淀粉样蛋白抑制化合物的药物制剂的制作方法

淀粉样蛋白抑制化合物的药物制剂的制作方法
【专利摘要】本申请涉及淀粉样蛋白抑制化合物的药物制剂。本申请描述了一种用于在任何临床状况下抑制对象中的淀粉样蛋白沉积的治疗制剂和方法.还描述了用于预防或治疗淀粉样变性和/或淀粉样蛋白-相关的疾病的治疗制剂和方法。
【专利说明】淀粉样蛋白抑制化合物的药物制剂
[0001]本申请是申请号为200480024244.8、申请日为2004年6月21日的发明专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003] 本申请要求享有如下专利申请的优先权:于2003年6月23日申请的美国专利临时申请案第60/480，984号(代理人案卷号NB1-152-1)、2003年10月17日申请的美国专利临时申请案第60/512，116号(代理人案卷号NB1-152-2)(上述两份申请均题为“淀粉样蛋白抑制化合物的药物制剂”)，以及2004年6月18日所申请的题为“淀粉样蛋白抑制化合物的药物制剂”的美国专利申请10/XXX，XXX号(代理人案卷号NB1-152)。
【技术领域】
[0004]本申请涉及于2002年12月24日申请的题为“用于治疗阿尔茨海默氏病联的联合疗法”的美国专利临时申请案第60/436，379号(代理人案卷号NB1-154-1)、于2003年6月23日申请的美国专利临时申请案第60/482，214号(代理人案卷号NB1-154-2)、于2003年12月24日申请的美国实用新型专利申请案第10/746，138号(代理人案卷号NB1-154)、以及题为“用于β -淀粉蛋白相关的疾病的治疗的治疗剂”的国际专利申请PCT/CA2003/002011(代理人案卷号NB1-154PC)。本申请涉及2003年6月23日申请的美国专利临时申请案第60/482，058号(代理人案卷号NB1-156-1)、2003年10月17日申请的美国专利临时申请案第60/512，135号(代理人案卷号NB1-156-2)(上述两份申请均题为“用于制备治疗淀粉样变性的化合物的合成方法”)、以及2004年6月8日申请的题为“改进的候选药物及其制备方法”的美国专利申请案第10/XXX，XXX号(代理人案卷号NB1-156)。本申请还涉及2003年6月23日申请的美国专利临时申请案第60/480，918号(代理人案卷号NB1-149-1)、2003年10月17日申请的美国专利临时申请案第60/512，017号(代理人案卷号NB1-149-2)以及2004年6月18日申请的题为“治疗蛋白质凝聚紊乱的方法”的美国专利申请案第10/XXX，XXX号(代理人案卷号NB1-149)。本申请还涉及2003年6月23日申请的美国专利临时申请案第60/480，906号(代理人案卷号NB1-162-1) ,2003年10月17申请的美国专利临时申请案第60/512，047号(代理人案卷号NB1-162-2)、2004年6月18日申请的美国专利申请案第10/XXX，XXX号(代理人案卷号NB1-162A)和2004年6月18日申请的美国专利申请第10/XXX，XXX号(代理人案卷号NB1-162B)(上述申请全体题为“用于治疗淀粉样蛋白相关的疾病的组合物和方法”)；以及2003年6月23日申请的美国专利临时申请案第60/480，928号(代理人案卷号NB1-163-1) ,2003年10月17日申请的美国专利临时申请案第60/512，018号(代理人案卷号NB1-163-2)和2004年6月18日申请的美国专利申请案第10/XXX，XXX号(代理人案卷号NB1-163)(上述申请全部题为“治疗淀粉样蛋白和癫痫相关的疾病的组合物和方法”;本申请还涉及治疗淀粉样变性的方法(美国专利申请案08/463，548号，现为美国专利U.S5, 972，328，代理人案卷号NC1-003CP4)。
