专利名称：一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物，具体涉及一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
女性在绝经后出现一系列围绝经期症状的同时，心血管疾病包括高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病率迅速上升；而在绝经前，女性高血压的发病率显著低于同年龄男性，提示性激素在此方面具有重要作用。性激素替代疗治疗围绝经期综合征法曾经流行一时，但后来的临床实验证明性激素替代治疗在治疗围绝经期综合征及防治绝经后心血管系统疾病的同时，增加了患乳腺癌和子宫内膜癌的及某些心血管疾病风险。之后相关方面专家对文献进行回顾分析，认为雌激素是否增加了患肿瘤的风险并不确定，与使用的雌激素起始年龄、使用期限、使用剂型及原有疾病等因素相关。 中医学认为肾、天癸、冲任二脉与妇女的月经和生殖有密切关系，妇女年届七七，肾气渐衰，天癸将竭，冲任二脉空虚，精血亏乏，脏腑失于濡养，加之素体差异及生活环境、社会因素等的影响，妇女不能适应这个阶段的生理过渡，阴阳二气失衡，脏腑气血不相协调，而出现一系列的证候。又女子以肝为先天，故治疗绝经后病证多从肾肝论治。
发明内容
本发明的目的是提供一种填精益肾、通络安神的治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物及其制备方法，并防治肾虚血瘀引起的围绝经期高血压病、冠心病心绞痛等疾病。本发明所采用的技术手段是
一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物，其特征在于
所述的药物由下述重量配比的原料组成
女贞子15. O份墨旱莲15. O份 仙灵脾15. O份菟丝子9. O份 当归 9.0份黄柏 12.0份
知母 12.0份葛根 9.0份 柏子仁9.0份香附 9.0份。一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物的制备方法，其特征在于
取女贞子150g、墨旱莲150g、仙灵脾150g、菟丝子90g、当归 90g、黄柏120g、知母120g、葛根90g、柏子仁90g和香附90g，加水煎煮两次；第一次加水10倍量，煎煮2小时；第二次加水8倍量，煎煮I. 5小时；合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为I. 25的清膏；再在清膏中加入辅料糊精和蔗糖，糊精、清膏、蔗糖的添加质量比为1:3.5:1，搅拌均匀，I号筛制粒，干燥，整粒得颗粒剂再分袋包装。一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物的制备方法，其特征在于
取女贞子150g、墨旱莲150g、仙灵脾150g、菟丝子90g、当归 90g、黄柏120g、知母120g、葛根90g、柏子仁90g和香附90g，加水煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮I. 5小时；合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为I. 25的清膏，在搅拌下加乙醇，充分搅匀，静置12小时，抽取上清液，浓缩至相对密度为1:3的清膏107g ;醇析沉淀物85°C干燥，粉碎的沉淀物干膏粉120g ;在干膏粉中加入辅料糊精和蔗糖，糊精、清膏、蔗糖的添加质量比为1:3. 5:1，搅拌均匀，I号筛制粒，干燥，整粒得颗粒剂制成品，再分袋包装。所述的乙醇含醇量为65%。本发明具有以下优点
(I)本发明是根据中医理论而拟定的中药成方，运用于临床疗效确切，且未见有明显不良反应。(2)本发明采用颗粒剂剂型，具有服用量相对较少，携带方便，生物利用度高，并能 够掩盖不良气味，易于服用等优点。颗粒剂可为更多的上述病症患者提供一种新的治疗剂型选择，服务于临床，从而取得良好的社会效益及显著的经济效益。(3)本方充分体现了中医药防治围绝经期心血管疾病的优势。综观全方，配伍得当，诸药合用，共奏补肾活血之功。
