芦平曲韦的用途
【专利摘要】本发明公开了芦平曲韦的用途。即芦平曲韦在制备治疗由肠道病毒-71型引起的疾病的药物中的用途。
【专利说明】芦平曲韦的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，尤其涉及一种芦平曲韦的用途。
【背景技术】
[0002]肠道病毒71型(EV71)属于小RNA病毒科，它是导致近年来手足口病(HFMD)流行的主要病原。大多数EV71的感染是自限性的，只会引发轻微的症状如儿童麻疹。然而，在近几次大爆发中，一些伴有神经系统病症的严重病例频繁出现，这些症状会快速恶化成心肺功能衰竭。
[0003]自从1969年美国加利福尼亚首次报道EV71感染以来，EV71在美国、欧洲、澳大利亚、日本、巴西及马来西亚出现了小范围暴发并被确认。1998年在中国台湾出现了一次 EV71大爆发，导致129，106例手足口病及405例严重病例，因此唤起了公众对手足口病的警惕意识。值得注意的是，2008年3月至5月间发生在中国安徽省的一次EV71流行导致了超过20人的死亡。
[0004]考虑到EV71感染相关的严重临床表现，迫切需要开发有效的抗病毒方法从而防止EV71感染引起的发病和死亡。目前，在临床上没有可用于严重EV71感染的直接抗病毒药物。发热、脑炎以及无菌性脑膜炎等症状都是通过支持性的药物及静脉中免疫球蛋白予以缓解。尽管广谱抗病毒药物利巴韦林被报道能够降低鼠龄12-14天ICR小鼠感染EV71后的死亡率，但所使用的剂量(100mg/kg)接近被报道的成年小鼠LD50值(220mg/kg/d)且远远高于临床推荐的剂量范围(成年感染丙型肝炎病毒使用剂量10-16mg/kg/d)。由于95%的 EV71感染发生于4岁以下儿童，因此使用高剂量的利巴韦林可能带来严重的安全问题。其他一些在研究中有前景的化合物包括病毒衣壳结合分子如BPROZ系列，蛋白2C抑制剂(腺苷地尔等),蛋白3A抑制剂(恩韦厢等),3D抑制剂(DTrip-22和Aurintricarbosylic acid) 以及其他一些天然产物(拉乌尔酸和熊果酸等)。然而，这些化合物均未在动物模型及临床试验中进行全面检测从而建立其效能及安全谱。
[0005]芦平曲韦(AG7088)最初是由Agouron Pharmaceuticals公司开发的，它是一种不可逆的HRV3C抑制剂。然而芦平曲韦对EV71在动物体内是否有作用却不得而知。换言之， 迄今尚未找到在体内对EV71引起的疾病有效用的物质。
[0006]因此，本领域迫切需要提供一种针对EV71引起的疾病，在动物体内能够有效，即能够真正治疗这类疾病的物质。
【发明内容】
[0007]本发明旨在提供一种芦平曲韦的新用途。
[0008]本发明提供了一种芦平曲韦在制备治疗由肠道病毒-71型(enterovirus 71)和/ 或柯萨奇病毒引起的疾病的药物中的用途。
[0009]在另一优选例中，所述柯萨奇病毒为柯萨奇病毒-10型或柯萨奇病毒-16型；更佳地，所述柯萨奇病毒为柯萨奇病毒-16型。[0010]在另一优选例中，所述疾病是手足口病。
[0011]在另一优选例中，所述药物制剂是固体制剂或液体制剂；更佳地，所述固态制剂包括片剂、丸剂、胶囊、散剂、颗粒剂；所述的液体制剂包括乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、滴剂。
[0012]在另一优选例中，所述制剂包括口服制剂、静脉注射制剂、肌肉注射制剂。
[0013]在另一优选例中，所述药物含有对肠道病毒-71型和/或柯萨奇病毒有抑制作用的活性成分和药学上可接受的载体；较佳地，所述柯萨奇病毒为柯萨奇病毒-10型或柯萨奇病毒-16型；更佳地，所述柯萨奇病毒为柯萨奇病毒-16型。
[0014]据此，本发明提供了一种针对EV71和/或柯萨奇病毒引起的疾病，在动物体内能够有效，即能够真正治疗这类疾病的物质。
【专利附图】
【附图说明】
[0015]图1显示了芦平曲韦体外活性；其中，
[0016](A)- (B)是芦平曲韦对EV71 (A)及CA16、CA10 (B)引起的细胞病变效应的剂量反应曲线，(C)是EV71抗原的免疫荧光，(D)是RTCA分析芦平曲韦或利巴韦林对抗EV71诱导的细胞病变效应的能力。图2显示了体内芦平曲韦的抗病毒活性；其中，。
[0017](A)是Kaplan-Meier曲线，(B)是临床评分,C为感染后第六天拍摄的感染小鼠存在的明显的肢体瘫痪症状(黑色箭头处)，D为感染后第六天取不同组别小鼠的肠、肺、四肢肌肉、脑干及心肌(N=4-6)组织行实时定量RT-PCR检测EV71 RNA及细胞内P -actin含量， 病毒载量表不为:-(CtEV71-Ctaetin) +10。
[0018]图3显示了各组织的组织学及免疫组织化学分析，其中，
[0019]感染六天后取骨豁肌(A-F),肺(G-L)及肠(M-O)标本并行H&E染色(A_C, G-1)及免疫组化分析(D-F，J-0)。G-1图为每组(N=6)代表图片(200X放大，其他为400X)。
【具体实施方式】
[0020]发明人通过动物模型，发现了芦平曲韦对于感染了 EV71的动物的治疗功效。在此基础上，完成了本发明。
[0021]定义
[0022]如本文所用，“芦平曲韦(Rupintrivir)”，又称AG-7088，是指结构如式I所示的化合物，其CAS登记号为223537-30-2，分子式为C31H39FN4O7:
【权利要求】
1.一种芦平曲韦在制备治疗由肠道病毒-71型(enterovirus 71)和/或柯萨奇病毒引起的疾病的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述柯萨奇病毒为柯萨奇病毒-10型或柯萨奇病毒-16型。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述柯萨奇病毒为柯萨奇病毒-16型。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述疾病包括手足口病。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物制剂是固体制剂或液体制剂。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述固态制剂包括片剂、丸剂、胶囊、散剂、 颗粒剂；所述的液体制剂包括乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、滴剂。
7.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述制剂包括口服制剂、静脉注射制剂、肌肉注射制剂。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物含有对肠道病毒-71型和/或柯萨奇病毒有抑制作用的活性成分和药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述柯萨奇病毒为柯萨奇病毒-10型或柯萨奇病毒-16型。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述柯萨奇病毒为柯萨奇病毒-16型。
【文档编号】A61P31/14GK103565803SQ201210269570
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月31日 优先权日:2012年7月31日
【发明者】袁正宏, 张小楠, 胡芸文, 宋志刚 申请人:上海市公共卫生临床中心