专利名称：治疗慢性阻塞性肺疾病肺肾气阴两虚证的中药颗粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药，特别是一种治疗慢性阻塞性肺疾病肺肾气阴两虚证的中药颗粒(又称益肺滋肾方，以下同)。
背景技术：
慢性阻塞性肺疾病(ChronicObstructive Pulmonary Disease, COPD)是严重危害公众健康的重大疾病和常见多发病。目前，全球近I亿人患有中度或重度C0PD。2011年WHO调查报告指出，非传染性疾病是世界上最大的死因，慢性呼吸系统疾病为第3位占12%，COPD已成为全球死亡原因第4位，预计2020年将会成为全球致死原因的第3位和经济负担的第5位。我国40岁以上人群COPD患病率高达8. 2%，《柳叶刀》报道，如果按照目前吸烟和固态燃料使用的状况，预计2003-2033年期间，我国将有6500万人死于COPD，其死亡率约为日本的30倍。COPD疾病负担沉重，2010年美国总计用于COPD的费用约499亿美元，其中直接医疗费用将近295亿美元。我国7大城市每年用于COPD的直接医疗费用人均11744元，平均年住院费用为7120元占60. 6%，平均每次住院费用为8755元，估算城镇每年用于COPD的直接医疗费用高达890亿人民币，尚不包括直接非医疗费用和间接费用。CCffD患者年直接费用约占家庭收入的40%。可见，CCffD是危害巨大的重大疑难疾病，具有患病率高、死亡率高、致残率高、疾病负担沉重等特点，严重危害患者的健康和生活质量。目前COPD的西医治疗多采用基于病情严重程度分级的治疗策略，常用长效P 2激动剂、糖皮质激素、抗胆碱能药物两种或三种药物的联合治疗，效果并不理想，以至于近30年来，COPD的患病率持续增高，致残率和由此而引起的疾病负担不断上升，成为重大的公共卫生问题。因此，开展COPD防治研究具有重要意义。近20余年来，临床研究文献系统评价结果显示，中医治疗COPD具有较好的效果，一是在急性加重期方面，可以显著改善症状体征、缩短病程、减少并发症、改善肺通气功能等；二是在coro稳定期方面，表现在改善症状、减少急性加重、提高运动能力和生活质量等。不容忽视的是，目前高质量临床报道较少而多数证据的级别较低，缺乏针对coro特点治疗的方法/方药。近年来，我们提出“正虚积损”为COPD主要病机观点，总结了病机规律，认为肺肾气阴两虚为COPD的主要病机之一等，常兼有痰浊、血瘀，制定了以补益肺肾、益气养阴为主，佐以化痰活血的益肺滋肾方，治疗coro稳定期具有明显效果。因此，近一步加强coro稳定期的中药治疗与研究开发，对于提高临床防治水平和能力具有重要意义。
发明内容
针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种治疗慢性阻塞性肺疾病肺肾气阴两虚证的中药颗粒，可有效解决缺乏针对COPD特点治疗慢性阻塞性肺疾病的用药问题。本发明解决的技术方案是，该中药颗粒是由重量计的人参6_12g、黄精10_20g、麦冬10-20g、五味子9-15g、枸杞子9-15g、熟地10-20g、肉桂3_9g、浙贝母6_12g、地龙9_15g、丹皮9-15g、紫苏子9-15g、百部9-15g和陈皮9_15g制成。所述的中药颗粒的制备方法为先将人参粉碎成粉，备用；再将五味子、肉桂粉碎，与陈皮、紫苏子合并，加五味子、肉桂、紫苏子和陈皮6倍重量的水蒸馏5小时，收集挥发油，备用；然后将五味子、肉桂、紫苏子、陈皮的药渣与人参粉、丹皮、浙贝母混合在一起，加五味子、肉桂、陈皮、人参粉、丹皮、浙贝母、紫苏子6倍重量的质量浓度为80%的乙醇，回流提取三次，每次I. 5小时，过滤，合并滤液，减压回收乙醇，在50°C时，浓缩至相对密度为
