专利名称：如意珍宝丸/片在治疗血管性痴呆中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及藏药如意珍宝丸/片的新用途。
背景技术：
血管性痴呆(vascular dementias, VD),又称为多发梗塞性痴呆,是引起老年期痴呆的第二大病因，在痴呆中占10% 50%。VD是一个综合征，而不是一个单一的疾病，不同的血管病理变化均可引起VD症状，包括大、小动脉病变，弥漫性缺血性白质病变，心脏脱落栓子的栓塞，血液动力学改变，出血，血液学因素和遗传性疾病等。与VD有关的病理生理机制包括局灶性缺血性损害、白质病变、其它与缺血有关的因子、功能因素。总之，是长期高血压、动脉硬化、反复发生腔隙性梗塞、或其他原因的多发性梗塞，导致脑室扩大，皮质萎缩，使相应的传导束破坏，逐渐出现的皮质下痴呆。目前，血管性痴呆的诊断标准是采用美国神经病学会《神经病诊断和统计手册》第四版(DSM-IV)，具体为(I)发生多方面认知缺陷，表现为以下二者记忆缺陷(不能学习新资料或不能回忆所学到的资料)；至少有下列认知障碍之一失语、失用(虽然运动功能没有问题，但不能执行动作)、失认(虽然感觉功能没有问题，但不能认识或识别物体)、执行管理功能的障碍(即计划、组织、安排次序、抽象等)；(2)以上认知缺陷导致社交或职业功能缺陷，并可发现这些功能明显不如以前；(3)存在局限性神经系统体征与症状(例如深腱反射亢进、伸跖反射、假性球麻痹、步态障碍、某一肢体软弱)；或有提示脑血管疾病的实验室依据(例如，涉及皮层及白质的多梗塞)并可认为是此障碍的病因；(4)这些缺陷并非由于谵妄所致。血管性痴呆为一种多因素疾病，是现今唯一可以防治的痴呆类型，VD诊断一旦确立即适合开始药物治疗认知症状。临床常用的治疗药物包括脑循环促进剂、作用于神经递质的药物、神经元保护剂以及中药疗法，其中，中药疗法多为辨证论治。脑循环促进剂包括氢麦角碱(Hydergine，二氢麦角碱，喜得镇，舒脑宁)，可直接作用于DA和5-HT受体，降低脑血管阻力，增加脑血流量及脑对氧的利用率，改善突触神经传递功能；阿司匹林(Aspirin)，抗血小板聚集药，广泛应用于心脑血管病的防治；尼麦角林(Nicergoine，脑通)具有a受体阻滞的扩张血管作用，增加脑血流量，加强脑细胞的新陈代谢、增加血氧和葡萄糖的利用，此外，尚有促进多巴胺的代谢、促进脑部蛋白质的合成，抑制血小板聚集和抗血栓等作用；萘呋胺酯(Naftidrofuryl,克拉瑞唳,脑加强)，是5-HT受体拮抗剂，通过抗5-HT而减少缺血所致的神经元坏死，易透过血脑屏障可直接扩张脑血管和外周血管，增加红细胞的变形性和降低血液稠度并能促进细胞代谢，对细胞缺氧也有保护作用；己酮可可碱(Pentoxifylline),具有扩张脑及外周血管的作用，还可能通过影响红细胞的变形性、血小板粘附及血小板聚集性而发挥作用，临床用于各种脑血管血流障碍性疾病；长春西汀(Vinpocetine),能增加脑血流量、改善大脑氧供给、降低血液粘稠度,对脑血管有较高的选择。作用于神经递质的药物包括多奈哌齐(Don印ezil，安理申)可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量，多奈哌齐可能还有其他机制，包括对肽的处置、神经递质受体或Ca2+通道的直接作用；哈伯因(huperzine):其主要成分是从天然植物千层塔中提取的一种生物碱(石杉碱甲)，属于可逆性胆碱酯酶抑制剂，易透过血脑屏障，有促进记忆再现和增强记忆保持的作用。