[0005]上述专利申请或专利通过引用的方式被明确地全文包含在本申请中，这包括，但不限于这些专利申请或专利的说明书、权利要求书、摘要以及图像、表格和附图。【背景技术】
[0006]发明背景
[0007]淀粉样变性是指一种特征在于存在淀粉样蛋白纤丝的病理状况。淀粉样蛋白是涉及一组出现在许多不同疾病中的多样但特定的蛋白质沉积物(胞内或胞外)的通用术语。尽管它们的出现是多种多样的，但是所有的淀粉样蛋白沉积都具有共同的形态学特性，被特定的染料(例如刚果红)染色，并在染色后在偏振光中具有红-绿双折射特征。它们还享有共同的超微结构特征以及共同的X射线衍射和红外光谱。
[0008]淀粉样蛋白相关的疾病可限于一个器官或者遍布多个器官。第一种情况被称为“局部性淀粉样变”，而第二种情况被称为“全身性淀粉样变性”。
[0009]一些淀粉样蛋白疾病可以是突发性的，但是大多数的这些疾病都是以一种先前存在的疾病的并发症的形式出现的。例如，原发性淀粉样变(AL淀粉样蛋白)可以在不出现任何其他的病理状况的条件下出现，或者可以伴随着浆细胞恶性增生或多发性骨髓瘤而出现。
[0010]继发性淀粉样变性通常伴随着慢性感染(例如肺结核)或慢性炎症(例如类风湿性关节炎)而发作。继发性淀粉样变性的一种家族性形式还见于其他类型的家族性淀粉样变性，例如，家族性地中海热(FMF)。这种家族性类型的淀粉样变性是通过基因遗传的并且常见于特定的人群中。在原发性和继发性淀粉样变性中，都在多个器官中发现沉积，并因而被认为是全身性淀粉样蛋白疾病。
[0011]“局部淀粉样变性”是那些倾向于影响单个器官系统的淀粉样变性。不同的淀粉样蛋白的特征还在于该沉积中的蛋白质的类型。例如，神经变性疾病(例如痒病、牛海绵状脑炎、克-雅病等)的特征在于在中枢神经系统中的一种朊病毒蛋白质的蛋白酶抵抗剂形式的出现和累积(称为AScr或PrP-27)。类似地，阿尔茨海默氏病——另一神经变性疾病——的特征在于神经炎性蚀斑和神经原纤维缠结。在这种情况下，发现于薄壁组织和血管中的淀粉样蛋白蚀斑是通过纤丝Aβ淀粉样蛋白质的沉积形成的。其他的疾病，例如成年型糖尿病(II型糖尿病)的特征在于胰腺中的淀粉样蛋白纤丝的局部累积。
[0012]一旦形成这些淀粉样蛋白，就没有一种已知的且广为接受的疗法或治疗方案能够显著地在原位溶解淀粉样蛋白沉积物，预防进一步的淀粉样蛋白沉积或预防引发淀粉样蛋白沉积。
[0013]每个淀粉样变性蛋白质具有能够经受构象变化并组成β_层形式，并形成可以在细胞外或细胞内沉积的不可溶的纤丝。各个淀粉样变性蛋白质，尽管氨基酸顺序不同，但却具有形成纤丝并与其他的成分(例如含蛋白多糖、淀粉样蛋白P和补充组分)结合的共同特征。此外，尽管各个淀粉样变性蛋白质的氨基酸顺序不相同，但是却显示出相似性，诸如能够结合含蛋白多糖的糖胺聚糖(GAG)部分(称为GAG结合部位)的能力的区域、以及促进β-层形成的其他区域。含蛋白多糖为几乎遍布体内各处的各种大小和结构的大分子。它们可发现于胞内腔隙中、细胞表面上，并可作为部分细胞外基质。全部含蛋白多糖的基本结构包括一个核心蛋白质和至少一种，但常常多种，连接到核心蛋白质上的多糖链(GAGs)。已经发现了许多不同的GAGs，这包括硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素和透明质酸素(hyaluronan)。[0014]在特定的情形中，淀粉样蛋白纤丝一旦沉积，就可以变得对周围的细胞有毒。例如，已经证明:形成老年斑的Αβ纤丝与阿尔茨海默氏病对象中的死亡神经元细胞、贫营养轴突、星形细胞增生、以及小神经胶质细胞瘤有关。