I.15 I. 20的第一浸膏，备用；质量浓度为80%的乙醇回流后的药渣，加入五味子、肉桂、陈皮、人参粉、丹皮、浙贝母、紫苏子6倍重量的水，煎煮I小时，过滤，得第一滤液，备用；黄精、麦冬、枸杞子、熟地、地龙、百部混合在一起，每次加入黄精、麦冬、枸杞子、熟地、地龙、百部8倍重量的水，煎煮三次，每次I小时,过滤,合并滤液,得第二滤液,备用；合并第一滤液和第二滤液，在50°C时，减压浓缩至相对密度为I. 15 I. 20的第二浸膏；合并第一浸膏和第二浸膏，加第一浸膏和第二浸膏重量的20-40%的糊精，混匀，喷雾干燥成粉，备用；将上 述收集的挥发油用挥发油重量的10倍量P -环糊精研磨包合，减压干燥，粉碎成粉，与上述第一浸膏和第二浸膏加入糊精喷雾干燥成的粉合并成药粉，加入药粉重量10-15%的蜂蜜，混合均匀，制成颗粒，干燥，即得。本发明原料丰富，制备方法科学、先进，其中药颗粒补益肺肾、益气养阴，有效用于治疗慢性阻塞性肺疾病肺肾气阴两虚证，是治疗慢性阻塞性肺疾病药物上的创新。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明的具体实施方式
作进一步详细说明。实施例I该中药颗粒是由重量计的人参6g、黄精10g、麦冬10g、五味子9g、枸杞子12g、熟地15g、肉桂3g、浙贝母9g、地龙12g、丹皮12g、紫苏子9g、百部9g和陈皮9g制成。实施例2该中药颗粒是由重量计的人参9g、黄精15g、麦冬15g、五味子12g、枸杞子9g、熟地10g、肉桂6g、浙贝母6g、地龙9g、丹皮9g、紫苏子12g、百部12g和陈皮12g制成。实施例3该中药颗粒是由重量计的人参12g、黄精20g、麦冬20g、五味子15g、枸杞子15g、熟地20g、肉桂9g、浙贝母12g、地龙15g、丹皮15g、紫苏子15g、百部15g和陈皮15g制成。实施例1-3任一项中药颗粒的制备方法为先将人参粉碎成粉，备用；再将五味子、肉桂粉碎，与陈皮、紫苏子合并，加五味子、肉桂、紫苏子和陈皮6倍重量的水蒸馏5小时，收集挥发油，备用；然后将五味子、肉桂、紫苏子、陈皮的药渣与人参粉、丹皮、浙贝母混合在一起，加五味子、肉桂、陈皮、人参粉、丹皮、浙贝母、紫苏子6倍重量的质量浓度为80%的乙醇，回流提取三次，每次I. 5小时，过滤，合并滤液，减压回收乙醇，在50°C时，浓缩至相对密度为I. 15 I. 20的第一浸膏，备用；质量浓度为80%的乙醇回流后的药渣，加入五味子、肉桂、陈皮、人参粉、丹皮、浙贝母、紫苏子6倍重量的水，煎煮I小时，过滤，得第一滤液，备用；黄精、麦冬、枸杞子、熟地、地龙、百部混合在一起，每次加入黄精、麦冬、枸杞子、熟地、地龙、百部8倍重量的水，煎煮三次，每次I小时，过滤，合并滤液，得第二滤液，备用；合并第一滤液和第二滤液，在50°C时，减压浓缩至相对密度为I. 