神经元保护剂包括美金刚(Memantine):脑部缺血缺氧可导致突触前兴奋性氨基酸释放和再摄取减少，过量的EAA可激活突触后EAA受体(主要是NMDA受体和AMPA受体)，加重神经细胞损害，美金刚作为非竟争性NMDA受体拮抗剂，能够减轻大脑缺血缺氧过程中的神经损伤；尼莫地平(Nimodipine):为钙通道阻断剂，能有效调节细胞内钙水平，抑制钙超载造成的神经细胞损伤，促进受损神经元的再生。如意珍宝丸为传统藏药，成方于公元13世纪，载于藏医药学家仁青坚赞所著的《秘诀珍珠串》一书中。其组方根据藏医学原理，选用生长在世界屋脊特殊生态环境的天然、珍贵、稀有藏药材，并以现代科学方法与传统工艺相结合精制而成。主要由珍珠母、沉香、·石灰华、金礞石、红花、螃蟹、丁香、毛诃子(去核)、肉豆蘧、豆蘧、余甘子、草果、香旱芹、檀香、黑种草子、降香、荜茇、诃子、高良姜、甘草膏、肉桂、乳香、木香、决明子、水牛角、黄葵子、短穗兔耳草、藏木香、人工麝香、牛黄珍珠母、沉香、甘草等30种药材组成，其功能主治为清热，醒脑开窍，舒筋通络，用于瘟热、陈旧热症、白脉病、四肢麻木、瘫痪、口眼歪斜、神志不清、肢体僵直、关节不利。如意珍宝片为如意珍宝丸的改进剂型，参照如意珍宝丸的制备标准，以片剂的方式提供，方便服用。目前尚无关于如意珍宝丸/片治疗血管性痴呆或相关疾病的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供藏药的新医药用途，即提供如意珍宝丸/片在治疗血管性痴呆(Vascular Dementia, VD)中的应用。所述藏药由下述原料制成珍珠母22. 69重量份、沉香22. 69重量份、石灰华22. 69重量份、金礞石6. 81重量份、红花22. 69重量份、驗蟹11. 34重量份、丁香9. 07重量份、去核的毛诃子22. 69重量份、肉豆蘧9. 07重量份、豆蘧9. 07重量份、余甘子29. 49重量份、草果6. 81重量份、香旱芹9. 07重量份、檀香18. 15重量份、黑种草子9. 07重量份、降香74. 86重量份、荜发6. 81重量份、去核的诃子29. 49重量份、闻良姜18. 15重量份、甘草骨9. 07重量份、肉桂11. 34重量份、乳香13. 61重量份、木香18. 15重量份、决明子13. 61重量份、水牛角或水牛角浓缩粉
9.07重量份、黄葵子11. 34重量份、短穗兔耳草34. 03重量份、藏木香18. 15重量份、人工麝香O. 45重量份、人工牛黄或体外培育牛黄O. 45重量份。本发明所述的藏药可以以任何适宜服用的口服剂型提供，例如丸剂、胶囊剂、片齐U、散剂和颗粒剂，优选的剂型为丸剂或片剂，如意珍宝丸/片可以为传统的如意珍宝丸，也可以为改进的以片剂形式提供的如意珍宝片。通过对患血管性痴呆的大鼠模型(VD大鼠)施用高、中、低剂量的如意珍宝片，通过动物行为学实验、递质含量测定实验和大鼠脑血流量观察证明，如意珍宝片能显著的提高VD大鼠空间和条件性刺激的学习记忆能力和改善VD大鼠的协调能力；对脑内递质NE、DA、5-HT、ASP有非常好的保护作用，对血清内GABA也有保护作用；能显著增加VD大鼠脑血流量，从而改善因脑供血不足引起的脑损伤。因此如意珍宝丸/片临床上可用于治疗血管性痴呆。
具体实施例方式下面通过对本发明较佳实施方式的描述，详细说明但不限制本发明。
