸钠5-15摩尔；步骤(2):将步骤(I)的各组分溶解于400升注射用水，再加入活性炭吸附后，过滤，加入注射用水至1000升，终端过滤后，装袋，杀菌，即得。进一步地，步骤(I)中，取无水葡萄糖9-11摩尔，氯化钠96-105摩尔，六水合氯化镁O. 7-0. 8摩尔，二水合氯化钙I. 3-1. 5摩尔，二水合枸橼酸钠8-10摩尔。更进一步地，步骤(I)中，取无水葡萄糖10摩尔，氯化钠100. 7摩尔，六水合氯化镁O. 75摩尔，二水合氯化钙I. 4摩尔，二水合枸橼酸钠9摩尔。本发明血液置换基础液，在现有的枸橼酸抗凝置换液的基础上，还添加了钙离子， 虽然钙离子的加入络合了部分枸橼酸根离子，但是，本发明通过对钙离子加入量的调整，使得本发明血液置换基础液不仅能够保证良好的抗凝血作用，还有效防止了低血钙现象的出现，无需再额外从外周静脉输入钙离子，节省了临床操作步骤；同时，本发明血液置换基础液更能确保患者血清游离钙水平稳定，避免了血清游离钙水平较大幅度的波动，降低了临床风险。
图I血清游离钙浓度的变化曲线图
具体实施例方式实施例I本发明血液置换基础液的制备取无水葡萄糖10摩尔，氯化钠100. 7摩尔，六水合氯化镁O. 75摩尔，二水合氯化钙I. 4摩尔，二水合枸橼酸钠9摩尔，溶解于400升注射用水，再加入活性炭吸附后，经 O. 45 μ m钛棒过滤，加入注射用水至1000升，经O. 22 μ m终端滤器过滤后，以4000ml装量灌装于PVC输液袋中，密封，115摄氏度灭菌30分钟，即得。制备得到的置换基础液中，各成分的浓度见表I :表I
组分
生理浓度*本发明置换基础液优选处方*
mmol/Lmmol/L
无水葡萄糖(ΟβΗ^Οβ)3.8-6.110(9.80)氯离子(CD102-106105(102.9)镁离子(Mg)0.75-1.250.75(0.735)钙离子(Ca)1.0-1.51.4(1.37)钠离子(Na)135-145127.7 (136.9)枸橼酸根/9(8.82)标注* :此处的生理浓度是指人体生理体细胞外液成分(主要是血清)中游离电解质浓度。*2 :本发明置换基础液优选处方浓度是按照实施例I所述处方配制，括号内的浓度为使用时，按照每I升置换基础液配合约20ml碳酸氢钠注射液(5% )混合后的浓度。实施例2本发明血液置换基础液中各成分浓度的筛选枸橼酸抗凝的原理是枸橼酸根以I : I络合血液中的游离钙离子，阻断凝血链，为此本发明所说的体外局部抗凝的血液置换基础液中，枸橼酸或枸橼酸钠含量至少应大于置换基础液中钙含量，以及使用时混合血液中的游离钙离子的量之和，而一般应用时陈舜杰等，枸橼酸钠置换基础液在连续性肾脏替代治疗中的应用，中国血液净化，2005,4 (I) 42， 置换基础液用量多为2000-4000毫升/小时，血液流量多为120-160毫升/分钟，由此计算，置换基础液含有的枸橼酸根，至少应能络合置换基础液中钙含量(O. 225毫摩尔/升)， 以及相应血液中游离钙离子的量(最高为血液中游离钙离子浓度上限I. 5毫摩尔/升X 血流量上限9. 6升/小时+置换基础液用量下限2升/小时=7. 2毫摩尔/升)。枸橼酸根和钙离子的络合物经肝脏代谢后，可释放出游离钙，使血液游离钙浓度恢复到正常水平，无需额外从外周静脉补充钙离子。但是，若前期加入钙离子过多，则在经肝脏代谢后，血液中的游离钙离子浓度太高，可能会导致枸橼酸抗凝失效。因此，前期钙离子及枸橼酸根的加入量，对本发明血液置换基础液的效果有着重要影响。为保证络合效果，枸橼酸跟的量应该稍大为佳，但考虑到枸橼酸需要通过肝脏代谢，为确保尽可能减轻肝负担，综合考虑上述原因，本发明所说的体外局部抗凝的血液置换基础液最佳枸橼酸根浓度约为9毫摩尔/升左右。以下通过具体试验例来表明本发明血液基础置换基础液的有益效果。试验例I临床应用72例连续性血液净化治疗的患者分为两组本发明血液置换基础液组(A组)和肝素抗凝组(B组)。各组患者分别36例，共行连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)治疗分别1056小时和994小时。每次治疗前、治疗中2h、4h、8h、治疗后30min，分别监测加入置换基础液前和加入置换基础液后全血活化凝血时间(ACT)及血清游离钙(iCa)指标，观察体外循环凝血情况及临床出血事件；监测治疗前和治疗后30min全血pH及血钠(Na+)、血碳酸氢根(HC03_)、血尿素(BUN)、血肌酐(SCR)浓度，计算尿素下降率(URR)。结果显示UA组加入置换基础液后(反映体外循环血)ACT (S)较加入置换基础液前(反映体内循环血)在2、4、8h各时间点的延长均有非常显著的差异(P <0.01)，加入前ACT较治疗前无明显延长(P > O. 05) ；B组加入前ACT较治疗前有非常显著的延长(P < O. 05)。2、A组加入置换基础液后较加入置换基础液前在2、4、8h各时间点的iCa均更低， 且均有非常显著性的差异(P < O. 01)，iCa与ACT有高度的负相关；但A组各时间点加入置换基础液前较血液净化前的iCa均无显著性差异(P > O. 05)。