15 I. 20的第二浸膏；合并第一浸膏和第二浸膏，加第一浸膏和第二浸膏重量的20-40%的糊精，混匀，喷雾干燥成粉，备用；将上述收集的挥发油用挥发油重量的10倍量￠-环糊精研磨包合，减压干燥，粉碎成粉，与上述第一浸膏和第二浸膏加入糊精喷雾干燥成的粉合并成药粉，加入药粉重量10-15%的蜂蜜，混合均匀，制成颗粒，干燥，即得。根据中医药学原理，肺肾气阴两虚、或兼痰瘀为慢性阻塞性肺病的主要病机之一，以肺肾气阴两虚为本为主，治法当宜补益肺肾、益气养阴为主兼以化痰活血。方中人参甘平而大补元气而生津，黄精甘平而平补肺肾气阴而不偏，二味配伍以奏补益肺肾、益气养阴之效而共为君药。麦冬润肺而滋阴，有助君药养阴之效，枸杞子、熟地滋补肾之精气，五味子滋补肺肾而酸恋肺气，肉桂温肾助阳以合少火 生气之义并使所滋补肾之阴精化生肾气，麦冬、熟地、枸杞子、五味子、肉桂之五味共辅人参、黄精而为臣。痰浊稽留不除而反阻肺伤气，肺肾气虚而有助痰生，痰浊阻塞气机、气虚阴虚而行血乏力，常有血瘀之变，故正虚的同时常兼有痰瘀，故在补益肺肾基础上应化痰活血。浙贝母化痰散结，丹皮活血化瘀，紫苏子降气化痰而止咳平喘，三味配伍以奏化痰散结活血之效而也共为臣药。地龙通经活络而平喘，百部润肺止咳，二味配伍有助丹皮的活血之效和苏子的止咳平喘之力，为方之佐药。陈皮理气和胃，调理脾胃气机，以防补益诸药呆滞、祛邪诸药伤胃之虑，为方之使药。本发明治疗慢性阻塞性肺疾病的中药颗粒经试验，具有补益肺肾、益气养阴，佐以化痰活血，有效用于治疗慢性阻塞性肺疾病，有关研究资料如下一、本发明中药颗粒(益肺滋肾方)治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期大鼠的疗效I.材料与方法I. I动物SPF级SD大鼠40只，雌雄各半，2月龄，体重200 ± 20 g (豫XK2005-0001，河南省实验动物中心)。1.2细菌肺炎克雷伯杆菌(菌株号46114)购自中国医学细菌保藏管理中心。感染前用无菌生理盐水配制成浓度为6X IO8菌落形成单位(colony forming unit,CFU)/ml的菌液(预实验确定)。I. 3药物氨茶碱片(0. I g/片，山东新华制药股份有限公司)。益肺滋肾方(人参、黄精、麦冬、熟地等，由河南中医学院第一附属医院制剂室提供，按质量标准制备备用)。1.4试剂与仪器红旗渠牌过滤嘴香烟(烤烟型，焦油量14 mg，烟气烟碱量I. 2mg，烟气一氧化碳量15 mg)，河南安阳卷烟厂)。非束缚小动物肺功能测量仪(BUXC0，美国)；Hema-screen 18型全自动血细胞分析仪(Hema-screen,意大利)；PM_10AD光学显微镜及照相系统(Olympus, Japan) ;Image_Pro Plus 6. 0 专业图像分析系统(Media Cybernetics,Inc. , USA)等。1.5模型制备大鼠购回后适应性饲养7天。饲养条件为室温(25 土 I) °C，相对湿度(50 土 10)%，换气量1(T15次/h，氨浓度彡14 mg/m3，噪声彡60 db。灭菌饲料喂养，自由饮用灭菌水，定期检查净化操作系统，保持环境安静。采用香烟熏吸联合细菌感染法制作COPD稳定期模型经鼻腔滴入肺炎克雷伯杆菌液(6X IO8 CFU/ml)0. I ml，每5天I次，持续8周。香烟燃烧时，将烟雾导入300 L的烟雾暴露箱内。第广2周每次8支，2次/d;第:T12周每次15支，3次/d;30 min/次，两次吸烟间隔3 h，持续12周。I. 6分组与给药大鼠40只随机分为对照组、模型组、益肺滋肾组(本发明)和氨茶碱组，每组10只。自第9周起，各组分别给予2 ml生理盐水(对照组、模型组)、氨茶碱2. 3mg.kg'cf1 (氨茶碱组)或益肺滋肾方4. 84 g*kg_1*d_1,0. 5 g.ml-1 (益肺滋肾组)灌胃，2次/d。灌胃时间为8、时和17 18时，每周称量体重以调整用药量。给药共12周，第20周取材。I. 7取材与处理