I、实验材料I. I供试品如意珍宝片由甘肃奇正藏药有限公司提供。处方和制备方法取以重量计的以下成分珍珠母22. 69g、沉香22. 69g、石灰华22. 69g、金礞石
6.81g、红花22. 69g、螃蟹11. 34g、丁香9. 07g、去核的毛诃子22. 69g、肉豆蘧9. 07g、豆蘧9. 07g、余甘子29. 49g、草果6. 81g、香旱疗9. 07g、檀香18. 15g、黑种草子9. 07g、降香74. 86g、荜茇6.81g、去核的诃子29. 49g、高良姜18. 15g、甘草膏9. 07g、肉桂11. 34g、乳香13. 61g、木香18. 15g、决明子13. 61g、水牛角或水牛角浓缩粉9. 07g、黄葵子11. 34g、短穗兔耳草34. 03g、藏木香18. 15g、人工麝香O. 45g、人工牛黄或体外培育牛黄O. 45g ；将除人工牛黄或体外培育牛黄、水牛角或水牛角浓缩粉、人工麝香、甘草膏外的其它成份粉碎成细粉或超微粉碎，加入人工牛黄或体外培育牛黄、水牛角细粉或水牛角浓缩粉、人工麝香，过筛，混匀，用甘草膏加适量水制粒、干燥，压片，包衣，即得。性状本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显棕色至红棕色；气微香，味苦、甘。规格每片重O. 5g。批号20101113。I. 2阳性对照药品1.2. I盐酸多奈哌齐片(安理申)，卫材(中国)药业有限公司制造，批号110110A,生产日期2011年I月，有效期至2013年12月，规格5mg/片。保存条件常温。I. 2. 2甲磺酸双氢麦角碱(喜得镇)，天津华津制药有限公司，批号9M862T，生产日期2009年12月，有效期至2012年11月，规格Img/片。保存条件常温。I. 3 试剂1.3. I戊巴比妥钠中国医药(集团)上海化学试剂公司，批号100808。I. 3. 2生理盐水山东齐都药业有限公司，批号20041208。I. 3. 3磷酸二氢钾天津市化学试剂三厂，批号20041208。I. 3. 4甲醇天津市康科德科技有限公司，批号20111209。I. 3. 5醋酸钠天津市化学试剂三厂，批号20090926。I. 3. 6硼酸钠，天津市化学试剂三厂，批号20100120。I. 3. 7 二巯基乙醇北京鼎国生物技术，批号20111203。1.3. 8天冬氨酸上海源叶生物科技有限公司，批号20110503。I. 3. 9r_氨基丁酸上海源叶生物科技有限公司，批号20110503。I. 3. 10去甲肾上腺素中国食品药品检定研究所，批号100169-201103。I. 3. 11 多巴胺Augsburg, C13082000，批号00714。I. 3. 125-羟色胺Sigma，H9523，批号1001156278。I. 3. 13美托洛尔阿斯利康制药有限公司，批号1108091。
1.3. 14青霉素钠哈药集团制药总厂，批号101214706，80万单位/0.5g/支。I. 4仪器与耗材I. 4. 1MG-3型迷宫刺激器，河南省原阳县振华教学仪器厂。I. 4. 2PB-203 型电子天平，METTLER-T0LED0 GROUP 生产。I. 4. 31200series 高效液相色谱仪，Agilent Technologies Co。I. 4. 413300 型低温离心机，Thermo science Co。I. 4. 5G&G T2000型电子天平，美国双杰兄弟(集团)有限公司。I. 5实验动物I. 