图I为各组大鼠体质量比较。图2为各组大鼠血清E2含量比较。图3为各组大鼠血清FSH、LH含量比较。图4为各组大鼠收缩压比较。图5为各组大鼠舒张压比较。图6为各组大鼠血清TC、TG含量比较。图7为各组大鼠血清HDL、LDL含量比较。图8为各组大鼠血管张力比较。图9为大鼠腹主动脉血管HE染色图。图10为ER3在血管内皮细胞中的表达。图11为NF- K Bp50在心肌的表达。图12为I K B α在心肌的表达。图10 中，
A空白对照组血管内皮细胞中ERi3的表达(SABC^i)；
B去卵巢模型中ERi3的表达(I )；
C去卵巢加替勃龙组中ERi3的表达(t );
D去卵巢加补肾活血颗粒组中ERP的表达(t )。图 11 中，
A空白对照组心肌细胞中NF-κ Bp50的表达(SABC法)；
B去卵巢模型中NF-kBp50的表达(t )；
C去卵巢加替勃龙组中NF- K Bp50的表达(I )；
D去卵巢加补肾活血颗粒组中NF-κ Bp50的表达(I )。
图12 中，
A空白对照组心肌细胞中I K B α的表达(SABC法)；
B去卵巢模型中I K Ba的表达(丨)；
C去卵巢加替勃龙组中I K B α的表达U);
D去卵巢加补肾活血颗粒组中I K Ba的表达(I )。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明进行详细的说明。女性围绝经期的病机以肾气不足，阴虚火旺多见，本发明所述的一种治疗围绝经期肾虚血瘀的药物，就是针对这一时期的病机而立的有效方剂，是由二至丸合二仙汤加减 并改变剂型而成。其中，二至丸由女贞子、墨旱莲两位组成，是滋阴补肾之方药，具有补益肝肾、滋阴止血、壮筋骨、乌须发之功效，对于肝肾阴虚所致的头晕目眩、耳鸣、咽干鼻燥、腰膝酸软、等症有较好的效果。二仙汤由仙灵脾、仙茅、知母、黄柏、巴戟天、当归六味组成，临床用来治疗围绝经期综合症及高血压病等，具有填精益肾、通络安神之功效。方中仙茅温补肾阳，知母、黄柏滋肾阴清热，巴戟天通冲任，当归补血和血。以往研究表明，二仙汤在幼鼠体内具有增加子宫质量的雌激素样作用，对于去势大鼠，二仙汤主要是促进动物自身性腺分泌性激素增加，而二仙汤本身无类性激素样作用，二仙汤全方及拆方对老年大鼠卵巢3β_羟基类固醇脱氢酶(3 β-HSD)和间质细胞亚微结构均有一定的改善作用，增多滑面内质网和线粒体，延缓该细胞的衰老和增强性激素合成的作用。在此基础上加葛根、柏子仁、香附、菟丝子四味药，葛根以清热生津，香附配当归以补血和血，柏子仁以交通心肾，菟丝子养阴通络、补益肝肾，经临床治疗围绝经期高血压取得较好疗效。鉴于绝经期女性以阴虚为主，去原方中仙茅、巴戟天。研究证明，二仙汤中仙灵脾、当归均有植物雌激素的作用，这可能是二仙汤治防治围绝经期综合征的机制之一。所加葛根亦属植物雌激素，所含葛雌素是目前所知最强的植物雌激素之一，香附亦具有较弱的植物雌激素作用。现代研究表明，女贞子中既有雌激素样物质，也有雄激素样的物质存在，即同一药物具有双向调节作用，另外尚有强心、扩张冠状血管、扩张外周血管、抗动脉硬化等心血管系统作用。旱莲草有增加豚鼠离体心脏冠脉流量的作用，使心电图T波得到改善.注射旱莲草能使常压缺氧情况下小鼠的生命明显延长，亦能提高在减压和缺氧环境下的小鼠存活率。旱莲草扩张冠状血管、增加冠脉流量和增加耐缺氧能力的作用出现快，维持时间长，毒性小。实验结果表明补肾活血颗粒升高去卵巢大鼠E2含量的同时，也显著降低了去卵巢大鼠的血压及扩张了血管，增加了心肌血流量。针对围绝经期这一特殊生理时期，以补肾复方二至丸合二仙汤来防治围绝经期心血管疾病，这有别于以用一般以镇肝息及活血化瘀药防治心血管疾病的思路。围绝经时期的不适与E2下降有明确的关系，而心血管疾病的发病机制极其复杂，这一特定时期的治疗应有别于围绝经期绝经之前及男性的治疗。以此方治疗，既体现了中医对女性这一时期生理状况的认识，又结合了现代研究对中药的科研成果，较好体现了中西医结合的思路。可以升高模型大鼠E2含量，这是其改善围绝经期各种症状的机制之一，同时又可降低大鼠血压，增加心肌血流量，充分体现了中医药防治围绝经期心血管疾病的优势。综观全方，配伍得当，诸药合用，共奏补肾活血之功。本发明所述的一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物配方中涉及到了十味药，重量份配比如下
女贞子15. O份墨旱莲15. O份 仙灵脾15. O份菟丝子9. O份 当归 9.0份黄柏 12.0份