I. 7. I 一般情况观察大鼠的精神状况、活动、皮毛、分泌物、进食进水量变化、大小便，以及咳嗽、气喘、体重等症状体征的变化。I. 7. 2肺功能于第0、4、8、12、16、20周，采用WBP系统(BUXC0，美国)测量各组大鼠潮气量(tidal volume, TV)、呼气峰流速(peek expiratory flow, PEF)、50% 潮气量时呼气流速(expiratory flow at 50% tidal volume, EF50)等。1.7.3外周血WBC计数和中性粒细胞比率尾静脉取血0. I ml，采用全自动血细胞分析仪检测WBC计数(WBC，X 109/L)和中性粒细胞比率(NEU，％)。I. 7. 4肺组织病理于右下肺下叶最大径处取大约3 mm厚的组织块，4%多聚甲醛固定72 h，常规包埋、切片、HE染色。显微镜和Image-Pro Plus 6. 0软件观察气管、支气管、肺泡病理变化并照相，检测①支气管壁厚度；②支气管管腔狭窄程度积分；③肺泡数量和大小；④肺小动脉壁厚度。1.7.5支气管肺泡灌洗液制备及指标检测麻醉下对大鼠进行肺泡灌洗，获取BALF,回收率达80%以上。①取0. 5 ml进行WBC计数；②将BALF离心10 min,取少许细胞沉渣进行涂片、HE染色，对200个细胞进行细胞分类，计算中性粒细胞比率(NEU，％)。1.8统计学方法采用SPSS 13.0进行统计分析。组间比较采用单因素方差分析的最小显著差法，结果以均数(i) 土标准差(S)表示。显著性水准取a=0.05。2.结果2. I 一般情况模型组大鼠出现皮毛无光泽，形体消瘦，精神倦怠，活动减少，进食量、饮水量减退，大便溏薄，垫料潮湿等情况。益肺滋肾组和氨茶碱组大鼠上述情况均有不同程度的改善，其中以益肺滋肾组尤为明显。2. 2肺功能第20周，模型组TV、PEF和EF50较对照组明显降低(P〈0. 05)，益肺滋肾组较模型组TV、PEF和EF50均明显升高(P〈0. 01)，氨茶碱组PEF明显升高(P〈0. 05)，TV和EF50有升高趋势(P>0. 05)，益肺滋肾组和氨茶碱组间无显著性统计学差异(P>0. 05)，见表I。表I各组大鼠肺功能TV、PEF和EF50的变化(x 土SD )
权利要求
1.一种治疗慢性阻塞性肺疾病肺肾气阴两虚证的中药颗粒，其特征在于，该中药颗粒是由重量计的人参6-12g、黄精10-20g、麦冬10-20g、五味子9-15g、枸杞子9_15g、熟地10-20g、肉桂3-9g、浙贝母6-12g、地龙9-15g、丹皮9_15g、紫苏子9_15g、百部9_15g和陈皮9-15g制成。