当活体外测试时，寡聚(可溶)和纤丝的Αβ肽如同所示能够触发小神经胶质细胞(大脑巨噬细胞)的活化过程，这将能解释在带有阿尔茨海默氏病的患者的大脑中所发现的小神经胶质细胞瘤和大脑炎症。寡聚以及纤丝Αβ肽都还可以在体外引起神经元细胞死亡。参阅例如，MP Lambert等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 95，6448-53 (1998)。在II型糖尿病患者中所发现的另一类型的淀粉样变性中，当淀粉样变性蛋白质IAPP形成寡聚形式或纤丝形式时，已经显示出在体外会引起β-胰岛细胞毒性。因此， 在II型糖尿病患者的胰腺中的IAPP的出现引起了 β胰岛细胞(Langerhans)的损失以及可导致胰岛素血症的器官功能障碍。
[0015]另一种类型的淀粉样变性与β 2小球蛋白相关并且发现于长期进行血液透析的病人中。长期接受血液透析的病人会在腕管中以及在多个关节的富含胶原的组织中形成β2小球蛋白纤丝。这将导致严重的疼痛、关节僵硬和关节膨胀。
[0016]淀粉样变性也是阿尔茨海默氏病的特征。阿尔茨海默氏病是一种导致渐进性记忆丧失的严重的脑部疾病，这种疾病在一个相对较长的时间内导致痴呆、生理缺陷和死亡。随着发达国家的人口老龄化，阿尔茨海默症患者的数量达到了极高的比例。
[0017]遭受阿尔茨海默氏病的病人在成年期内产生一个渐进的痴呆，并在脑部伴随有三个主要的结构变化:大脑的多个部分的神经元的扩散损失；被称为神经原纤维缠结的胞内蛋白质沉积的累积；以及被称为淀粉样蛋白或老年斑的胞外蛋白质沉积的累积，并伴随着畸形神经末梢(贫营养轴突)以及活化的小神经胶质细胞(小神经胶质细胞瘤以及星形细胞增生)。这些淀粉样蛋白蚀斑的一个主要成分为淀粉样蛋白_β肽(Αβ)，这是一种通过β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的分裂产生的39~43个氨基酸的蛋白质。已经针对阿尔茨海默氏病中Αβ沉积的关联进行了广泛的研究,参阅例如,Selkoe,Trends in CellBiology8,447-453(1998)。AD通常产生于内质网(“ER”)、高尔基体、或核内体-溶酶体通道中的淀粉样蛋白前体蛋白(“APP “)的代谢过程中，并且通常被分泌成一个40( “Αβ 1-40 “)或 42( iiA β 1-42 “)个氨基酸的肽(Selkoe, Annu.Rev.Cell Biol.10，373-403 (1994))。Αβ作为阿尔茨海默氏病的一个主因的作用是通过如下方面来支持的:在阿尔茨海默氏病的衰老斑中的胞外Αβ沉积的出现，在隐含阿尔茨海默氏病相关突变基因(例如淀粉状蛋白前体蛋白、早老因子I和早老因子II)的细胞中的Αβ的产生增加，以及胞外可溶(寡聚)或纤丝状的Αβ对于培养中的细胞的毒性。参阅例如,Gervais,Eur.Biopharm.Review,40-42(2001年秋)；May，DDT 6，459-62 (2001)。尽管已经有了对于阿尔茨海默氏病的症状疗法，但此时该疾病还不能得到预防或治愈。
[0018]阿尔茨海默氏病的特征在于扩散和神经炎性蚀斑、大脑血管疾病、和神经原纤维缠结。蚀斑和血管淀粉状蛋白被认为是以被描述为扩散或纤丝的不溶性的Αβ淀粉状蛋白质的沉积形成的。可溶性的寡聚Aβ和纤丝状的Aβ都被认为是神经毒性和炎症性的。
[0019]另一类型的淀粉样变性为大脑淀粉状蛋白血管疾病(CAA)。CAA是淀粉状蛋白β原纤维在Ieptomingeal和脑皮层动脉、小动脉和静脉的管壁中的特异性沉积。它通常与阿尔茨海默氏病、唐氏综合征和自然老化，以及各种与中风或痴呆相关的家族性病症相关(参阅 Frangione 等，Amyloid:J.Protein Folding Disord.8, Supp1.1, 36-42 (2001))。[0020]目前用于治疗β-淀粉状蛋白疾病的疗法几乎全部都是对症疗法，仅仅只能提供暂时的或部分的临床效果。尽管已经描述了一些药物制剂能够部分减轻症状，但是目前仍然没有一种全面的药物疗法用于制造例如阿尔茨海默氏病的预防和治疗。