知母 12.0份葛根 9.0份 柏子仁9.0份香附 9.0份。本发明的目的是提供一种治疗围绝经期高血压、冠心病心绞痛的中药组合物，解决了现有西药治疗靶点单一、副作用多、价格昂贵，以及现有中药治疗不全面、效果不明显 的问题。本发明的另一目的在于，提供一种治疗绝经后综合征及绝经后高血压、冠心病的中药组合物的制备方法，保证药效，简化生产工艺，降低制作成本，方便服用。处方如下
女贞子15. Og墨旱莲 15. Og 仙灵脾 15. Og
英丝子9.0 g当归 9. Og黄柏 12. Og
知母 12. Og 葛根 9. Og柏子仁 9. Og香附 9. Og
本发明所述的药物组合物是这样制备的
方法一
取女贞子150g、墨旱莲150g、仙灵脾150g、菟丝子90g、当归 90g、黄柏120g、知母120g、葛根90g、柏子仁90g和香附90g，加水煎煮两次；第一次加水10倍量，煎煮2小时；第二次加水8倍量，煎煮I. 5小时；合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为I. 25的清膏；再在清膏中加入辅料糊精和蔗糖，糊精、清膏、蔗糖的添加质量比为1:3.5:1，搅拌均匀，I号筛制粒，干燥，整粒得颗粒剂再分袋包装。方法2
取女贞子150g、墨旱莲150g、仙灵脾150g、菟丝子90g、当归 90g、黄柏120g、知母120g、葛根90g、柏子仁90g和香附90g，加水煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮I. 5小时；合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为I. 25的清膏，在搅拌下加乙醇，充分搅匀，静置12小时，抽取上清液，浓缩至相对密度为1:3的清膏107g ;醇析沉淀物85°C干燥，粉碎的沉淀物干膏粉120g ;在干膏粉中加入辅料糊精和蔗糖，糊精、清膏、蔗糖的添加质量比为1:3.5:1，搅拌均匀，I号筛制粒，干燥，整粒得颗粒剂制成品，再分袋包装。其中，乙醇含醇量为65%。该药方的药理作用具体是
本品能显著控制围绝经期高血压、并能减轻围绝经期冠心病心绞痛的发作。动物实验表明能降低大鼠尾动脉血压、增强离体血管环舒缩功能；并能增加去卵巢大鼠血管ER3、心肌细胞中NF- K Bp50、I K Ba表达。该药方的使用方法是5g-10g ,3/ 日，冲服。动物实验
(一)本发明所述的药物对去卵巢大鼠E2、血管舒缩功能的影响
将56只SD大鼠随机分为随机分为空白对照组、模型组、假手术组、去卵巢+本发明药物颗粒组(中药高、中、低剂量组)、去卵巢+替勃龙组(替勃龙组)，共7组，每组8只。大鼠适应性喂养lw，用2%戊巴比妥^mg.kg—1腹腔注射麻醉大鼠，剪去大鼠腰背部毛以备皮，碘伏消毒手术区，盖无茵洞巾，手术刀划开背部皮肤，找出卵巢，外科缝合线结扎卵巢周围组织，手术切除双侧卵巢，组织送回体内，皮肤缝合，术后每只大鼠肌肉注射20万U致青霉素以防止感染。假手术组只打开切除卵巢附近相当体积的脂肪。术后5d起，进行阴道涂片检查，I次每日连续5d，以不出现动情反应为造模成功。手术后IOd开始药物干预，二仙汤加味高、中、低剂量组分别成人25倍、12. 5倍、6. 25倍(30g · kg'15g · kg'7. 5g · kg-1)生药剂量给药，替勃龙组以成人6倍剂量(O. 25mg kg—1)给药，其余3组给予3mL生理盐水灌胃，各组 持续灌胃60d。于灌胃结束第二天，用2%戊巴比妥^mg.kg—1腹腔注射麻醉大鼠。将大鼠固定后开胸，充分暴露心脏；左心室取血，置于干净的EP管，防止溶血，4°C静置2h，3000r离心15min，收集血清，冻存于-70°C冰箱中备用。未造模及灌胃干预后测量每组大鼠尾动脉血压，测量前大鼠适应性训练4飞次，测量时保持环境安静，温度恒定，均在相同时间段测量，见图2。大鼠麻醉后，快速取出腹主动脉；置于预冷的Kerb’s液中，pH值为7. 3 7. 5，制备成长约O. 3cm的环形标本。进行一般情况观察，并按相关操作步骤分别进行尾动脉血压测定、离体血管环舒缩功能测定、血清E2、FSH、LH检测及血清TC、TG、HDL、LDL检测，结果提示干预前各组大鼠体质量无明显差异(P>0. 05);与空白对照组及假手术组相比，模型组体质量明显增加(*P〈0. 05)，与模型组相比，中药各剂量组体质量均降低(**P〈0. 05)，其中高剂量组体质量最低；替勃龙组体质量较中药高剂量组稍高，但无显著性差异(Λ P>0. 05)，如表I和图I。表I各组体质量比较(η=8,ι 土s)