2.权利要求I所述的治疗慢性阻塞性肺疾病肺肾气阴两虚证的中药颗粒的制备方法，其特征在于，先将人参粉碎成粉，备用；再将五味子、肉桂粉碎，与陈皮、紫苏子合并，加五味子、肉桂、紫苏子和陈皮6倍重量的水蒸馏5小时，收集挥发油，备用；然后将五味子、肉桂、紫苏子、陈皮的药渣与人参粉、丹皮、浙贝母混合在一起，加五味子、肉桂、陈皮、人参粉、丹皮、浙贝母、紫苏子6倍重量的质量浓度为80%的乙醇，回流提取三次，每次I. 5小时，过滤，合并滤液，减压回收乙醇，在50°C时，浓缩至相对密度为I. 15 I. 20的第一浸膏，备用；质量浓度为80%的乙醇回流后的药渣，加入五味子、肉桂、陈皮、人参粉、丹皮、浙贝母、紫苏子6倍重量的水，煎煮I小时，过滤，得第一滤液，备用；黄精、麦冬、枸杞子、熟地、地龙、百部混合在一起，每次加入黄精、麦冬、枸杞子、熟地、地龙、百部8倍重量的水，煎煮三次，每次I小时，过滤，合并滤液，得第二滤液，备用；合并第一滤液和第二滤液，在50°C时，减压浓缩至相对密度为I. 15 I. 20的第二浸膏；合并第一浸膏和第二浸膏，加第一浸膏和第二浸膏重量的20-40%的糊精，混匀，喷雾干燥成粉，备用；将上述收集的挥发油用挥发油重量的10倍量@ -环糊精研磨包合，减压干燥，粉碎成粉，与上述第一浸膏和第二浸膏加入糊精喷雾干燥成的粉合并成药粉，加入药粉重量10-15%的蜂蜜，混合均匀，制成颗粒，干燥，即得。
3.根据权利要求I所述的治疗慢性阻塞性肺疾病肺肾气阴两虚证的中药颗粒，其特征在于，该中药颗粒是由重量计的人参6g、黄精10g、麦冬10g、五味子9g、枸杞子12g、熟地15g、肉桂3g、浙贝母9g、地龙12g、丹皮12g、紫苏子9g、百部9g和陈皮9g制成，其中，先将人参粉碎成粉，备用；再将五味子、肉桂粉碎，与陈皮、紫苏子合并，加五味子、肉桂、紫苏子和陈皮6倍重量的水蒸馏5小时，收集挥发油，备用；然后将五味子、肉桂、紫苏子、陈皮的药渣与人参粉、丹皮、浙贝母混合在一起，加五味子、肉桂、陈皮、人参粉、丹皮、浙贝母、紫苏子6倍重量的质量浓度为80%的乙醇，回流提取三次，每次I. 5小时，过滤，合并滤液，减压回收乙醇，在50°C时，浓缩至相对密度为I. 15 I. 20的第一浸膏，备用；质量浓度为80%的乙醇回流后的药渣，加入五味子、肉桂、陈皮、人参粉、丹皮、浙贝母、紫苏子6倍重量的水，煎煮I小时，过滤，得第一滤液，备用；黄精、麦冬、枸杞子、熟地、地龙、百部混合在一起，每次加入黄精、麦冬、枸杞子、熟地、地龙、百部8倍重量的水，煎煮三次，每次I小时，过滤，合并滤液，得第二滤液，备用；合并第一滤液和第二滤液，在50°C时，减压浓缩至相对密度为I. 15 I. 20的第二浸膏；合并第一浸膏和第二浸膏，加第一浸膏和第二浸膏重量的20-40%的糊精，混匀，喷雾干燥成粉，备用；将上述收集的挥发油用挥发油重量的10倍量￠-环糊精研磨包合，减压干燥，粉碎成粉，与上述第一浸膏和第二浸膏加入糊精喷雾干燥成的粉合并成药粉，加入药粉重量10-15%的蜂蜜，混合均匀，制成颗粒，干燥，即得。
4.根据权利要求I所述的治疗慢性阻塞性肺疾病肺肾气阴两虚证的中药颗粒，其特征在于，该中药颗粒是由重量计的人参9g、黄精15g、麦冬15g、五味子12g、枸杞子9g、熟地10g、肉桂6g、浙贝母6g、地龙9g、丹皮9g、紫苏子12g、百部12g和陈皮12g制成,其中，先将人参粉碎成粉，备用；再将五味子、肉桂粉碎，与陈皮、紫苏子合并，加五味子、肉桂、紫苏子和陈皮6倍重量的水蒸馏5小时，收集挥发油，备用；然后将五味子、肉桂、紫苏子、陈皮的药渣与人参粉、丹皮、浙贝母混合在一起，加五味子、肉桂、陈皮、人参粉、丹皮、浙贝母、紫苏子6倍重量的质量浓度为80%的乙醇，回流提取三次，每次I. 5小时，过滤，合并滤液，减压回收乙醇，在50°C时，浓缩至相对密度为I. 