【发明内容】
[0021]本发明提供用于治疗淀粉样变性的方法、组合物和制剂。本发明的方法包括给该对象服用一种能够抑制淀粉状蛋白沉积的治疗组合物或制剂。
[0022]因此，本发明的组合物和方法能够用于抑制其中发生淀粉状蛋白沉积的淀粉样变性病症。本发明的方法可以在治疗上用于治疗淀粉样变形或者可以被预防性地用于淀粉样变性易感患者。
[0023]一方面，本发明的方法至少部分基于抑制淀粉样变性蛋白质和基膜组分之间的相互作用以抑制淀粉状蛋白沉积。在特定的具体实例中，该基膜的组分是一种糖蛋白或含蛋白多糖，优选集聚蛋白、基底膜蛋白聚糖或硫酸乙酰肝素含蛋白多糖。本发明的方法中所使用的治疗化合物可以妨碍基膜组分结合到淀粉样变性蛋白质的结合靶点，从而抑制淀粉状蛋白沉积。在其他的具体实例中，本发明的方法中所使用的治疗化合物可以提高淀粉状蛋白β从大脑的清除，从而抑制淀粉状蛋白沉积。在其他的具体实例中，本发明的方法中所使用的治疗化合物可以抑制淀粉状蛋白(例如，通过可溶或不可溶的淀粉状蛋白，例如原纤维；通过淀粉状蛋白沉积和/或通过淀粉状蛋白_β，如此处所述的)引起的神经退行性变性或细胞毒性。
[0024]在优选的方面，本发明涉及烷基磺酸在淀粉状蛋白相关的疾病的治疗中的用途。
[0025]因此，一方面，本发明涉及一种用于抑制患者中淀粉状蛋白沉积的方法，其包括给该对象服用有效量的治疗制剂，所述治疗制剂含有被配制以显著降低或预防胃肠耐受不良的治疗化合物，从而抑制淀粉状蛋白沉积。
[0026]另一方面，本发明涉及一种治疗或预防患者中淀粉状蛋白相关的疾病(例如A β -相关的疾病)的方法，其包括给该对象服用一种治疗量的治疗制剂，所述的治疗制剂含有被配制以显著降低或预防胃肠耐受不良的治疗化合物，从而治疗或预防淀粉状蛋白相关的疾病。
[0027]另一方面，本发明涉及一种用于抑制对象中的淀粉状蛋白沉积的方法，其包括给该对象服用一种有效量的治疗制剂，所述的治疗制剂含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物，从而该化合物抑制淀粉样变性蛋白质和基膜组分之间的相互作用以抑制淀粉状蛋白沉积。
[0028]本发明的另一个方面包括一种抑制对象中的淀粉状蛋白沉积的方法，其包括给该对象服用一种有效量的治疗制剂，所述的治疗制剂含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物，从而该治疗化合物能够抑制淀粉状蛋白引起的(例如由可溶性或不溶性淀粉状蛋白，例如原纤维引起的；通过淀粉状蛋白沉积和/或通过淀粉状蛋白_β引起的，如此处所述的)神经退行性变性或细胞毒性。
[0029]另一方面，本发明的化合物涉及一种用于抑制对象中的淀粉状蛋白沉积的方法，其包括给该对象服用一种有效量的治疗制剂，所述治疗制剂含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物，从而该治疗化合物提高淀粉状蛋白β从大脑间的廓清。[0030]在又一个方面，本发明涉及一种用于抑制对象中的淀粉状蛋白沉积的方法，其包括给患者口服一种有效量的治疗制剂，所述治疗制剂含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物。
[0031]本发明的另一个方面为一种用于抑制对象中的淀粉状蛋白沉积的药物组合物，其包括含有足以抑制对象中的淀粉状蛋白沉积的量的被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物，以及药学上可接受的载体的治疗制剂。