5. ISD 大鼠250只SPF级雄性大鼠，由北京维通利华实验动物技术有限公司(生产许可证号SCXK (京)2006-0009)，动物质量合格证号0247353。2.给药途径、方法、剂量、频率和用药期限的确定给药途径口服。 给药方式灌胃。给药体积大鼠10ml/kg。剂量设计依据如意珍宝片口服一次4-5片，一日2次，每片重O. 5g。人以70kg体重计，大鼠体表等效剂量为O. 419g/kg，根据血瘀实验结果I. 6g/kg才有显著的活血化瘀作用，故药效实验剂量为大鼠1.6g 生药 /kg、0. 8g 生药 /kg、0. 4g 生药 /kg。多奈哌齐临床用量，每日剂量为5mg/人，5mg/人/天相当于大鼠体表等效剂量为O. 419mg/kg,剂量设定为大鼠0. 4mg/kg。甲磺酸双氢麦角碱临床用量，每日最大剂量为6mg/人，6mg/人/天相当于大鼠体表等效剂量为O. 502mg/kg，剂量设定为大鼠0. 5mg/kg。3.药物配制方法及给药浓度3. I如意珍宝片取如意珍宝片64片，加少量去离子水研磨均匀后，去离子水定容至200ml，为高剂量药液，浓度为O. 16g/ml。用去离子水将高剂量药液等比稀释，配制中(0.08g/ml)、低(O. 04g/ml)剂量药液。3. 2多奈哌齐取多奈哌齐片2片(5mg/片)，加少量去离子水研磨均匀后，去离子水定容至250ml，剂量为 O. 04mg/ml。3. 3甲磺酸双氢麦角碱取甲磺酸双氢麦角碱片13片(lmg/片)，加少量去离子水研磨均匀后，去离子水定容至260ml，剂量为O. 5mg/ml。4.数据处理与分析采用SPSS11. OOne-Way ANOVA (单因素方差分析)对数据进行方差分析后，采用t检验进行组间比较。实施例IVD大鼠模型的制作及实验动物分组
250只成年健康雄性SD大鼠，先经MG-3型Y型迷宫训练，淘汰反应过于迟钝或对电刺激特别敏感的大鼠(淘汰31只大鼠)。随机挑选20只大鼠作为假手术组，剩余199只大鼠采用改良双侧颈总动脉永久性结扎法制作VD动物模型。大鼠术前12h禁食，大鼠称重，灌胃给予美托洛尔(O. 5mg/kg)，半小时后腹腔注射1%戊巴比妥钠(4. 5ml/kg)麻醉，术前眼眶放血3ml，大鼠仰卧固定，备皮，消毒，颈部正中切口，钝性分离胸骨舌骨肌和胸锁乳突肌后便可见到颈总动脉搏动，钝性分离双侧颈总动脉，O号线结扎其远近心端，并从中间剪断，缝合切口，放回笼中保温饲养，术后及次日注射I %青霉素钠4ml/kg (剂量为6. 4万单位/kg)，术后灌胃给予美托洛尔(O. 5mg/kg)每日一次，连续给予I周，加强VD大鼠脑缺血效果(手术过程中死亡28只)。假手术组大鼠分离颈总动脉后缝合切口。手术结束后，大鼠恢复2天后检测造模是否成功，171只手术大鼠进行Y迷宫检测，筛选原则为正确次数大于10次以上淘汰。其中合格大鼠为122只，随机分为6组，除模型组22只外，其余各组每组20只，各组大鼠每日上午灌胃给药一次，连续给药3周，模型组与假手术组给予同体积去离子水。每组随机挑选10只大鼠做行为学实验，末次给药结束后，注射1%戊巴比妥纳(4. 5ml/kg)麻醉大鼠进行脑血流量检测，检测结束后直接断头取脑进行脑内单胺类递质和氨基酸类递质指标检测。其余各组大鼠，给药结束后立即腹主动脉取血，离心取上清液进行血清内氨基酸类递质指标检测、取脑进行组织病理检测。实施例2行为学实验I如意珍宝片对VD大鼠学习记忆的影响各组大鼠应用MG-3型Y-型迷宫测试其记忆成绩。Y迷宫由三个相同的臂组成，分别称为I臂、II臂、III臂。