15 I. 20的第一浸膏，备用；质量浓度为80%的乙醇回流后的药渣，加入五味子、肉桂、陈皮、人参粉、丹皮、浙贝母、紫苏子6倍重量的水，煎煮I小时，过滤，得第一滤液，备用；黄精、麦冬、枸杞子、熟地、地龙、百部混合在一起，每次加入黄精、麦冬、枸杞子、熟地、地龙、百部8倍重量的水，煎煮三次，每次I小时，过滤，合并滤液，得第二滤液，备用；合并第一滤液和第二滤液，在50°C时，减压浓缩至相对密度为I.15 I. 20的第二浸膏；合并第一浸膏和第二浸膏，加第一浸膏和第二浸膏重量的20-40%的糊精，混匀，喷雾干燥成粉，备用；将上述收集的挥发油用挥发油重量的10倍量￠-环糊精研磨包合，减压干燥，粉碎成粉，与上述第一浸膏和第二浸膏加入糊精喷雾干燥成的粉合并成药粉，加入药粉重量10-15%的蜂蜜，混合均匀，制成颗粒，干燥，即得。
5.根据权利要求I所述的治疗慢性阻塞性肺疾病肺肾气阴两虚证的中药颗粒，其特征在于，该中药颗粒是由重量计的人参12g、黄精20g、麦冬20g、五味子15g、枸杞子15g、熟地20g、肉桂9g、浙贝母12g、地龙15g、丹皮15g、紫苏子15g、百部15g和陈皮15g制成，其中，先将人参粉碎成粉，备用；再将五味子、肉桂粉碎，与陈皮、紫苏子合并，加五味子、肉桂、紫苏子和陈皮6倍重量的水蒸馏5小时，收集挥发油，备用；然后将五味子、肉桂、紫苏子、陈皮的药渣与人参粉、丹皮、浙贝母混合在一起，加五味子、肉桂、陈皮、人参粉、丹皮、浙贝母、紫苏子6倍重量的质量浓度为80%的乙醇，回流提取三次，每次I. 5小时，过滤，合并滤液，减压回收乙醇，在50°C时，浓缩至相对密度为I. 15 I. 20的第一浸膏，备用；质量浓度为80%的乙醇回流后的药洛，加入五味子、肉桂、陈皮、人参粉、丹皮、浙贝母、紫苏子6倍重量的水，煎煮I小时，过滤，得第一滤液，备用；黄精、麦冬、枸杞子、熟地、地龙、百部混合在一起，每次加入黄精、麦冬、枸杞子、熟地、地龙、百部8倍重量的水，煎煮三次，每次I小时，过滤，合并滤液，得第二滤液，备用；合并第一滤液和第二滤液，在50°C时，减压浓缩至相对密度为I. 15 I. 20的第二浸膏；合并第一浸膏和第二浸膏，加第一浸膏和第二浸膏重量的20-40%的糊精，混匀，喷雾干燥成粉，备用；将上述收集的挥发油用挥发油重量的10倍量^ -环糊精研磨包合，减压干燥，粉碎成粉，与上述第一浸膏和第二浸膏加入糊精喷雾干燥成的粉合并成药粉，加入药粉重量10-15%的蜂蜜，混合均匀，制成颗粒，干燥，即得。
全文摘要
本发明涉及治疗慢性阻塞性肺疾病肺肾气阴两虚证的中药颗粒，可有效解决缺乏针对COPD特点治疗慢性阻塞性肺疾病的用药问题，其解决的技术方案是，该中药颗粒是由重量计的人参6-12g、黄精10-20g、麦冬10-20g、五味子9-15g、枸杞子9-15g、熟地10-20g、肉桂3-9g、浙贝母6-12g、地龙9-15g、丹皮9-15g、紫苏子9-15g、百部9-15g和陈皮9-15g制成，本发明原料丰富，补益肺肾、益气养阴，有效用于治疗慢性阻塞性肺疾病肺肾气阴两虚证，是治疗慢性阻塞性肺疾病中药上的创新。
文档编号A61K9/16GK102772721SQ201210277150
公开日2012年11月14日 申请日期2012年8月6日 优先权日2012年8月6日
发明者李建生 申请人:河南中医学院