[0032]本发明的另一方面涉及一种用于治疗淀粉样变性的药物组合物，其包括一种含有足以抑制对象中的淀粉状蛋白沉积的量的被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物和药学上可接受的载体的治疗制剂。
[0033]另一方面，本发明涉及一种用于治疗或预防淀粉状蛋白相关的疾病(例如Αβ相关的疾病)的药物组合物，其包括一种含有足以预防或治疗对象中的淀粉状蛋白相关的疾病量的被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物和药学上可接受的载体的治疗制剂。
[0034]又一方面，本发明涉及一种用于降低带有淀粉状蛋白沉积的患者的淀粉状蛋白沉积的方法，该方法包括给该对象服用一种有效量的治疗制剂，所述的治疗制剂含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物，从而减少患者的淀粉状蛋白沉积。
[0035]本发明的另一方面涉及一种用于抑制对象中的趋化因子与糖胺聚糖结合的方法，其包括给该对象服用一种治疗制剂，所述的治疗制剂含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物，从而抑制了趋化因子与糖胺聚糖的结合。
[0036]本发明的另一个方面涉及一种调节人类中细菌与糖胺聚糖的相互作用的方法，其包括给该对象服用有效量的含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物的治疗制剂。
[0037]在又一个方面，本发明涉及一种用于在人类中治疗细菌感染的方法，其包括给人类口服一种有效量的治疗制剂，所述治疗制剂含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物。
[0038]另一方面，本发明涉及一种调节患者中病毒与糖胺聚糖的相互作用的方法，其包括给该对象服用一种有效量的治疗制剂，所述的治疗制剂含有被制成显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物。
[0039]本发明的另一个方面涉及一种治疗患者的病毒感染的方法，其包括给该对象服用一种有效量的含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物的治疗制剂。
[0040]本发明的又一个方面涉及一种预防、治疗或抑制对象中的大脑淀粉状蛋白血管疾病的方法，其包括服用一种有效量治疗制剂，所述治疗制剂含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物。
[0041]另一方面，本发明涉及一种预防、治疗或抑制大脑淀粉状蛋白血管疾病的方法，其包括将血管壁细胞与一种治疗制剂接触，所述治疗制剂含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物，从而大脑淀粉状蛋白血管疾病得到了预防、治疗或抑制。
[0042]另一方面，本 发明涉及一种预防、治疗或抑制大脑淀粉状蛋白血管疾病的方法，其包括将血管壁细胞与一种治疗制剂接触，所述治疗制剂含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物，从而大脑淀粉状蛋白血管疾病得到了预防、治疗或抑制。[0043]本发明的另一个方面涉及一种预防、治疗或抑制对象中的阿尔茨海默氏病的方法，其包括给该对象服用一种有效量的治疗制剂，所述治疗制剂含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物。