迷宫底铺设直径O. 2cm，长14cm，间距Icm的电栅，可以通电刺激。三臂顶端各装有15W信号灯，灯光作为电击的信号，以训练大鼠辨别灯光刺激及安全方位的能力。实验时其中有一条臂尽头的灯发出亮光，此时该臂底部电栅无电流通过为安全区，另两臂的灯不亮，底部电网通电，为非安全区。安全区与非安全区随机改变。实验前先将大鼠放入迷宫，让其自由活动，适应5min，训练日大鼠在起步区予以电击致其逃至安全 区，灯光持续10s，然后熄灯休息5s，开始下一次操作，一共测试15次。次日为测试日同训练日操作，记录15次测试中正确反应次数进行统计分析。实验在黑暗、安静环境下进行。规定大鼠受电击后从起步区直接逃至安全区的反应称为“正确反应”，否则为“错误反应”。结果见表I。结果显示，与假手术组比较，给药前模型动物正确次数非常显著的减少，表明VD模型制作成功。给药2周和给药3周模型组正确次数均非常显著的减少，VD大鼠的学习记忆能力显著下降，其中给药2周P < O. 001，给药3周显著性为P < O. 01。与模型组比较，给药2周，多奈哌齐、如意珍宝片高剂量均能非常显著的增加正确次数(显著性分别为P
<O. OLP < O. 001)，给药3周，多奈哌齐、如意珍宝片高、中剂量也均能显著的增加正确次数(显著性分别为P < O. 05，P < O. 01，P < O. 05)。喜得镇组各项指标均无显著性差异。实验结果表明如意珍宝片能显著的提高VD大鼠空间和条件性刺激的学习记忆能力。表I如意珍宝片对VD大鼠Y迷宫实验的影响
权利要求
1.藏药在制备治疗血管性痴呆药物中的用途，所述藏药由如下原料制成 珍珠母22. 69重量份、沉香22. 69重量份、石灰华22. 69重量份、金礞石6. 81重量份、红花22. 69重量份、驗蟹11. 34重量份、丁香9. 07重量份、去核的毛诃子22. 69重量份、肉豆蘧9. 07重量份、豆蘧9. 07重量份、余甘子29. 49重量份、草果6. 81重量份、香旱疗9. 07重量份、檀香18. 15重量份、黑种草子9. 07重量份、降香74. 86重量份、荜茇6. 81重量份、去核的诃子29. 49重量份、闻良姜18. 15重量份、甘草骨9. 07重量份、肉桂11. 34重量份、乳香13. 61重量份、木香18. 15重量份、决明子13. 61重量份、水牛角或水牛角浓缩粉9. 07重量份、黄葵子11. 34重量份、短穗兔耳草34. 03重量份、藏木香18. 15重量份、人工麝香O.45重量份、人工牛黄或体外培育牛黄O. 45重量份。
2.权利要求I所述的用途，其中所述藏药为选自丸剂、胶囊剂、片剂、散剂和颗粒剂的任一种口服剂型。
3.权利要求2所述的用途，其中所述藏药为如意珍宝丸。
4.权利要求2所述的用途，其中所述藏药为如意珍宝片。
全文摘要
本发明提供了藏药如意珍宝丸/片在治疗血管性痴呆中的应用，其中所述藏药由如下原料制成珍珠母、沉香、石灰华、金礞石、红花、螃蟹、丁香、去核的毛诃子、肉豆蔻、豆蔻、余甘子、草果、香旱芹、檀香、黑种草子、降香、荜茇、去核的诃子、高良姜、甘草膏、肉桂、乳香、木香、决明子、水牛角或水牛角浓缩粉、黄葵子、短穗兔耳草、藏木香、人工麝香、人工牛黄或体外培育牛黄。
文档编号A61K35/32GK102908572SQ201210303750
公开日2013年2月6日 申请日期2012年8月24日 优先权日2012年8月24日
发明者陈维武, 吴屾, 陈丽娟, 张国霞 申请人:甘肃奇正藏药有限公司