3、A组滤器凝血、静脉壶凝血次数均较B组显著少(P < O. 05);治疗后患者血pH、 Na+、HC03_与治疗前比较无显著上升(P > O. 05)。4、两组治疗后血BUN、SCR均较治疗前明显下降，A组的URR与B组相比有显著性差异(P < O. 05)。结论与讨论I、本发明血液置换基础液连续性血液净化过程中能有效抗凝，体外循环能长时间维持。2、治疗后患者临床无出血或出血加重情况，没有出现高血钠、代谢性碱中毒等并发症。3、滤器后血离子钙测定可替代ACT作为枸橼酸抗凝检测指标，简化局部枸橼酸抗凝操作临床实用可行。4、本发明血液置换基础液，不含钾离子，有利于降低病理状态下过高的钾离子水平，维持正常血钾浓度，但临床治疗有需要时，应根据患者的血液电解质分析结果加入钾盐。试验例2与现有无钙置换基础液的对比实验钙离子的生理作用⑴作为凝血因子之一，参与血液凝固；(2)增强心肌收缩，降低神经肌肉兴奋性；(3)降低毛细血管的通透性，减少渗出；(4)是许多酶(脂肪酶ATP酶) 的激活剂，也是一些酶(VitD3-la羟化酶)抑制剂；(5)激素的第二信使对细胞内代谢具有重要的调节作用。如果血钙浓度不稳定，直接导致生理功能紊乱，严重甚至可导致死亡。本试验中，通过对血钙浓度的监测，进一步考察本发明血液置换基础液的有益效果。将36例连续性血液净化治疗的患者分为两组，各组患者分别18例，分别在行CVVH 治疗前和治疗后8小时内后,每小时分别在加入置换基础液前、滤器前和滤器后采样检测血液生化检查一次，对比血清游离钙(iCa)情况，结果见表2。表权利要求
1.一种血液置换基础液,其特征在于它含有韩尚子和枸橼酸根，各成分在每升注射用水中的含量如下枸橼酸根5-15 毫摩尔、钙离子1. 2-1. 8 毫摩尔。
2.根据权利要求I所述的血液置换基础液，其特征在于各成分在每升注射用水中的含量如下枸橼酸根8-10 毫摩尔、钙离子1. 3-1. 5 毫摩尔。
3.根据权利要求2所述的血液置换基础液，其特征在于各成分在每升注射用水中的含量如下枸橼酸根9 毫摩尔、钙离子1. 4 毫摩尔。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的血液置换基础液，其特征在于该血液置换基础液中还含有氯离子、钠离子、镁离子及葡萄糖，各成分在每升注射用水中的用量如下氯离子100-115 毫摩尔镁离子0. 6-0. 9 毫摩尔钠离子120-145 毫摩尔葡萄糖5-12 毫摩尔。
5.根据权利要求4所述的血液置换基础液，其特征在于各成分在每升注射用水中的用量如下氯离子100-110 毫摩尔镁离子0. 7-0. 8 毫摩尔钠离子120-135 毫摩尔葡萄糖9-11毫摩尔。
6.根据权利要求5所述的血液置换基础液，其特征在于各成分在每升注射用水中的用量如下氯离子105 毫摩尔镁离子0. 75 毫摩尔钠离子127.7毫摩尔葡萄糖10 毫摩尔。
7.权利要求4-6任意一项所述的血液置换基础液的制备方法，其特征在于操作步骤如下步骤(I):取无水葡萄糖5-12摩尔，氯化钠96. 4-109. 6摩尔，六水合氯化镁O. 6-0. 9摩尔，二水合氯化钙I. 2-1. 8摩尔，二水合枸橼酸钠5-15摩尔；步骤(2):将步骤(I)的各组分溶解于400升注射用水，再加入活性炭吸附后，过滤，加入注射用水至1000升，终端过滤后，装袋，杀菌，即得。
8.根据权利要求7所述的血液置换基础液的制备方法，其特征在于步骤(I)中，取无水葡萄糖9-11摩尔，氯化钠96-105摩尔，六水合氯化镁O. 7-0. 8摩尔，二水合氯化钙I.3-1. 5摩尔，二水合枸橼酸钠8-10摩尔。
9.根据权利要求8所述的血液置换基础液的制备方法，其特征在于步骤(I)中，取无水葡萄糖10摩尔，氯化钠100. 7摩尔，六水合氯化镁O. 75摩尔，二水合氯化钙I. 4摩尔，二水合枸橼酸钠9摩尔。
全文摘要
一种血液置换基础液，它含有钙离子和枸橼酸根，各成分在每升注射用水中的含量如下枸橼酸根5-15毫摩尔、钙离子1.2-1.8毫摩尔。本发明还提供了该血液置换基础液的制备方法。本发明血液置换基础液，在现有的枸橼酸抗凝置换液的基础上，还添加了钙离子，虽然钙离子的加入络合了部分枸橼酸根离子，但是，本发明通过对钙离子的加入量的调整，使得本发明血液置换基础液不仅能够保证良好的抗凝血作用，还有效防止了低血钙现象的出现，无需再额外从外周静脉输入钙离子，节省了临床操作步骤；同时，本发明血液置换基础液更能确保患者血清游离钙水平稳定，避免了血清游离钙水平较大幅度的波动，降低了临床风险。
文档编号A61K33/14GK102579333SQ201210086680
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月28日 优先权日2012年3月28日
发明者崔盛, 徐世兰, 杨炯 申请人:成都青山利康药业有限公司