[0044]本发明的另一方面涉及一种预防、治疗或抑制对象中的阿尔茨海默氏病的方法，其包括给该对象服用一种有效量的治疗制剂，所述治疗制剂含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物，从而阿尔茨海默氏病得到了预防、治疗或抑制。
[0045]在另一方面，本发明涉及一种包装的用于抑制对象中的淀粉状蛋白沉积的药物组合物，其包括一个容纳治疗有效量的含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物的治疗制剂的容器；以及该用于抑制对象中的淀粉状蛋白沉积的化合物的使用说明书。
[0046]在又一方面，本发明涉及一种包装的用于治疗对象中的淀粉样变性的药物组合物，其包括一个容纳治疗有效量的含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物的治疗制剂的容器；以及该用于治疗对象中的淀粉样变性的化合物的使用说明书。
[0047]在又一方面，本发明涉及一种包装的用于治疗对象中的阿尔茨海默氏病的药物组合物，其包括一个容纳治疗有效量的含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物的治疗制剂的容器；以及该用于治疗对象中的阿尔茨海默氏病的化合物的使用说明书。
[0048]本发明的另一个方面为一种包装的用于治疗病毒感染的药物组合物，其包括一个容纳治疗有效量含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物的治疗制剂的容器；以及该用于治疗病毒感染的化合物的使用说明书。
[0049]在另一方面，本发明涉及一种包装的用于治疗细菌感染的药物组合物，其包括一个容纳含有治疗有效量的被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物的治疗制剂的容器；以及用该化合物治疗细菌感染的使用说明书。
[0050]另一方面，本发明属于一种包装的用于抑制趋化因子与糖胺聚糖结合的药物组合物，其包括一个容纳一种治疗有效量的含有被配制以显著降低或防止胃肠耐受不良的治疗化合物的治疗制剂的容器；以及该用于抑制趋化因子与糖胺聚糖结合的治疗化合物的使用说明书。
[0051]又一方面，本发明涉及一种制造治疗制剂的方法，包括混合治疗有效量的治疗化合物与药学上可接受的载体，其中配制该治疗制剂以显著降低或预防胃肠耐受不良。
[0052]另一方面，本发明涉及一种包含大于5重量％的3-氨基-1-丙磺酸的药物制剂。
[0053]另一方面，本发明涉及一种药物制剂，其包含治疗化合物与大于I重量％的另外的试剂。
[0054]在另一方面，本发明涉及一种抑制患者中淀粉状蛋白沉积的方法，其包括给该对象服用一种有效量的治疗制剂，所述治疗制剂包含配制有肠溶衣的治疗化合物，从而抑制了淀粉状蛋白沉积。`
[0055]在另一方面，本发明涉及一种抑制患者中淀粉状蛋白沉积的方法，其包括给该对象服用一种有效量的治疗制剂，所述治疗制剂包含治疗化合物，其配制有能够改善该治疗化合物的释放的试剂，从而抑制了淀粉状蛋白沉积。
[0056]另外，本发明的另一个方面为一种用于抑制对象中的淀粉状蛋白沉积的药物组合物，其包含配制有肠溶衣的治疗化合物，从而抑制了淀粉状蛋白沉积。
[0057]另一方面，本发明涉及一种用于抑制对象中的淀粉状蛋白沉积的药物组合物，其包含治疗化合物，其配制有能够改善该治疗化合物的释放的试剂，从而抑制了淀粉状蛋白沉积。
[0058]在另一方面，本发明涉及一种配制胃肠耐受不良增强了的药物组合物的方法，其包括:将预选的治疗化合物与药学上可接受的载体混合，其中预选该治疗化合物的显著降低或预防胃肠耐受不良的能力，从而形成胃肠耐受不良增强了的药物组合物。