zF 十w百P g二F 七η &
空白组300±10365±22
暖手弋组300±8370±26
H 型组300±9*450±36*
士1 ■量里300±10*·360±35*·
士药 t 祝量里300±9**390±32·*
二药笮疙量组300±8**425+34**
替#0 龙组300±7—3S0±30—
注模型组VS空白、假手术组，< O. 05 ;中药组VS模型组，< O. 05 ;替勃龙组VS中药高剂量组，> 0.05。手术及灌胃干预后收缩压与舒张压有变化手术前各组大鼠收缩压与舒张压无统计学差异(P>0. 05);与空白对照组及假手术组相比，去卵巢后大鼠收缩压与舒张压升高(*P〈0. 05)，与去卵巢组相比，中药各剂量组收缩压及舒张压均降低(**P〈0. 05)，中药高剂量组降低程度最大；替勃龙组与中药高剂量组相比，收缩压较低，舒张压较高，但均无显著差异(Δ P>0. 05)，见表2，图4、图5。表2各组血压比较(n=8，i ±s)
权利要求
1.一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物，其特征在于 所述的药物由下述重量配比的原料组成 女贞子15. O份墨旱莲15. O份 仙灵脾15. O份菟丝子9. O份 当归 9.0份黄柏 12.0份 知母 12.0份葛根 9.0份 柏子仁9.0份香附 9.0份。
2.一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物的制备方法，其特征在于 取女贞子150g、墨旱莲150g、仙灵脾150g、菟丝子90g、当归 90g、黄柏120g、知母120g、葛根90g、柏子仁90g和香附90g，加水煎煮两次；第一次加水10倍量，煎煮2小时；第二次加水8倍量，煎煮I. 5小时；合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为I. 25的清膏；再在清膏中加入辅料糊精和蔗糖，糊精、清膏、蔗糖的添加质量比为1:3.5:1，搅拌均匀，I号筛制粒，干燥，整粒得颗粒剂再分袋包装。
3.一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物的制备方法，其特征在于 取女贞子150g、墨旱莲150g、仙灵脾150g、菟丝子90g、当归 90g、黄柏120g、知母120g、葛根90g、柏子仁90g和香附90g，加水煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮I. 5小时；合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为I. 25的清膏，在搅拌下加乙醇，充分搅匀，静置12小时，抽取上清液，浓缩至相对密度为1:3的清膏107g ;醇析沉淀物85°C干燥，粉碎的沉淀物干膏粉120g ;在干膏粉中加入辅料糊精和蔗糖，糊精、清膏、蔗糖的添加质量比为1:3.5:1，搅拌均匀，I号筛制粒，干燥，整粒得颗粒剂制成品，再分袋包装。
4.根据权利要求3所述的一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物的制备方法，其特征在于 所述的乙醇含醇量为65%。
全文摘要
本发明涉及一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物及其制备方法。妇女围绝经期会出现一系列的证候，女子以肝为先天，故治疗绝经后病证多从肾肝论治。本发明的重要组合物由女贞子15.0份、墨旱莲15.0份、仙灵脾15.0份、菟丝子9.0份、当归9.0份、黄柏12.0份、知母12.0份、葛根9.0份、柏子仁9.0份、香附9.0份制成颗粒剂，治疗围绝经期的肾虚血瘀。本发明的药物与原合剂剂型相比,具有服用量相对较少，携带方便，生物利用度高，并能够掩盖不良气味，易于服用等优点；根据中医理论而拟定的中药成方，运用于临床疗效确切，且未见有明显不良反应。
文档编号A61P9/12GK102895485SQ20121041138
公开日2013年1月30日 申请日期2012年10月25日 优先权日2012年10月25日
发明者马静, 张玉芬, 马亮 申请人:中国人民解放军第四军医大学