[0059]另一方面，本发明涉及一种预防或治疗患者中淀粉状蛋白相关的疾病的方法，其包括给该对象服用一种有效量的治疗制剂，所述治疗制剂包含配制有肠溶衣的治疗化合物，从而预防或治疗淀粉状蛋白相关的疾病。
[0060]在另一方面，本发明涉及一种预防或治疗患者中淀粉状蛋白相关的疾病的方法剂，其包括给该对象服用一种有效量的治疗制剂，所述治疗制剂包含治疗化合物，其配制有能够改善该治疗化合物的释放的试剂，从而预防或治疗了淀粉状蛋白相关的疾病。
[0061]另一方面，本发明涉及一种预防或治疗患者中淀粉状蛋白相关的疾病的药物组合物，其包括给该对象服用一种有效量的治疗制剂，所述治疗制剂包含配制有肠溶衣的治疗化合物。
[0062]又一方面，本发明涉及一种用于预防或治疗对象中的淀粉状蛋白相关的疾病的药物组合物，其包含治疗化合物，其配制有能够改善该治疗化合物的释放的试剂。
[0063]发明的详细内容
[0064]本发明涉及用于治疗淀粉样变性的方法、组合物和制剂。本发明的方法包括给该对象服用一种包含能够抑制淀粉状蛋白沉积的治疗化合物的治疗制剂。因此，本发明尤其涉及治疗制剂(例如，包含烷基磺酸)在淀粉状蛋白相关的疾病的预防或治疗中的用途，其中所述的淀粉状蛋白相关的疾病尤其包括阿尔茨海默氏病、大脑淀粉状蛋白血管疾病、包涵体肌炎、黄斑变性、唐氏综合征、轻度认知损伤、和II型糖尿病。
[0065]1.淀粉状蛋白相关的疾病
[0066]本发明涉及包含治疗化合物的药物组合物或制剂在淀粉状蛋白相关的疾病的治疗中的用途。许多淀粉状蛋白相关的疾病是已知的，并且毫无疑问是存在的。
[0067]AA (反应性)淀粉样变性
[0068]通常，AA淀粉样变性是许多能够激起持续的急性期反应的疾病的一种临床表现。这种疾病包括慢性炎症性病症、慢性局部或全身性细菌感染、以及恶性肿瘤。反应性或续发性的(AA)淀粉样变性的最常见的形式被认为是长期存在的炎症性状况的结果。例如，患有类风湿性关节炎或家族性地中海热(一种遗传疾病)的病人可以发展出AA淀粉样变性。术语“AA淀粉样变性“和“继发性的(AA)淀粉样变性“可相互替换地使用。
[0069]AA原纤维通常包括8000道尔顿的由血清淀粉状蛋白A蛋白质(ApoSAA)的解朊分裂形成的片段，这是一种主要在肝细胞中合成的对细胞因子如IL-1、IL-6和TNF起反应的循环载脂蛋白。一旦分泌，ApoSAA就与HDL配合。AA原纤维的沉积可以遍布体内，并优选软组织器官。肾通常是一个沉积部位，而肝脏和脾脏也可能受到影响。在心脏、胃肠道和皮肤中也可以发现这种沉积。
[0070]可以导致产生AA淀粉样变性的根本性的疾病包括但不局限于炎症性疾病，例如类风湿性关节炎、少年慢性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、牛皮癣关节病、莱特尔氏综合征、成年人斯提耳病、贝切特氏综合征和克罗恩氏病。AA沉积还可以是由于慢性细菌感染引起的，例如是由麻疯病、肺结核、支气管扩张、褥疮、慢性肾盂肾炎、骨髓炎和惠伯尔病引起的。某些恶性肿瘤也可以导致AA原纤维淀粉状蛋白沉积。这包括诸如霍奇金氏淋巴瘤、肾恶性肿瘤、肠道、肺和泌尿生殖道恶性肿瘤、皮肤基底细胞癌和毛细胞白血病这样的状况。其他的可能与AA淀粉样变性相关的状况为Castleman氏疾病和施尼茨勒氏综合症。[0071 ] AL淀粉样变性(原发性淀粉样变性)
[0072]AL淀粉状蛋白沉积通常与几乎任何B淋巴细胞血统的体液不调相关，这包括从浆细胞的恶性肿瘤(多发性骨髓瘤)到良性单株丙种球蛋白病。有时，淀粉状蛋白沉积物的存在可能是根本性体液不调的一个主要指标。在Current Drug Targets, 2004, 5159-171中详细地描述了淀粉样变性。
[0073]AL淀粉状蛋白沉积的原纤维是由单克隆免疫球蛋白轻链或其片段组成的。更具体地说，该片段源于轻链的N-端基区(K或λ)并且包含其可变OQ区的全部或部分。沉积通常发生在间质组织中，导致外周性和自主性神经病、腕管综合征、巨舌症、限制性心肌病、大关节的关节病、免疫体液不调、骨髓瘤以及隐性体液不调。然而，人们注意到:几乎所有的组织，特别是脏器例如肾、肝脏、脾脏和心脏都可能被涉及。
[0074]遗传性全身淀粉样变性
[0075]有许多种形式的遗传全身性淀粉样变性。尽管是相对罕见的状况，成人发作症状以及他们的遗传模式(通常是常染色体支配的)在许多人群中导致这种疾病的持续。通常，该综合症可归因于导致产生蛋白变性遗传性肽或蛋白质的前体蛋白中的基因点突变。表1概括了这些疾病的示例性形式的原纤维组成。
[0076]表1-示例性的淀粉状蛋白相关的疾病的原纤维组成
[0077]
【权利要求】
1.用于口服治疗或预防淀粉状蛋白相关疾病或状况同时降低或防止胃肠耐受不良的制剂，它包含选自3-氨基-1-丙磺酸的物质，并包含肠溶衣。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述淀粉状蛋白相关疾病或状况选自阿尔茨海默氏病、大脑淀粉状蛋白血管疾病、包含体肌炎、黄斑变性、唐氏综合征、轻度认知损伤、认知衰退和遗传性脑出血。
3.如权利要求1所述的制剂，其中所述淀粉状蛋白相关疾病或状况被预防性地或治疗性地处置。
4.如权利要求1所述的制剂，其中该制剂进一步包含药学上可接受的载体。
5.如权利要求4所述的制剂，包含改善所述物质的释放的试剂、助流剂/稀释剂、填充剂、粘结剂/崩解剂、润滑剂、内包衣、外包衣及其任意组合。
6.如权利要求5所述的制剂，其中所述改善所述物质的释放的试剂为羟基丙基甲基纤维素。
7.如权利要求5所述的制剂，其中该助流剂/稀释剂为硅酸盐化微晶。
8.如权利要求5所述的制剂，其中该填充剂为磷酸氢钙。
9.如权利要求5所述的制剂，其中该粘结剂/崩解剂为Starch?1500。
10.如权利要求5所述的制剂，其中该润滑剂为硬脂酸粉末。
11.如权利要求5所述的制剂，其中该润滑剂为硬脂酸镁。
12.如权利要求5所述的制剂，其中该内包衣为Opadry?IlWhite。
13.如权利要求5所述的制剂，其中该外包衣为Opadry?II white或Opadry?Clear0
14.如权利要求5所述的制剂，其中该肠溶衣为AcryIeze?。
15.如权利要求1所述的制剂，其中该制剂以足以抑制淀粉状蛋白引起的神经退行性变性或细胞毒性的量存在，以及药学上可接受的载体。
16.如权利要求4所述的制剂，其中该淀粉状蛋白相关疾病是大脑淀粉状蛋白血管疾病。
17.如权利要求4所述的制剂，其中该淀粉状蛋白相关疾病是阿尔茨海默氏病。
18.如权利要求1所述的制剂，其中该制剂包含所述物质和大于I重量％的另外的试剂。
19.如权利要求18所述的制剂，其中该另外的试剂为肠溶衣。
20.如权利要求18所述的制剂，其中该另外的试剂为改善所述物质的释放的试剂。
21.如权利要求1所述的制剂，其中该制剂用于抑制淀粉状蛋白沉积。
22.如权利要求1所述的制剂，其为肠溶衣片剂形式，具有下述单位处方:成分mg/片
核心
23.如权利要求1所述的制剂，其为改善释放的包衣片剂形式，具有下述单位处方:成分mg/片
核心
24.如权利要求1所述的制剂，其为改善释放的包衣片剂形式，具有下述单位处方:
成分mg/片
核心
25.如权利要求1所述的制剂，其为改善释放的包衣片剂形式，具有下述单位处方:
成分mg/片
核心
【文档编号】A61P31/12GK103550196SQ201210156168
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2004年6月21日 优先权日:2003年6月23日
【发明者】A·勒戈尔, D·加塞奥 申请人:Bhi有限合伙企业